IκB киназа
| ИкаппаB киназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.7.11.10 | ||
| Номер CAS. | 159606-08-3 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Киназа IκB ( киназа IkappaB или IKK ) представляет собой ферментный комплекс, который участвует в распространении клеточного ответа на воспаление . [ 1 ] в частности регуляция лимфоцитов.
Ферментный комплекс киназы IκB является частью вышестоящего NF-κB каскада передачи сигнала . Белок IκBα (ингибитор ядерного фактора каппа B) инактивирует фактор транскрипции NF-κB , маскируя сигналы ядерной локализации (NLS) белков NF-κB и удерживая их в неактивном состоянии в цитоплазме. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] В частности, IKK фосфорилирует ингибирующий белок IκBα. [ 5 ] Это фосфорилирование приводит к диссоциации IκBα от NF-κB. NF-κB, который теперь свободен, мигрирует в ядро и активирует экспрессию по меньшей мере 150 генов; некоторые из которых являются антиапоптотическими.
Катализируемая реакция
[ редактировать ]В энзимологии киназа IκB ( КФ 2.7.11.10 ) — фермент катализирующий , химическую реакцию :
- АТФ + белок IκB АДФ + IκB фосфопротеин
Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются АТФ и белок IκB , тогда как двумя его продуктами являются АДФ и фосфопротеин IκB.
Этот фермент принадлежит к семейству трансфераз , в частности тех, которые переносят фосфатную группу к кислорода атому серина или треонина боковой цепи остатков в белках ( протеин-серин/треониновые киназы ). Систематическое название этого класса ферментов — АТФ:[белок IκB] фосфотрансфераза.
Структура
[ редактировать ]Киназный комплекс IκB состоит из трех субъединиц, каждая из которых кодируется отдельным геном:
- IKK-α (также известный как IKK1 ) ( ЧУК )
- ИКК-β (также известный как ИКК2 ) ( ИККББ )
- ИКК-γ (также известный как НЕМО ) ( ИКБКГ )
α- и β-субъединицы вместе обладают каталитической активностью, тогда как γ-субъединица выполняет регуляторную функцию.
IKK-α и IKK-β Субъединицы киназы гомологичны по структуре и состоят из киназного домена, а также доменов димеризации лейциновой молнии и спираль-петля-спираль , а также карбокси-концевого NEMO-связывающего домена (NBD). [ 6 ] Мутационные исследования выявили идентичность аминокислотной последовательности NBD как лейцин-аспартат-триптофан-серин-триптофан-лейцин, кодируемой остатками 737-742 и 738-743 IKK-α и IKK-β соответственно. [ 7 ] Регуляторная субъединица IKK-γ, или NEMO, состоит из двух спиральных доменов, домена димеризации лейциновой молнии и домена, связывающего цинковые пальцы . [ 6 ] В частности, NH2-конец NEMO связывается с последовательностями NBD на IKK-α и IKK-β, оставляя остальную часть NEMO доступной для взаимодействия с регуляторными белками. [ 7 ]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Функция
[ редактировать ]Активность киназы IκB необходима для активации членов семейства транскрипционных факторов ядерного фактора-kB (NF-κB), которые играют фундаментальную роль в иммунорегуляции лимфоцитов. [ 6 ] [ 8 ] Активация канонического, или классического, пути NF-κB начинается в ответ на стимуляцию различными провоспалительными стимулами, включая липополисахарид (ЛПС), экспрессируемый на поверхности патогенов, или высвобождение провоспалительных цитокинов , таких как фактор некроза опухоли . TNF) или интерлейкин-1 (IL-1). После стимуляции иммунных клеток каскад сигнальной трансдукции приводит к активации комплекса IKK, событию, характеризующемуся связыванием NEMO с гомологичными субъединицами киназы IKK-α и IKK-β. Комплекс IKK фосфорилирует остатки серина (S32 и S36) в аминоконцевом домене ингибитора NF-κB (IκBα) при активации, что, следовательно, приводит к его убиквитинированию и последующей деградации протеасомой . [ 5 ] Деградация IκBα высвобождает прототипный димер p50-p65 для транслокации в ядро, где он связывается с сайтами κB и направляет NF-κB-зависимую транскрипционную активность. [ 8 ] Гены-мишени NF-κB можно дифференцировать по их различным функциональным ролям в иммунорегуляции лимфоцитов и включать положительные регуляторы клеточного цикла, антиапоптотические факторы и факторы выживания, а также провоспалительные гены. В совокупности активация этих иммунорегуляторных факторов способствует пролиферации, дифференцировке, росту и выживанию лимфоцитов. [ 9 ]
Регулирование
[ редактировать ]Активация комплекса IKK зависит от фосфорилирования остатков серина в киназном домене IKK-β, хотя фосфорилирование IKK-α происходит одновременно в эндогенных системах. Рекрутирование киназ IKK регуляторными доменами NEMO приводит к фосфорилированию двух сериновых остатков внутри петли активации IKK-β, перемещая петлю активации от каталитического кармана, тем самым обеспечивая доступ к пептидным субстратам АТФ и IκBα. Кроме того, комплекс IKK способен подвергаться транс-аутофосфорилированию, при котором активированная субъединица киназы IKK-β фосфорилирует соседнюю субъединицу IKK-α, а также другие неактивные комплексы IKK, что приводит к высоким уровням активности киназы IκB. После IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα и последующего снижения содержания IκB активированные субъединицы киназы IKK подвергаются обширному карбокси-концевому аутофосфорилированию , достигая состояния низкой активности, которое в дальнейшем подвержено полной инактивации фосфатазами , как только восходящая воспалительная сигнализация уменьшается. [ 5 ]
Дерегуляция и болезни
[ редактировать ]Несмотря на то, что нарушение регуляции передачи сигналов NF-κB функционально адаптивно в ответ на воспалительные стимулы, оно используется при различных болезненных состояниях. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Повышение активности NF-κB в результате конститутивного IKK-опосредованного фосфорилирования IκBα наблюдается при развитии атеросклероза , астмы , ревматоидного артрита , воспалительных заболеваний кишечника и рассеянного склероза . [ 8 ] [ 10 ] В частности, конститутивная активность NF-κB способствует непрерывной воспалительной передаче сигналов на молекулярном уровне, что фенотипически приводит к хроническому воспалению. Более того, способность NF-κB одновременно подавлять апоптоз и способствовать непрерывному росту и пролиферации лимфоцитов объясняет его тесную связь со многими типами рака. [ 8 ] [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Этот фермент участвует в 15 путях, связанных с метаболизмом : передача сигналов MapK , апоптоз , передача сигналов Toll-подобных рецепторов , передача сигналов рецепторов Т-клеток , передача сигналов рецепторов В-клеток , передача сигналов инсулина , адипокина передача сигналов , сахарный диабет 2 типа , передача сигналов эпителиальных клеток при Helicobacter pylori. , рак поджелудочной железы , рак предстательной железы , хронический миелолейкоз , острый миелоидный лейкоз и мелкоклеточный рак легких .
Ингибирование киназы IκB (IKK) и родственных IKK киназ, IKBKE (IKKε) и TANK-связывающей киназы 1 (TBK1), исследовалось в качестве терапевтического варианта лечения воспалительных заболеваний и рака. [ 11 ] Низкомолекулярный ингибитор IKK-β SAR113945, разработанный компанией Sanofi-Aventis, оценивался у пациентов с остеоартритом коленного сустава. [ 11 ] [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хакер Х., Карин М. (октябрь 2006 г.). «Регуляция и функция IKK и IKK-родственных киназ». наук. СТКЕ . 2006 (357): re13. дои : 10.1126/stke.3572006re13 . ПМИД 17047224 . S2CID 19617181 .
- ^ Джейкобс, доктор медицинских наук, Харрисон, Южная Каролина (1998). «Структура комплекса IkappaBalpha/NF-kappaB» . Клетка . 95 (6): 749–58. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81698-0 . ПМИД 9865693 . S2CID 7003353 .
- ^ Ренье CH, Сонг HY, Гао X, Гёддель Д.В., Цао З, Роте М (1997). «Идентификация и характеристика киназы IkappaB» . Клетка . 90 (2): 373–83. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80344-X . ПМИД 9244310 . S2CID 16217708 .
- ^ Меркурио Ф., Чжу Х., Мюррей Б.В., Шевченко А., Беннетт Б.Л., Ли Дж., Янг Д.Б., Барбоза М., Манн М., Мэннинг А., Рао А. (1997). «IKK-1 и IKK-2: активируемые цитокинами киназы IkappaB, необходимые для активации NF-kappaB». Наука . 278 (5339): 860–6. Бибкод : 1997Sci...278..860M . дои : 10.1126/science.278.5339.860 . ПМИД 9346484 .
- ^ Jump up to: а б с д Карин М (1999). «Как активируется NF-kappaB: роль комплекса киназы IkappaB (IKK)». Онкоген . 18 (49): 6867–74. дои : 10.1038/sj.onc.1203219 . ПМИД 10602462 . S2CID 27754040 .
- ^ Jump up to: а б с д Гош С., Хайден М. (ноябрь 2008 г.). «Новые регуляторы NF-κB при воспалении». Нат. Преподобный Иммунол . 8 (11): 837–48. дои : 10.1038/nri2423 . ПМИД 18927578 . S2CID 31421212 .
- ^ Jump up to: а б с Мэй М.Дж., Д'Акисто Ф., Мэдж Л.А., Глёкнер Дж., Побер Дж.С., Гош С. (сентябрь 2000 г.). «Селективное ингибирование активации NF-κB пептидом, который блокирует взаимодействие NEMO с киназным комплексом IκB». Наука . 289 (5484): 1550–54. Бибкод : 2000Sci...289.1550M . дои : 10.1126/science.289.5484.1550 . ПМИД 10968790 .
- ^ Jump up to: а б с д и Стрикленд И., Гош С. (ноябрь 2006 г.). «Использование проницаемых для клеток пептидов NBD для подавления воспаления» . Энн Реум Дис . 65 (Приложение 3): iii75–iii82. дои : 10.1136/ard.2006.058438 . ПМЦ 1798375 . ПМИД 17038479 .
- ^ Jump up to: а б с Йост П.Дж., Руланд Дж. (апрель 2007 г.). «Аберрантная передача сигналов NF-κB при лимфоме: механизмы, последствия и терапевтические последствия» . Кровь . 109 (7): 2700–7. дои : 10.1182/blood-2006-07-025809 . ПМИД 17119127 .
- ^ Jump up to: а б Так П.П., Файрштейн Г.С. (январь 2001 г.). «NF-κB: ключевая роль при воспалительных заболеваниях» . Дж. Клин. Инвестируйте . 107 (1): 7–11. дои : 10.1172/JCI11830 . ЧВК 198552 . ПМИД 11134171 .
- ^ Jump up to: а б Льона-Мингес С., Байгет Дж., Маккей С.П. (2013). «Низкомолекулярные ингибиторы киназы IκB (IKK) и IKK-родственных киназ». Фарм. Пэт. Анал . 2 (4): 481–498. дои : 10.4155/ppa.13.31 . ПМИД 24237125 .
- ^ «Опубликованные клинические испытания SAR113945» .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Занди Э., Ротварф Д.М., Делхасе М., Хаякава М., Карин М. (1997). «Киназный комплекс IkappaB (IKK) содержит две субъединицы киназы, IKKalpha и IKKbeta, необходимые для фосфорилирования IkappaB и активации NF-kappaB» . Клетка . 91 (2): 243–52. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80406-7 . ПМИД 9346241 . S2CID 6399108 .
- Виатур П, член парламента Мервилля, Бурс В, Колесница А (2005). «Фосфорилирование белков NF-kappaB и IkappaB: последствия рака и воспаления» (PDF) . Тенденции биохимии. Наука . 30 (1): 43–52. дои : 10.1016/j.tibs.2004.11.009 . ПМИД 15653325 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- I-каппа + B + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
