Средний опухолевый антиген
Средний опухолевый антиген (также называемый средним Т-антигеном и сокращенно MTag или MT) представляет собой белок, кодируемый в геномах некоторых полиомавирусов , которые представляют собой небольшие вирусы с двухцепочечной ДНК . MTag экспрессируется на ранних стадиях инфекционного цикла вместе с двумя другими родственными белками: малым опухолевым антигеном и большим опухолевым антигеном . MTag встречается только у немногих известных полиомавирусов, тогда как STag и LTag универсальны — он впервые был идентифицирован в мышином полиомавирусе (MPyV), первом обнаруженном полиомавирусе, а также встречается в полиомавирусе хомяка . В MPyV MTag является эффективным онкобелком , которого может быть достаточно для индукции неопластической трансформации в некоторых клетках. [ 1 ]
Структура и выражение
[ редактировать ]
Гены малого опухолевого антигена (STag), среднего опухолевого антигена (MTag) и большого опухолевого антигена (LTag) кодируются в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранних стадиях. инфекционный процесс. вирусного («Поздняя область» содержит гены, кодирующие белки капсида .) В MTag-содержащих полиомавирусах ранняя область содержит по меньшей мере три гена, кодирующих STag, MTag и LTag, и транскрибируется как единая информационная РНК, процессируемая путем альтернативного сплайсинга . Ген LTag обычно кодируется двумя экзонами , первый из которых перекрывается с генами STag и MTag. Результатом этого генетического кодирования являются три белка, которые имеют общую N-концевую последовательность, образующую белковый домен , называемый доменом J, который имеет гомологию последовательности с DnaJ молекулярными белками-шаперонами . MTag и STag имеют дополнительные примерно 100 общих аминокислотных остатков и отдельные С-концы . Полноразмерный белок MTag имеет длину около 420 аминокислот. [ 1 ] [ 3 ]
Как и STag, MTag не обладает ферментативной собственной активностью, но имеет ряд сайтов белок-белкового взаимодействия , которые опосредуют взаимодействие с белками в клетке-хозяине . [ 1 ] В частности, в уникальной области С-конца MTag обладает рядом сайтов фосфорилирования . В отличие от STag или LTag, С-конец MTag содержит последовательность мембранного якоря , которая, вероятно, образует трансмембранную область. белка Субклеточная локализация связывает его с мембранами. [ 4 ] Непосредственно перед мембранным якорем находится богатая пролином область последовательности, мутации которой нарушают функцию MTag, хотя механизм этого нарушения неизвестен. [ 1 ] [ 4 ]
Таксономическое распространение
[ редактировать ]MTag встречается только у нескольких известных полиомавирусов, тогда как STag и LTag встречаются у всех известных членов семейства. MTag лучше всего изучается на мышином полиомавирусе , который был первым обнаруженным полиомавирусом и который является мощным онковирусом при определенных условиях in vivo . MTag также хорошо известен из полиомавируса хомяка , хотя последовательность С-конца J-домена имеет небольшую гомологию между вирусами мыши и хомяка. До недавнего времени это были единственные два полиомавируса, которые, как известно, кодируют MTag, но в 2015 году что последовательность генома крысиного сообщалось , полиомавируса также содержит MTag. [ 5 ] Это наблюдение согласуется с ожиданиями, что он эволюционировал исключительно в линии грызунов семейства полиомавирусов. [ 6 ] Однако недавно были получены данные о кодировании и экспрессии MTag, по крайней мере, в одном вирусе неродственной линии, полиомавирусе триходисплазии спинулезной , который обычно представляет собой бессимптомную инфекцию у людей, которая иногда вызывает редкое заболевание, триходисплазию шиповидную, у лиц с ослабленным иммунитетом . [ 7 ] Несколько более распространенный вариант опухолевого антигена — ген с надпечаткой, кодирующий белок под названием ALTO, может быть эволюционно связан с MTag. [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]MTag необходим для пролиферации вируса, хотя некоторые его функции совпадают с функциями STag. [ 9 ] [ 1 ] Через свой домен J MTag может связывать и активировать Hsc70 , функция, общая с другими опухолевыми антигенами; однако MTag преимущественно осуществляет другие белок-белковые взаимодействия, которые конкурируют с взаимодействием Hsc70. MTag играет роль в репликации вирусной ДНК и в переходе от ранней к поздней экспрессии генов, а его отсутствие может вызвать дефекты сборки вирусного капсида . MTag также необходим для персистенции вируса . [ 1 ]
Однако наиболее изученные функции MTag связаны с его взаимодействием с белками клетки-хозяина для активации клеточных сигнальных путей. Как и STag, MTag может связывать протеинфосфатазу 2А (PP2A) посредством того же физического механизма, взаимодействуя с субъединицей A таким образом, что блокирует связывание субъединиц B PP2A и, таким образом, инактивирует фермент. Это взаимодействие необходимо для образования других белковых комплексов MTag-клетка-хозяин; однако каталитическая активность PP2A не требуется. Например, MTag связывается и активирует Src семейства протеинтирозинкиназы PP2A-зависимым образом и, в свою очередь, фосфорилируется с помощью Src по остаткам тирозина на С-конце MTag. [ 1 ] [ 4 ] [ 10 ] Предпочтение членам семейства Src варьируется: MTag полиомавируса мыши и хомяка имеют разное распространение. [ 4 ] После фосфорилирования MTag взаимодействует и активирует нижестоящие сигнальные пути через Shc , белки 14-3-3 , фосфоинозитид-3-киназу и фосфолипазу Cγ1 . [ 1 ] [ 4 ] Сигнальные функции фосфорилированного MTag были описаны как имитирующие конститутивно активную рецепторную тирозинкиназу . [ 11 ] [ 1 ]
Исследования MTag часто концентрируются на его роли в клеточной трансформации, а не на его естественной роли в жизненных циклах полиомавирусов, в которых он встречается. [ 12 ] Одна из гипотез эволюционной роли MTag основана на наблюдении, что MPyV LTag не имеет явной способности связывать клетки-хозяина супрессор опухоли белок- p53 , который взаимодействует с белками LTag других полиомавирусов, таких как SV40 . Таким образом, предполагается, что функция MTag косвенно заменяет это потерянное взаимодействие. [ 12 ]
Клеточная трансформация
[ редактировать ]Наиболее отличительным свойством MTag является его эффективность в качестве онкопротеина . Он обладает способностью индуцировать неопластическую трансформацию различных типов клеток и может иммортализовать клетки в культуре . Считается, что его эффективность в трансформации в некоторой степени эпифеноменальна по сравнению с его ролью в типичном литическом жизненном цикле вируса. [ 1 ] Трансформационная способность MTag может быть устранена мутациями, которые удаляют мембранный якорь, а также снижена или устранена мутациями в фосфорилированных тирозинах и богатой пролином области. [ 1 ] [ 4 ]
Использование в исследованиях
[ редактировать ]Из-за своей высокой эффективности в качестве онковируса , особенно у новорожденных или мышей с иммунодефицитом, мышиный полиомавирус служит продуктивным механизмом моделирования онкогенеза . Поскольку большая часть этой эффективности обусловлена MTag, сам по себе белок также широко использовался для индукции опухолей на животных моделях. Трансгенно экспрессируемый MTag используется в широко изученной MMTV-PyMT мышиной модели рака молочной железы . [ 1 ] [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Флюк, ММ; Шаффхаузен, Б.С. (31 августа 2009 г.). «Уроки передачи сигналов и онкогенеза от среднего Т-антигена полиомавируса» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 73 (3): 542–563. дои : 10.1128/MMBR.00009-09 . ПМЦ 2738132 . ПМИД 19721090 .
- ^ Гаррен, Сет Б.; Кондавити, Ювабхарат; Дафф, Майкл О.; Кармайкл, Гордон Г.; Макбрайд, Элисон Энн (25 сентября 2015 г.). «Глобальный анализ мышиной полиомавирусной инфекции показывает динамическую регуляцию экспрессии вирусных генов и генов-хозяев, а также беспорядочное редактирование вирусной РНК» . ПЛОС Патогены . 11 (9): e1005166. дои : 10.1371/journal.ppat.1005166 . ПМЦ 4583464 . ПМИД 26407100 .
- ^ Халили, К; Сарыер, ИК; Сафак, М. (май 2008 г.). «Малоопухолевый антиген полиомавирусов: роль в жизненном цикле вируса и трансформации клеток» . Журнал клеточной физиологии . 215 (2): 309–19. дои : 10.1002/jcp.21326 . ПМК 2716072 . ПМИД 18022798 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ченг, Цзинвэй; ДеКаприо, Джеймс А.; Флак, Мишель М.; Шаффхаузен, Брайан С. (август 2009 г.). «Клеточная трансформация антигенами Т-вируса обезьяньего вируса 40 и мышиного вируса полиомы» . Семинары по биологии рака . 19 (4): 218–228. doi : 10.1016/j.semcancer.2009.03.002 . ПМК 2694755 . ПМИД 19505649 .
- ^ Элерс, Б; Рихтер, Д; Матушка, Франция; Ульрих, Р.Г. (3 сентября 2015 г.). «Геномные последовательности полиомавируса крысы, родственного мышиному полиомавирусу, полиомавирусу Rattus norvegicus 1» . Геномные объявления . 3 (5): e00997-15. doi : 10.1128/genomeA.00997-15 . ПМЦ 4559740 . ПМИД 26337891 .
- ^ Готлиб, Калифорния; Вильярреал, LP (июнь 2001 г.). «Естественная биология среднего Т-антигена полиомавируса» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 65 (2): 288–318, вторая и третья страницы, оглавление. дои : 10.1128/ммбр.65.2.288-318.2001 . ПМК 99028 . ПМИД 11381103 .
- ^ ван дер Мейден, Элс; Казем, Сиамак; Даргель, Кристина А.; ван Вюрен, Ник; Хенсберген, Пол Дж.; Полевой лагерь, Мариетта, CW; Империале, MJ (15 сентября 2015 г.). «Характеристика Т-антигенов, включая средний Т и альтернативный Т, экспрессируемых полиомавирусом человека, связанным с триходисплазией Spinulosa» . Журнал вирусологии . 89 (18): 9427–9 дои : 10.1128/JVI.00911-15 . ПМЦ 4542345 . ПМИД 26136575 .
- ^ Бак, Кристофер Б.; Ван Дорслаер, Коенраад; Перетти, Альберт; Геогеган, Эйлин М.; Тиса, Майкл Дж.; Ан, Пинг; Кац, Джошуа П.; Пайпер, Джеймс М .; Макбрайд, Элисон А.; Камю, Элвин К.; Макдермотт, Алекса Дж.; Дилл, Дженнифер А.; Делварт, Эрик; Нг, Терри ФФ; Фаркас, Ката; Остин, Шарлотта; Крабергер, Симона; Дэвисон, Уильям; Пастрана, Диана В.; Варсани, Арвинд; Галлоуэй, Дениз А. (19 апреля 2016 г.). «Древняя эволюционная история полиомавирусов» . ПЛОС Патогены . 12 (4): e1005574. дои : 10.1371/journal.ppat.1005574 . ПМЦ 4836724 . ПМИД 27093155 .
- ^ Фройнд, Роберт; Сотников, Александр; Бронсон, Родерик Т.; Бенджамин, Томас Л. (декабрь 1992 г.). «Средний Т вируса полиомы необходим для репликации и персистенции вируса, а также для индукции опухолей у мышей». Вирусология . 191 (2): 716–723. дои : 10.1016/0042-6822(92)90247-М . ПМИД 1333120 .
- ^ Кортнидж, Сара А.; Смит, Алан Э. (2 июня 1983 г.). «Белок, трансформирующий вирус полиомы, связывается с продуктом клеточного гена c-src». Природа . 303 (5916): 435–439. дои : 10.1038/303435a0 . ПМИД 6304524 .
- ^ Дилворт, Стивен М. (январь 1995 г.). «Средний Т-антиген вируса полиомы: нарушитель или подражатель?». Тенденции в микробиологии . 3 (1): 31–35. дои : 10.1016/S0966-842X(00)88866-6 .
- ^ Jump up to: а б Готлиб, Калифорния; Вильярреал, LP (1 июня 2001 г.). «Естественная биология среднего Т-антигена полиомавируса» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 65 (2): 288–318. дои : 10.1128/MMBR.65.2.288-318.2001 . ПМК 99028 . ПМИД 11381103 .
- ^ Гай, Коннектикут; Кардифф, Род-Айленд; Мюллер, WJ (март 1992 г.). «Индукция опухолей молочной железы экспрессией онкогена среднего Т полиомавируса: трансгенная мышиная модель метастатического заболевания» . Молекулярная и клеточная биология . 12 (3): 954–961. дои : 10.1128/MCB.12.3.954 . ПМК 369527 . ПМИД 1312220 .