HBx
| Белок Х | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | Х | ||
| ЮниПрот | P0C685 | ||
| |||
| Трансактивационный белок X | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ? | ||
| Пфам | PF00739 | ||
| ИнтерПро | IPR000236 | ||
| |||
HBx представляет собой гепатита белок вируса В. [ 1 ] [ 2 ] Он состоит из 154 аминокислот и препятствует транскрипции, передаче сигнала, развитию клеточного цикла , деградации белка, апоптозу и хромосомной стабильности у хозяина. Он образует гетеродимерный комплекс со своим клеточным белком-мишенью (белок, взаимодействующий с HBX: HBXIP ), и это взаимодействие нарушает регуляцию динамики центросом и образование митотического веретена . [ 3 ] Он взаимодействует с DDB1 (поврежденным ДНК-связывающим белком 1), перенаправляя убиквитинлигазы активность комплексов CUL4 -DDB1 E3 , которые тесно участвуют во внутриклеточной регуляции репликации и репарации ДНК , транскрипции и передачи сигналов. [ 4 ]
Хотя белок X обычно отсутствует в авихепаднавирусе , его рудиментарная версия была идентифицирована в геноме вируса гепатита уток. [ 5 ]
Хотя у него отсутствует значительная идентичность последовательности с какими-либо известными белками позвоночных, вполне вероятно, что он произошел от ДНК-гликозилазы . [ 6 ]
Трансгенные мыши, экспрессирующие белок X в печени, более склонны к развитию гепатоцеллюлярной карциномы, чем дикий тип. Это связано с тем, что белок X способствует прогрессированию клеточного цикла, связываясь с белком-супрессором опухоли p53 и препятствуя ему выполнять свою роль. Экспериментальные наблюдения также позволяют предположить, что белок HBx увеличивает TERT и активность теломеразы , продлевая продолжительность жизни гепатоцитов и способствуя злокачественной трансформации. [ 7 ]
Молекулярные эффекты HBx
[ редактировать ]HBx вызывает множество клеточных изменений. Эти изменения обусловлены прямым действием HBx и косвенным действием из-за значительного увеличения внутриклеточных активных форм кислорода (АФК), частично индуцированного HBx. HBx, по-видимому, нарушает регуляцию ряда клеточных путей. HBx вызывает нарушение регуляции путем связывания с геномной ДНК, изменения паттернов экспрессии микроРНК, воздействия на метилтрансферазы гистонов, связывания с белком SIRT1 для активации транскрипции и взаимодействия с метилазами и деметилазами гистонов для изменения паттернов клеточной экспрессии. [ 8 ]
HBx частично ответственен за примерно 10 000-кратное увеличение внутриклеточных АФК при хронической инфекции HBV. [ 9 ] [ 10 ] HBx может локализоваться в митохондриях, где HBx снижает потенциал митохондриальной мембраны и вызывает повышенное высвобождение АФК. [ 11 ] Кроме того, другие белки HBV, HBsAg [ 11 ] и HBcAg , [ 10 ] также увеличивают АФК за счет взаимодействия с эндоплазматическим ретикулумом . АФК вызывают более 20 типов повреждений ДНК. [ 12 ] Окислительное повреждение ДНК является мутагенным. [ 13 ]
HBx оказывает большое влияние на уровни транскрипции многих генов. В модели трансгенных мышей, экспрессирующей ген HBx вируса гепатита B (но не другие гены HBV), у большинства мышей развивались опухоли печени. [ 14 ] У этих трансгенных мышей HBx было 10 553 дифференциально метилированных участка ДНК (6 668 гиперметилированных и 3 885 гипометилированных участков). В клетках млекопитающих большие кластеры динуклеотидов CpG, известные как CpG-островки (CGI), по-видимому, действуют как ключевые эпигенетические элементы, регулирующие экспрессию генов. Гиперметилирование CGI в промоторах может заглушить гены, тогда как гипометилирование CGI в дистальных экзонах генов также может подавлять транскрипцию генов. [ 14 ] Большая часть изменений метилирования у трансгенных мышей HBx произошла на CGI. HBx особенно индуцировал гипометилирование дистальных внутригенных CGI, необходимых для активной экспрессии. Было 647 генов, содержащих внутригенные CGI, которые были гипометилированы в печени трансгенных мышей HBx. [ 14 ]
HBx также напрямую взаимодействует со многими генами. Несколько тысяч генов, кодирующих белок, по-видимому, имеют сайты связывания HBx. [ 8 ] [ 15 ] Помимо связывания с генами, кодирующими белки, HBx связывался с промоторами, контролирующими 15 микроРНК и 16 длинных некодирующих РНК . [ 15 ] Для 15 микроРНК с промоторами, связанными с HBx, уровни экспрессии увеличились для восьми, снизились для 5 и существенно не изменились для двух. Каждая микроРНК с измененным уровнем экспрессии может влиять на экспрессию нескольких сотен информационных РНК (см. микроРНК ).
Помимо воздействия на уровни транскрипции генов-хозяев, HBx, по-видимому, влияет на синтез прегеномной РНК (pgRNA) in vivo в клетках, реплицирующих HBV. Поскольку HBx рекрутируется на ковалентно замкнутой кольцевой ДНК ( cccDNA ), он снижает уровни ацетилирования гистонов за счет уменьшения рекрутирования ацетилаз p300 и увеличения рекрутирования деацетилаз hSirtl и HDAC1 . [ 16 ] Это, в свою очередь, снижает гетерохроматинизацию минихромосом HBV и увеличивает продукцию пгРНК. В клетках, инфицированных дефектными мутантами HBx, уровни cccDNA остаются неизменными, но наблюдается снижение транскрипции pgRNA. Введение локализованных в ядре белковых швов HBx для восстановления репликации вируса в клетках, инфицированных HBx-дефицитным вирусом. [ 17 ]
Связь с PRMT1
[ редактировать ]В исследовании по очистке раковых клеток печени, инфицированных HBV, было обнаружено, что уровень экспрессии белка аргининметилтрансферазы 1 ( PRMT1 ) связан с изменениями в транскрипции из-за метилтрансферазной функции PRMT1. Сверхэкспрессия приводит к уменьшению количества транскрибируемых генов HBV, тогда как, наоборот, недостаточная экспрессия приводит к увеличению. Также было обнаружено, что PRMT1 рекрутируется ДНК HBV во время процесса репликации для регулирования процесса транскрипции. Повышенная экспрессия HBx, в свою очередь, приводит к ингибированию метилирования белка, опосредованного PRMT1 , что способствует репликации вируса. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Макклейн С.Л., Клиппингер А.Дж., Лиццано Р., Бушар М.Дж. (ноябрь 2007 г.). «Репликация вируса гепатита B связана с HBx-зависимым, регулируемым митохондриями увеличением уровня цитозольного кальция» . Журнал вирусологии . 81 (21): 12061–5. дои : 10.1128/JVI.00740-07 . ПМК 2168786 . ПМИД 17699583 .
- ^ Бушар М.Дж., Пуро Р.Дж., Ван Л., Шнайдер Р.Дж. (июль 2003 г.). «Активация и ингибирование клеточных сигнальных путей кальция и тирозинкиназы идентифицируют мишени белка HBx, участвующего в репликации вируса гепатита B» . Журнал вирусологии . 77 (14): 7713–9. doi : 10.1128/JVI.77.14.7713-7719.2003 . ПМК 161925 . ПМИД 12829810 .
- ^ Вэнь Ю, Голубков В.С., Стронгин А.Ю., Цзян В., Рид Дж.К. (февраль 2008 г.). «Взаимодействие вирусного онкопротеина гепатита В с клеточной мишенью HBXIP нарушает регуляцию динамики центросом и образование митотического веретена» . Журнал биологической химии . 283 (5): 2793–803. дои : 10.1074/jbc.M708419200 . ПМИД 18032378 .
- ^ Ли Т, Роберт Э.И., ван Брейгель ПК, Струбин М., Чжэн Н. (январь 2010 г.). «Беспорядочный альфа-спиральный мотив привязывает вирусные угонщики и рецепторы субстрата к механизму убиквитинлигазы CUL4-DDB1» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (1): 105–11. дои : 10.1038/nsmb.1719 . ПМЦ 2823288 . ПМИД 19966799 .
- ^ Лин Б., Андерсон Д.А. (2000). «Рудиментарная открытая рамка считывания X в вирусе гепатита B уток» . Интервирусология . 43 (3): 185–90. дои : 10.1159/000025037 . ПМИД 11044813 . S2CID 22542029 .
- ^ ван Хемерт Ф.Дж., ван де Клундерт М.А., Лукашов В.В., Коотстра Н.А., Беркхаут Б., Заайер Х.Л. (2011). «Белок X вируса гепатита В: происхождение и сходство структуры с центральным доменом ДНК-гликозилазы» . ПЛОС ОДИН . 6 (8): e23392. Бибкод : 2011PLoSO...623392V . дои : 10.1371/journal.pone.0023392 . ПМЦ 3153941 . ПМИД 21850270 .
- ^ Кью MC (январь 2011 г.). «Х-белок вируса гепатита В в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы, индуцированной вирусом гепатита В» . Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 26 (Приложение 1): 144–52. дои : 10.1111/j.1440-1746.2010.06546.x . ПМИД 21199526 . S2CID 2456828 .
- ^ Jump up to: а б Балакришнан Л., Милавец Б. (ноябрь 2017 г.). «Эпигенетическая регуляция вирусных биологических процессов» . Вирусы . 9 (11): 346. дои : 10.3390/v9110346 . ПМЦ 5707553 . ПМИД 29149060 .
- ^ Валджимигли М., Валджимигли Л., Трере Д., Гаяни С., Педулли Г.Ф., Грамантьери Л., Болонди Л. (сентябрь 2002 г.). «Измерение ЭПР окислительного стресса в печени человека методом радикального зонда. Корреляция с этиологией, гистологией и пролиферацией клеток». Свободные радикальные исследования . 36 (9): 939–48. дои : 10.1080/107156021000006653 . ПМИД 12448819 . S2CID 12061790 .
- ^ Jump up to: а б Иванов А.В., Валуев-Эллистон В.Т., Тюрина Д.А., Иванова О.Н., Кочетков С.Н., Бартош Б., Исагулянц М.Г. (январь 2017). «Окислительный стресс, триггер канцерогенеза печени, индуцированного вирусами гепатита С и В» . Онкотаргет . 8 (3): 3895–3932. дои : 10.18632/oncotarget.13904 . ПМЦ 5354803 . ПМИД 27965466 .
- ^ Jump up to: а б Хиггс М.Р., Шуто П., Лерат Х. (май 2014 г.). « Печень пусть умрет»: окислительное повреждение ДНК и гепатотропные вирусы» (PDF) . Журнал общей вирусологии . 95 (Часть 5): 991–1004. дои : 10.1099/vir.0.059485-0 . ПМИД 24496828 .
- ^ Ю Ю, Цуй Ю, Нидернхофер Л. Дж., Ван Ю (декабрь 2016 г.). «Происхождение, биологические последствия и значимость для здоровья человека повреждений ДНК, вызванных окислительным стрессом» . Химические исследования в токсикологии . 29 (12): 2008–2039. doi : 10.1021/acs.chemrestox.6b00265 . ПМК 5614522 . ПМИД 27989142 .
- ^ Диздароглу М. (декабрь 2012 г.). «Окислительно-индуцированное повреждение ДНК: механизмы, восстановление и болезни». Письма о раке . 327 (1–2): 26–47. дои : 10.1016/j.canlet.2012.01.016 . ПМИД 22293091 .
- ^ Jump up to: а б с Ли С.М., Ли Ю.Г., Бэ Дж.Б., Чой Дж.К., Таяма С., Хата К. и др. (июль 2014 г.). «HBx индуцирует гипометилирование дистальных внутригенных CpG-островков, необходимых для активной экспрессии регуляторов развития» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (26): 9555–60. Бибкод : 2014PNAS..111.9555L . дои : 10.1073/pnas.1400604111 . ПМК 4084425 . ПМИД 24941955 .
- ^ Jump up to: а б Геррьери Ф., Беллони Л., Д'Андреа Д., Педикони Н., Ле Пера Л., Тестони Б. и др. (февраль 2017 г.). «Полногеномная идентификация прямых геномных мишеней HBx» . БМК Геномика . 18 (1): 184. дои : 10.1186/s12864-017-3561-5 . ПМК 5316204 . ПМИД 28212627 .
- ^ Беллони Л., Полличино Т., Де Никола Ф., Геррьери Ф., Раффа Г., Фанчулли М. и др. (ноябрь 2009 г.). «Ядерный HBx связывает минихромосому HBV и изменяет эпигенетическую регуляцию функции кзкДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (47): 19975–9. Бибкод : 2009PNAS..10619975B . дои : 10.1073/pnas.0908365106 . ПМЦ 2775998 . ПМИД 19906987 .
- ^ Кислер В.В., Ходжсон А.Дж., Мэдден С.Р., Слэгл Б.Л. (июль 2009 г.). «Белок HBx вируса гепатита B, локализованный в ядре, восстанавливает репликацию HBx-дефицитного вируса в клетках HepG2 и in vivo у мышей, которым вводили гидродинамически» . Вирусология . 390 (1): 122–9. дои : 10.1016/j.virol.2009.05.001 . ПМК 2749295 . ПМИД 19464721 .
- ^ Бенхенда С., Дюкру А., Ривьер Л., Собхиан Б., Уорд М.Д., Дион С. и др. (апрель 2013 г.). «Метилтрансфераза PRMT1 является партнером по связыванию HBx и негативным регулятором транскрипции вируса гепатита B» . Журнал вирусологии . 87 (8): 4360–71. дои : 10.1128/JVI.02574-12 . ПМЦ 3624337 . ПМИД 23388725 .