Регуляция транскрипции при раке
Как правило, при прогрессировании рака сотни генов подавляются или активируются. Хотя замалчивание некоторых генов при раке происходит в результате мутации, большая часть замалчивания канцерогенных генов является результатом изменения метилирования ДНК (см. Метилирование ДНК при раке ). Метилирование ДНК, вызывающее молчание при раке, обычно происходит в нескольких сайтах CpG на CpG-островках , которые присутствуют в промоторах генов, кодирующих белок.
Измененная экспрессия микроРНК также подавляет или активирует многие гены при прогрессировании рака (см. микроРНК при раке ). Изменение экспрессии микроРНК происходит посредством гипер/гипометилирования сайтов CpG в островках CpG в промоторах, контролирующих транскрипцию микроРНК .
Замалчивание генов репарации ДНК посредством метилирования CpG-островков в их промоторах, по-видимому, особенно важно при прогрессировании рака (см. Метилирование генов репарации ДНК при раке ).
CpG-островки в промоторах
[ редактировать ]У человека около 70% промоторов , расположенных вблизи места начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG . [1] [2] C:G Островки CpG обычно имеют длину от 200 до 2000 пар оснований, имеют содержание пар оснований > 50% и имеют участки ДНК , где цитозина за нуклеотидом следует нуклеотид гуанина , и это часто происходит в линейной последовательности оснований . вдоль его длины 5' → 3' направление . [3] [4]
Гены также могут иметь отдаленные промоторы (дистальные промоторы), которые также часто содержат островки CpG. Примером является промотор гена репарации ДНК ERCC1 , где промотор, содержащий CpG-островок, расположен примерно на 5400 нуклеотидов выше кодирующей области гена ERCC1 . [5] Островки CpG также часто встречаются в промоторах функциональных некодирующих РНК, таких как микроРНК . [6]
Замалчивание транскрипции из-за метилирования CpG-островков
[ редактировать ]У людей метилирование ДНК происходит в 5'-положении пиримидинового кольца остатков цитозина в сайтах CpG с образованием 5-метилцитозинов . Наличие множества метилированных сайтов CpG в CpG-островках промоторов вызывает стабильное ингибирование (молчание) генов. [7] Замалчивание транскрипции гена может быть инициировано и другими механизмами, но за этим часто следует метилирование сайтов CpG на CpG-островке промотора, вызывающее стабильное замалчивание гена. [7]
Замалчивание/активация транскрипции при раке
[ редактировать ]При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления транскрипции (вызванного гиперметилированием промотора CpG-островков), чем из-за мутаций. Как Фогельштейн и др. Обратите внимание, что при колоректальном раке обычно имеется от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций автостопщика или пассажира. [8] Напротив, в опухолях толстой кишки по сравнению с прилегающей нормальной на вид слизистой оболочкой толстой кишки имеется от 600 до 800 сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, в то время как эти CpG-островки не метилированы в прилегающей слизистой оболочке. [9] [10] [11]
Используя анализ обогащения набора генов , 569 из 938 наборов генов были гиперметилированы, а 369 — гипометилированы при раке. Гипометилирование CpG-островков в промоторах приводит к усилению транскрипции затронутых генов или наборов генов. [11]
Одно исследование [12] перечислили 147 специфических генов с гиперметилированными промоторами, связанными с раком толстой кишки, и 27 с гипометилированными промоторами, а также частоту, с которой эти гипер/гипометилирования обнаруживались при раке толстой кишки. По меньшей мере 10 из этих генов имели гиперметилированные промоторы почти в 100% случаев рака толстой кишки. Они также указали 11 микроРНК , промоторы которых были гиперметилированы при раке толстой кишки с частотой от 50% до 100% случаев рака. МикроРНК (миРНК) представляют собой небольшие эндогенные РНК, которые соединяются с последовательностями информационных РНК, чтобы управлять посттранскрипционной репрессией . В среднем каждая микроРНК репрессирует или ингибирует транскрипционную экспрессию нескольких сотен генов-мишеней. Таким образом, микроРНК с гиперметилированными промоторами могут способствовать усилению транскрипции сотен и тысяч генов при раке. [13]
Ингибирование и активация транскрипции ядерными микроРНК
[ редактировать ]Уже более 20 лет , что микроРНК известно действуют в цитоплазме, ухудшая транскрипционную экспрессию информационных РНК специфических генов-мишеней (см. историю микроРНК ). Однако недавно Gagnon et al. [14] показали, что до 75% микроРНК могут быть перенесены обратно в ядро клетки. Было показано, что некоторые ядерные микроРНК опосредуют активацию транскрипционных генов или ингибирование транскрипционных генов. [15]
Гены репарации ДНК с гипер/гипометилированными промоторами при раке
[ редактировать ]Гены репарации ДНК часто подавляются при раке из-за гиперметилирования CpG-островков в их промоторах. В плоскоклеточном раке головы и шеи по крайней мере 15 генов репарации ДНК часто имеют гиперметилированные промоторы; этими генами являются XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 и PER1 . [16] Около семнадцати типов рака часто страдают дефицитом одного или нескольких генов репарации ДНК из-за гиперметилирования их промоторов. [17] Как резюмируется в одной обзорной статье, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК MGMT происходит в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40–90% случаев колоректального рака и 50% случаев рака головного мозга. [ нужна ссылка ] Гиперметилирование промотора LIG4 происходит в 82% случаев колоректального рака. В этой обзорной статье также указывается, что гиперметилирование промотора NEIL1 происходит в 62% случаев рака головы и шеи и в 42% случаев немелкоклеточного рака легких ; Гиперметилирование промотора АТМ встречается в 47% случаев немелкоклеточного рака легких ; Гиперметилирование промотора MLH1 происходит в 48% плоскоклеточных карцином; а гиперметилирование промотора FANCB происходит в 46% случаев рака головы и шеи . [ нужна ссылка ]
С другой стороны, промоторы двух генов, PARP1 и FEN1 , были гипометилированы, и эти гены сверхэкспрессировались при многих видах рака. PARP1 и FEN1 являются важными генами в подверженном ошибкам и мутагенном пути репарации ДНК, опосредованном микрогомологическим соединением концов . Если этот путь чрезмерно экспрессируется, избыточные мутации, которые он вызывает, могут привести к раку. PARP1 сверхэкспрессируется при тирозинкиназно-активируемых лейкозах. [18] при нейробластоме, [19] при опухолях яичек и других герминогенных опухолях, [20] и при саркоме Юинга [21] FEN1 сверхэкспрессируется в большинстве случаев рака молочной железы. [22] простата, [23] желудок, [24] [25] нейробластомы, [26] поджелудочная железа, [27] и легкое. [28]
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. [29] [30] Если точная репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза транслезий . Чрезмерное повреждение ДНК также может усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку (см. злокачественные новообразования ). Таким образом, гипер/гипометилирование CpG-островков в промоторах генов репарации ДНК, вероятно, играет центральную роль в прогрессировании рака. [31] [32]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Саксонов С., Берг П., Брутлаг Д.Л. (2006). «Полногеномный анализ динуклеотидов CpG в геноме человека позволяет выделить два различных класса промоторов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (5): 1412–1417. Бибкод : 2006PNAS..103.1412S . дои : 10.1073/pnas.0510310103 . ПМЦ 1345710 . ПМИД 16432200 .
- ^ Дитон А.М., Берд А. (2011). «CpG-островки и регуляция транскрипции» . Генс Дев . 25 (10): 1010–1022. дои : 10.1101/gad.2037511 . ПМК 3093116 . ПМИД 21576262 .
- ^ Окугава Ю., Грейди В.М., Гоэл А. (2015). «Эпигенетические изменения при колоректальном раке: новые биомаркеры» . Гастроэнтерология . 149 (5): 1204–1225.e12. дои : 10.1053/j.gastro.2015.07.011 . ПМЦ 4589488 . ПМИД 26216839 .
- ^ Гардинер-Гарден М., Фроммер М. (1987). «CpG-островки в геномах позвоночных». Дж. Мол. Биол . 196 (2): 261–282. дои : 10.1016/0022-2836(87)90689-9 . ПМИД 3656447 .
- ^ Чен ХИ, Шао С.Дж., Чен Ф.Р., Кван А.Л., Чен З.П. (2010). «Роль гиперметилирования промотора ERCC1 в лекарственной устойчивости к цисплатину в глиомах человека» . Межд. Дж. Рак . 126 (8): 1944–1954. дои : 10.1002/ijc.24772 . ПМИД 19626585 . S2CID 3423262 .
- ^ Каур С., Лоцари-Саломаа Й.Э., Сеппянен-Кайянсинкко Р., Пелтомяки П. (2016). «Метилирование микроРНК при колоректальном раке». Некодирующие РНК при колоректальном раке . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 937. стр. 109–122. дои : 10.1007/978-3-319-42059-2_6 . ISBN 978-3-319-42057-8 . ПМИД 27573897 .
- ^ Jump up to: а б Птица А (2002). «Схемы метилирования ДНК и эпигенетическая память» . Генс Дев . 16 (1): 6–21. дои : 10.1101/gad.947102 . ПМИД 11782440 .
- ^ Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Е., Чжоу С., Диас Л.А., Кинцлер К.В. (2013). «Пейзажи генома рака» . Наука . 339 (6127): 1546–1558. Бибкод : 2013Sci...339.1546V . дои : 10.1126/science.1235122 . ПМК 3749880 . ПМИД 23539594 .
- ^ Иллингворт Р.С., Грюневальд-Шнайдер У., Уэбб С., Керр А.Р., Джеймс К.Д., Тернер DJ, Смит С., Харрисон DJ, Эндрюс Р., Берд AP (2010). «Островки-сироты CpG идентифицируют многочисленные консервативные промоторы в геноме млекопитающих» . ПЛОС Генет . 6 (9): e1001134. дои : 10.1371/journal.pgen.1001134 . ПМЦ 2944787 . ПМИД 20885785 .
- ^ Вэй Дж, Ли Г, Данг С, Чжоу Ю, Цзэн К, Лю М (2016). «Открытие и проверка гиперметилированных маркеров колоректального рака» . Дис. Маркеры . 2016 : 2192853. дои : 10.1155/2016/2192853 . ПМЦ 4963574 . ПМИД 27493446 .
- ^ Jump up to: а б Беггс А.Д., Джонс А., Эль-Бахрави М., Эль-Бахвари М., Абулафи М., Ходжсон С.В., Томлинсон И.П. (2013). «Полногеномный анализ метилирования доброкачественных и злокачественных колоректальных опухолей» . Дж. Патол . 229 (5): 697–704. дои : 10.1002/путь.4132 . ПМЦ 3619233 . ПМИД 23096130 .
- ^ Шнекенбургер М., Дидерих М. (2012). «Эпигенетика открывает новые горизонты в профилактике колоректального рака» . Представитель Curr по колоректальному раку . 8 (1): 66–81. дои : 10.1007/s11888-011-0116-z . ПМК 3277709 . ПМИД 22389639 .
- ^ Фридман Р.К., Фарх К.К., Бердж CB, Бартель Д.П. (2009). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК» . Геном Рез . 19 (1): 92–105. дои : 10.1101/гр.082701.108 . ПМЦ 2612969 . ПМИД 18955434 .
- ^ Ганьон К.Т., Ли Л., Чу Ю., Яновский Б.А., Кори Д.Р. (2014). «Факторы РНКи присутствуют и активны в ядрах клеток человека» . Представитель ячейки . 6 (1): 211–221. дои : 10.1016/j.celrep.2013.12.013 . ПМЦ 3916906 . ПМИД 24388755 .
- ^ Каталанотто С, Когони С, Зардо Дж (2016). «МикроРНК в контроле экспрессии генов: обзор ядерных функций» . Int J Mol Sci . 17 (10): 1712. doi : 10.3390/ijms17101712 . ПМК 5085744 . ПМИД 27754357 .
- ^ Рике Д.Т., Оксенрайтер С., Клингхаммер К., Зайверт Т.Ю., Клаушен Ф., Тинхофер И., Кейлхольц Ю. (2016). «Метилирование RAD51B, XRCC3 и других генов гомологичной рекомбинации связано с экспрессией иммунных контрольных точек и признаком воспаления при плоскоклеточном раке головы и шеи, легких и шейки матки» . Онкотаргет . 7 (46): 75379–75393. дои : 10.18632/oncotarget.12211 . ПМЦ 5342748 . ПМИД 27683114 .
- ^ Джин Б., Робертсон К.Д. (2013). «ДНК-метилтрансферазы, восстановление повреждений ДНК и рак». Эпигенетические изменения в онкогенезе . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 754. стр. 3–29. дои : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 . ISBN 978-1-4419-9966-5 . ПМК 3707278 . ПМИД 22956494 .
- ^ Муварак Н., Келли С., Роберт С., Баер М.Р., Перротти Д., Гамбакорти-Пассерини С., Цивин С., Шейбнер К., Рассул Ф.В. (2015). «c-MYC генерирует ошибки восстановления посредством повышенной транскрипции факторов альтернативного NHEJ, LIG3 и PARP1, при лейкозах, активируемых тирозинкиназой» . Мол. Рак Рез . 13 (4): 699–712. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . ПМК 4398615 . ПМИД 25828893 .
- ^ Ньюман Э.А., Лу Ф., Башлари Д., Ван Л., Опипари А.В., вице-президент Касла (2015). «Компоненты альтернативного пути NHEJ являются терапевтическими мишенями при нейробластоме высокого риска» . Мол. Рак Рез . 13 (3): 470–482. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . ПМИД 25563294 .
- ^ Мего М, Чиерна З, Светловска Д, Мачак Д, Мачалекова К, Мисковска В, Хованец М, Усакова В, Обертова Дж, Бабал П, Мардиак Дж (2013). «Экспрессия PARP в опухолях зародышевых клеток». Дж. Клин. Патол . 66 (7): 607–612. doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . ПМИД 23486608 . S2CID 535704 .
- ^ Ньюман Р.Э., Солдатенков В.А., Дричило А., Нотарио В. (2002). «Изменения оборота поли(АДФ-рибозы)-полимеразы не способствуют сверхэкспрессии PARP в клетках саркомы Юинга». Онкол. Представитель . 9 (3): 529–532. дои : 10.3892/или.9.3.529 . ПМИД 11956622 .
- ^ Сингх П., Ян М., Дай Х., Ю Д., Хуан К., Тан В., Кернстин К.Х., Лин Д., Шен Б. (2008). «Сверхэкспрессия и гипометилирование гена лоскутной эндонуклеазы 1 при раке молочной железы и других видах рака» . Мол. Рак Рез . 6 (11): 1710–1717. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . ПМЦ 2948671 . ПМИД 19010819 .
- ^ Лам Дж.С., Селигсон Д.Б., Ю Х., Ли А., Иева М., Пантак А.Дж., Зенг Г., Хорват С., Белльдегрун А.С. (2006). «Эндонуклеаза лоскута 1 сверхэкспрессируется при раке простаты и связана с высоким показателем Глисона». БЖУ Междунар . 98 (2): 445–451. дои : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . ПМИД 16879693 . S2CID 22165252 .
- ^ Ким Дж.М., Сон ХИ, Юн С.И., О Дж.Х., Ян Джо, Ким Дж.Х., Сон К.С., Ро СМ, Ю Х.С., Ю Х.С., Ким Ю.С., Ким Дж.Г., Ким Н.С. (2005). «Идентификация генов, связанных с раком желудка, с использованием микроматрицы кДНК, содержащей новые метки экспрессируемых последовательностей, экспрессируемых в клетках рака желудка» . Клин. Рак Рез . 11 (2 ч. 1): 473–482. дои : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . ПМИД 15701830 .
- ^ Ван К., Се С., Чен Д. (2014). «Эндонуклеаза лоскута 1 является многообещающим биомаркером-кандидатом при раке желудка и участвует в пролиферации и апоптозе клеток» . Межд. Дж. Мол. Мед . 33 (5): 1268–1274. дои : 10.3892/ijmm.2014.1682 . ПМИД 24590400 .
- ^ Краузе А, Комбаре В, Яконо I, Лакруа Б, Компаньон С, Бержерон С, Валсесия-Виттманн С, Лейснер П, Мужен Б, Пюизье А (2005). «Полногеномный анализ экспрессии генов в нейробластомах, обнаруженных с помощью массового скрининга» (PDF) . Рак Лит. 225 (1): 111–120. дои : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . ПМИД 15922863 . S2CID 44644467 .
- ^ Якобузио-Донахью Калифорния, Майтра А, Олсен М, Лоу А.В., Ван Хик Н.Т., Рости С., Уолтер К., Сато Н., Паркер А., Ашфак Р., Джаффи Э., Рю Б., Джонс Дж., Эшлиман Дж.Р., Йео СиДжей, Кэмерон Дж.Л. , Керн С.Е., Хрубан Р.Х., Браун П.О., Гоггинс М. (2003). «Исследование глобальных закономерностей экспрессии генов при аденокарциноме поджелудочной железы с использованием микрочипов кДНК» . Являюсь. Дж. Патол . 162 (4): 1151–1162. дои : 10.1016/S0002-9440(10) 63911-9 ПМЦ 1851213 . ПМИД 12651607 .
- ^ Николова Т., Кристманн М., Кайна Б. (2009). «FEN1 сверхэкспрессируется в опухолях яичек, легких и головного мозга». Противораковые рез . 29 (7): 2453–2459. ПМИД 19596913 .
- ^ Кастан М.Б. (2008). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.» . Мол. Рак Рез . 6 (4): 517–524. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД 18403632 .
- ^ Бернштейн, К; Прасад, Арканзас; Нфонсам, В; Бернштейн, Х. (2013). «Глава 16: Повреждение ДНК, восстановление ДНК и рак». В Чен, Кларк (ред.). Новые направления исследований в области репарации ДНК . Риека . п. 413. ИСБН 978-953-51-1114-6 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) - ^ О'Хаган Х.М., Мохаммад Х.П., Бэйлин С.Б. (2008). «Двухнитевые разрывы могут инициировать молчание генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном острове CpG» . ПЛОС Генетика . 4 (8): е1000155. дои : 10.1371/journal.pgen.1000155 . ПМЦ 2491723 . ПМИД 18704159 .
- ^ Куоццо С., Порчеллини А., Ангризано Т. и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, репарация, направленная на гомологию, и метилирование ДНК» . ПЛОС Генетика . 3 (7): е110. дои : 10.1371/journal.pgen.0030110 . ЧВК 1913100 . ПМИД 17616978 .