COVID Лунный выстрел
![]() | Эту статью необходимо обновить . ( апрель 2022 г. ) |
Внешние видео | |
---|---|
![]() | |
![]() | |
![]() |
COVID Moonshot — это совместный открытый научный проект, начатый в марте 2020 года с целью разработки незапатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2 , вируса, вызывающего COVID-19 . [1] [2] Исследователи COVID Moonshot нацелены на белки, необходимые для формирования новых функционирующих вирусных белков . [3] Особый интерес их вызывают такие протеазы , как 3C-подобная протеаза (Mpro), коронавируса неструктурный белок , который опосредует разрушение и репликацию белков. [2]
COVID Moonshot может стать первой попыткой открытого научного сообщества по разработке противовирусного препарата. [2] Сотни ученых по всему миру из академических и промышленных организаций поделились своим опытом, ресурсами, данными и результатами, чтобы быстрее идентифицировать, проверять и тестировать соединения-кандидаты для лечения COVID-19. [4]
История проекта
[ редактировать ]Разработка противовирусных препаратов — сложный и трудоемкий многоэтапный процесс. [5] Публичный обмен информацией на ранних этапах идентификации генома и структуры белка ускорил процесс поиска методов лечения COVID-19 и заложил основу для инициативы COVID Moonshot. [6] [7]
Идентификация генома
[ редактировать ]3 января 2020 года китайский вирусолог Юн-Чжэнь Чжан из Фуданьского университета и Шанхайского клинического центра общественного здравоохранения получил тестовый образец из Ухани, Китай , где у пациентов наблюдалось заболевание, похожее на пневмонию. К 5 января Чжан и его команда секвенировали вирус из образца и поместили его геном в GenBank США , международную исследовательскую базу данных, поддерживаемую Национальным центром биотехнологической информации . [8] [9] К 11 января 2020 года Эдвард Холмс из Сиднейского университета получил разрешение Чжана на публичное обнародование генома. [8] [10]
Белковые структуры
[ редактировать ]Обладая этой информацией, структурные биологи во всем мире начали изучать его белковые структуры. Исследователи из Центра структурной геномики инфекционных заболеваний (CSGID) и других групп начали работать над характеристикой трехмерной структуры белков, делясь своими результатами через Банк данных белков (PDB). [6] [7] [11]

Ученым удалось идентифицировать ключевой белок вируса: 3C-подобную протеазу (Mpro). [6] [7] Важнейшая ранняя рентгеновская кристаллография была выполнена Зихэ Рао и Хайтао Яном в Шанхае , Китай . 26 января 2020 года они представили в Банк данных белков структуру Mpro, связанного с ингибитором. Он был выпущен 5 февраля 2020 года. [6] [7] Рао начал координировать свои действия с Дэвидом Стюартом и Мартином Уолшем в Diamond Light Source , Великобритании комплексе в синхротронном . Группа Diamond смогла разработать и опубликовать кристаллическую структуру несвязанного Mpro с высоким разрешением. [6] [7]
Были предложены подходы к ускорению разработки лекарств, но идентификация белков и разработка лекарств обычно занимают годы. [5] [6] Было возможно очень быстро секвенировать вирус и охарактеризовать ключевые белки, поскольку новый вирус был в некоторой степени знаком. Он имел сходство последовательности на 70–80% с белками коронавируса SARS-CoV , вызвавшего вспышку атипичной пневмонии в 2002 году. Таким образом, исследователи могли опираться на то, что уже было известно о предыдущих коронавирусах. [6]
Возможные цели
[ редактировать ]Идентификация и воссоздание вирусных белков в лаборатории — это первый шаг к разработке лекарств для борьбы с ними и вакцин для защиты от них. [6] Инициатива COVID Moonshot следует подходу к разработке лекарств на основе структуры , в котором исследователи пытаются найти молекулу, которая будет прочно связываться с мишенью лекарства и не давать ему выполнять свою нормальную деятельность. [7] [2]
В случае с SARS-CoV-2 коронавирус попадает в организм, а затем реплицирует свою геномную РНК , создавая новые копии, которые включаются в новые, быстро распространяющиеся вирусные частицы. Ферменты-протеазы или протеазы часто являются желательными мишенями для лекарств, поскольку протеазы играют важную роль в формировании и распространении вирусных частиц. Ингибирование вирусных протеаз может подавлять способность вируса воспроизводиться и распространяться. [12]
3C-подобная протеаза (Mpro), неструктурный белок коронавируса , является одним из основных белков, участвующих в репликации и транскрипции SARS-CoV-2. Понимая структуру Mpro и способы его функционирования, ученые могут определить возможных кандидатов на упреждающее связывание с Mpro и блокирование его активности. Mpro — не единственная возможная мишень для разработки лекарств, но она очень интересна. [12]
Скрининг фрагментов
[ редактировать ]В сотрудничестве с Оксфордским университетом и Институтом науки Вейцмана в Реховоте, Израиль , оборудование Diamond Light было использовано для разработки осколочных экранов. [13] [14] [15] [7] с использованием кристаллографии [16] и масс-спектрометрия . [17] [18] Лаборатория Нира Лондона в Институте Вейцмана предоставила технологию для идентификации соединений, которые необратимо связываются с целевыми белками. [4] Франк фон Делфт и медицинский факультет Наффилда Оксфордского университета предоставили технологию для быстрого скрининга кристаллографических фрагментов. [4]
Исследователи изучили тысячи возможных фрагментов из различных скрининговых библиотек и идентифицировали по меньшей мере 71 возможную кристаллическую структуру белок-лиганд, химические фрагменты, которые могут потенциально связываться с Mpro. [19] [15] Эти результаты были немедленно опубликованы в Интернете. [4] [15]
Разработка кандидатов
[ редактировать ]Открытая публикация данных и их объявление в Твиттере 7 марта 2020 года знаменуют собой критический момент в формировании COVID Moonshot. Ученые поделились своей информацией и призвали химиков всего мира использовать эту информацию для разработки потенциальных общедоступных кандидатов на противовирусные препараты. [7] [6] [9] Они ожидали пару сотен заявок. К маю 2020 года было получено более 4600 заявок на проекты потенциальных ингибиторов. [6] К январю 2021 года количество уникальных составных конструкций выросло до 14 000. [7] В ответ участники начали переходить от спонтанного виртуального сотрудничества к более крупной и организованной сети партнеров со специализированными навыками и четко сформулированными целями. [20]

Представленные проекты хранились в хранилище CDD компании Collaborative Drug Discovery , базе данных, используемой для крупномасштабного управления химическими структурами, протоколами экспериментов и результатами экспериментов. [4] Альфа Ли и Мэтт Робинсон привнесли в проект вычислительный опыт PostEra. PostEra использовала методы искусственного интеллекта и машинного обучения для разработки инструментов анализа для компьютерного открытия лекарств, химического синтеза и биохимических анализов. Когда обращение COVID Moonshot привело не к сотням, а к тысячам ответов, они создали платформу, способную сортировать большое количество соединений и разрабатывать маршруты их синтетического образования. [4]
Доступ к суперкомпьютерам был предоставлен через Консорциум высокопроизводительных вычислений (HPC) COVID-19, что увеличило скорость изучения и сравнения проектов. [21] [22] Инициатива по распределенным суперкомпьютерам Folding@home провела несколько спринтов для моделирования новых белковых структур и определения желаемых структур в рамках COVID Moonshot. [23] [24] [25]
Многие критерии отбора кандидатов на лекарства определялись целями группы. Идеальный кандидат на лекарство был бы эффективен при лечении COVID-19. Его также можно было бы легко и дешево производить, чтобы как можно больше стран и компаний могли производить и распространять его. Ингредиенты для его приготовления должны быть легкодоступными, а используемые процессы должны быть максимально простыми. Лекарство не должно требовать специального обращения (например, хранения в холодильнике), и его должно быть легко вводить (таблетка, а не инъекция). [4] [20]
За считанные месяцы исследователи смогли идентифицировать более 200 многообещающих конструкций кристаллических структур и начать создавать и тестировать их в лаборатории. [26] Крис Шофилд из Оксфордского университета синтезировал и протестировал четыре наиболее многообещающих из новых пептидов, чтобы продемонстрировать их способность блокировать и ингибировать Mpro. [26] Свободно доступные данные COVID Moonshot также использовались для оценки прогностической способности показателей стыковки , позволяющих предположить эффективность ингибиторов M-pro SARS-CoV-2. [27]
Чтобы выйти за рамки этапа разработки, необходимо создать возможные кандидаты на лекарства и проверить их эффективность и безопасность в испытаниях на животных и людях. [28] Wellcome Trust взял на себя обязательство выделить ключевое первоначальное финансирование для поддержки этого процесса. [20] Синтез кандидатов ведется параллельно на площадках, в том числе в Украине (Enamine), Индии (Sai Life Sciences) и Китае (WuXi). [25] Аннетт фон Делфт из Оксфордского университета и Оксфордского центра биомедицинских исследований (BRC) Национального института медицинских исследований (NIHR) возглавляют доклинические исследования малых молекул, связанных с COVID Moonshot. [29]
Возможности противовирусного лечения
[ редактировать ]COVID Moonshot ожидает, что к марту 2022 года они выберут трех доклинических кандидатов. [ нужно обновить ] за которым последуют доклинические испытания на безопасность и токсикологию, а также определение необходимых этапов химии, производства и контроля (CMC). На основании этих данных будет выбран наиболее перспективный кандидат. Клинические испытания фазы 1 , первого этапа испытаний на людях, планируется начать к июню 2023 года. [30] [20]
В отличие от вакцины , которая повышает иммунитет и защищает от заражения инфекционным заболеванием, противовирусный препарат лечит того, кто уже болен, атакуя вирус и противодействуя его воздействию, потенциально уменьшая как симптомы, так и дальнейшую передачу. [2]
Mpro присутствует в других коронавирусах, вызывающих заболевания, поэтому противовирусный препарат, нацеленный на Mpro, также может быть эффективен против таких коронавирусов, как SARS и MERS , а также против будущих пандемий. [ нужна ссылка ]
Mpro не мутирует легко, поэтому маловероятно, что варианты вируса адаптируются и смогут избежать воздействия такого препарата. [2]
Открытая наука
[ редактировать ]
Среди многих участников проекта COVID Moonshot есть Оксфордский университет , Кембриджский университет , Алмазный источник света , Научный институт Вейцмана в Реховоте, Израиль , [31] [19] Университет Темпл , [4] Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга ,ПостЭра, Йоханнесбургский университет ,и Инициатива «Лекарства от забытых болезней» (DND i ) в Швейцарии . [20] Поддержка проекта поступила из различных благотворительных источников, включая Wellcome Trust ,Ускоритель терапии COVID-19 (CTA), Фонд Билла и Мелинды Гейтс , [32] [20] ЖизньДуга, [33] и через краудсорсинг. [4]
Поскольку COVID Moonshot основан на открытой науке и общих открытых данных , любой препарат, разрабатываемый в рамках проекта, может производиться и продаваться любым желающим по всему миру. Таким образом, страны, которые не могут покупать или производить дорогие лицензированные лекарства, будут иметь возможность производить свои собственные препараты, а конкуренция между поставщиками, вероятно, приведет к увеличению доступности и снижению цен для потребителей. [4]
Это позволит обойти проблемы, связанные со временем, необходимым для вакцинации людей во всем мире. По состоянию на июль 2021 года предполагалось, что при нынешних темпах это, вероятно, займет несколько лет. Несправедливость в распределении увеличит как распространение вируса, так и риск появления новых, более опасных вариантов. [34] [35]
Сторонники инициативы COVID Moonshot утверждают, что открытая научная разработка лекарств является важной моделью для борьбы как с текущими, так и с будущими пандемиями, и что предотвращение распространения пандемических заболеваний является важной государственной услугой . [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Уиппл, Том (23 октября 2021 г.). «Moonshot — это ключ к работе по борьбе с Covid-19, в которой нуждается страна» . Таймс . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ли, Альфа; Чодера, Джон; фон Делфт, Франк (27 сентября 2021 г.). «Почему мы разрабатываем безпатентную противовирусную терапию Covid» . Знающий журнал . doi : 10.1146/knowable-092721-1 . S2CID 244170138 . Проверено 1 ноября 2021 г.
- ^ Танец, Эмбер (9 февраля 2021 г.). «Проблемы противовирусного лечения» . Знающий журнал . doi : 10.1146/knowable-020821-2 . S2CID 233922849 . Проверено 1 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Томас, Удуак Грейс (12 августа 2020 г.). «Противовирусная гонка COVID-19: мы все в этом вместе» . Мир открытия наркотиков . Том. 21, нет. 3 . Проверено 1 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б Эвертс, Мааике; Джихлар, Томас; Боствик, Дж. Роберт; Уитли, Ричард Дж. (6 января 2017 г.). «Ускорение разработки лекарств: противовирусная терапия новых вирусов как модель» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 57 (1): 155–169. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533 . ISSN 0362-1642 . ПМИД 27483339 . Проверено 2 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Скуделлари, Меган (19 мая 2020 г.). «Спринт в поисках белковых структур коронавируса и обезвреживание их с помощью лекарств» . Природа . Проверено 2 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Уолш, Мартин А.; Граймс, Джонатан М.; Стюарт, Дэвид И. (январь 2021 г.). «Алмазный источник света: вклад в биологию и терапию SARS-CoV-2» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 538 : 40–46. дои : 10.1016/j.bbrc.2020.11.041 . ПМЦ 7676326 . ПМИД 33248689 .
- ^ Перейти обратно: а б Сираноски, Дэвид (14 декабря 2020 г.). «10 природы: десять человек, которые помогли сформировать науку в 2020 году: Чжан Юнчжэнь: разделитель генома» . Природа . Проверено 2 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б Хоуз, Лаура (2 мая 2020 г.). «Как структурные биологи так быстро раскрыли структуру нового коронавируса» . Новости химии и техники . 98 (17) . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Холмс, Эдвард (11 января 2020 г.). «Новый геном коронавируса 2019 года» . вирусологический сайт . Проверено 2 ноября 2021 г.
- ^ «Центры структурной геномики инфекционных заболеваний» . Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (НИАИД) . 7 мая 2021 г. Проверено 2 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б Менгист, Хилемариам Михиретие; Дилнесса, Тебелай; Цзинь, Тэнчуань (2021). «Структурная основа потенциальных ингибиторов, нацеленных на основную протеазу SARS-CoV-2» . Границы в химии . 9 :7. дои : 10.3389/fchem.2021.622898 . ISSN 2296-2646 . ПМК 8056153 . ПМИД 33889562 .
- ^ Ахуджа, Анжана (7 апреля 2020 г.). «Как собрать толпу, чтобы начать кампанию против Covid-19» . Файнэншл Таймс . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Мацзорана, Марко; Шоттон, Элизабет Дж.; Холл, Дэвид Р. (10 декабря 2020 г.). «Комплексный подход к рентгеновской кристаллографии для открытия лекарств на синхротронной установке — пример алмазного источника света» . Открытие лекарств сегодня: технологии . 37 : 83–92. дои : 10.1016/j.ddtec.2020.10.003 . ISSN 1740-6749 . ПМИД 34895658 . S2CID 230551125 .
- ^ Перейти обратно: а б с Дуангамат, Алиса; Фирон, Дарен; Герц, Пол; Кройер, Тобиас; Лукачик, Петра; Оуэн, К. Дэвид; Резник, Эфрат; Стрейн-Дамерелл, Клэр; Аймон, Энтони; Абрани-Балог, Питер; Брандао-Нето, Хосе; Карбери, Анна; Дэвисон, Джемма; Диас, Александр; Даунс, Томас Д.; Даннетт, Луиза; Фэрхед, Майкл; Ферт, Джеймс Д.; Джонс, С. Пол; Кили, Аарон; Кесерю, Дьердь М.; Кляйн, Ханна Ф.; Мартин, Мэтью П.; Ноубл, Мартин Э.М.; О'Брайен, Питер; Пауэлл, Эйлса; Редди, Рамбабу Н.; Скайнер, Рэйчел; Сни, Мэтью; Уоринг, Майкл Дж.; Уайлд, Конор; Лондон, Нир; фон Делфт, Франк; Уолш, Мартин А. (7 октября 2020 г.). «Кристаллографический и электрофильный фрагментный скрининг основной протеазы SARS-CoV-2» . Природные коммуникации . 11 (1): 5047. Бибкод : 2020NatCo..11.5047D . doi : 10.1038/s41467-020-18709-w . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 7542442 . ПМИД 33028810 . Проверено 3 ноября 2021 г.
- ^ Бэджер, Джон (2012). «Скрининг кристаллографических фрагментов» . Открытие лекарств на основе структуры . Методы молекулярной биологии. Том. 841. Хумана Пресс. стр. 161–177. дои : 10.1007/978-1-61779-520-6_7 . ISBN 978-1-61779-519-0 . ПМИД 22222452 . Проверено 3 ноября 2021 г.
- ^ Чан, Дэниел Шиу-Хин; Уайтхаус, Эндрю Дж.; Койн, Энтони Г.; Абелл, Крис (8 ноября 2017 г.). «Масс-спектрометрия для скрининга фрагментов» . Очерки по биохимии . 61 (5): 465–473. дои : 10.1042/EBC20170071 . ISSN 0071-1365 . ПМИД 28986384 . Проверено 3 ноября 2021 г.
- ^ Канцади, Анастасия Л.; Каттермоул, Эмма; Мацукас, Минос-Тимофей; Спирулиас, Георгиос А.; Ваконакис, Иоаннис (2021). «Лучший опыт COVID: оценка связывания лиганда с основной протеазой SARS-CoV-2 с помощью ЯМР-спектроскопии переноса насыщения» . Журнал биомолекулярного ЯМР . 75 (4): 167–178. дои : 10.1007/s10858-021-00365-x . ISSN 0925-2738 . ПМК 8047523 . ПМИД 33856612 .
- ^ Перейти обратно: а б Чодера, Джон; Ли, Альфа А.; Лондон, Нир; фон Делфт, Франк (июль 2020 г.). «Краудсорсинг открытия лекарств от пандемий» . Природная химия . 12 (7): 581. Бибкод : 2020НатЧ..12..581С . дои : 10.1038/s41557-020-0496-2 . ISSN 1755-4349 . ПМИД 32555379 . S2CID 219906197 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «COVID Moonshot, финансируемый Акселератором терапии COVID-19, направлен на быструю разработку безопасных, глобально доступных и доступных противовирусных таблеток» . Инициатива «Лекарства от забытых болезней» (DNDi) . 27 сентября 2021 г. Проверено 3 ноября 2021 г.
- ^ Виггерс, Кайл (28 мая 2020 г.). «Консорциум HPC-COVID-19 выделяет 437 петафлопс вычислительной мощности на исследования вирусов» . ВенчурБит . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Моррис, Аарон. «ПостЭра: COVID MoonShot» . Консорциум HPC по борьбе с COVID-19 . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Мастерсон, Виктория (22 декабря 2020 г.). «Ваш компьютер может помочь ученым найти лекарство от COVID-19. Вот как» . Всемирный экономический форум . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ «Вместе мы сила» . СКЛАДНОЙ ДОМА . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б фон Делфт, Франк; Кальмиано, Марк; Чодера, Джон; Гриффен, Эд; Ли, Альфа; Лондон, Нир; Матвюк, Татьяна; Перри, Бен; Робинсон, Мэтт; фон Делфт, Аннет (июнь 2021 г.). «Абсолютное открытие открытого лекарства от COVID» . Природа . 594 (7863): 330–332. Бибкод : 2021Природа.594..330В . дои : 10.1038/d41586-021-01571-1 . ПМИД 34127864 . S2CID 235438395 .
- ^ Перейти обратно: а б Чан, Х. Т. Генри; Моессер, Марк А.; Уолтерс, Ребекка К.; Малла, Тика Р.; Твидейл, Ребекка М.; Джон, Тобиас; Дикс, Хелен М.; Джонстон-Вуд, Тристан; Михайлов, Виктор; Сешнс, Ричард Б.; Доусон, Уильям; Салах, Эйдарус; Лукачик, Петра; Стрейн-Дамерелл, Клэр; Оуэн, К. Дэвид; Накадзима, Такахито; Свидерек, Катажина; Лодола, Алессио; Молинер, Висент; Гловацкий, Дэвид Р.; Спенсер, Джеймс; Уолш, Мартин А.; Шофилд, Кристофер Дж.; Дженовезе, Луиджи; Шумарк, Дебора К.; Малхолланд, Адриан Дж.; Дуарте, Фернанда; Моррис, Гаррет М. (2021). «Открытие пропептидных ингибиторов M SARS-CoV-2 путем моделирования связывания субстрата и лиганда» . Химическая наука . 12 (41): 13686–13703. дои : 10.1039/D1SC03628A . ПМЦ 8549791 . ПМИД 34760153 .
- ^ Масип, Гиллем; Гарсиа-Сегура, Пол; Местрес-Труйоль, Юлия; Салдивар-Эспиноза, Брайан; Охеда-Монтес, Мария Хосе; Гимено, Алейкс; Серето-Массаге, Адриа; Гарсиа-Вальве, Сантьяго; Пухадас, Жерар (26 октября 2021 г.). «Спешка приводит к потерям: критический обзор виртуального скрининга на основе стыковки при перепрофилировании лекарств на предмет ингибирования основной протеазы (M-pro) SARS-CoV-2» . Обзоры медицинских исследований . 42 (2): 744–769. дои : 10.1002/мед.21862 . ISSN 1098-1128 . ПМЦ 8662214 . ПМИД 34697818 . S2CID 239888873 . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Скуделлари, Меган (4 декабря 2020 г.). «Усилия по борьбе с COVID-19 создают «элитные» противовирусные препараты» . IEEE-спектр . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ «Инициатива по разработке доступных противовирусных препаратов против COVID-19 получает дополнительное финансирование» . Оксфордский университет . 28 сентября 2021 г. Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ фон Делфт, Аннетт; Моубрей, Чарльз; Ньяоке, Борна (24 декабря 2021 г.). «Выстрел на луну: краудсорсинг для разработки первой непатентованной противовирусной таблетки от COVID-19 с открытым исходным кодом - наблюдение за политикой здравоохранения» . Политика здравоохранения . Проверено 17 января 2022 г.
- ^ «Израильские учёные примут участие в международной кампании по поиску таблеток для лечения COVID» . «Джерузалем Пост» . 29 сентября 2021 г. . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ «Консорциум COVID Moonshot получает финансирование от Wellcome» . Алмазный свет . 2020 . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ «PostEra и LifeArc сотрудничают в рамках новой открытой научной инициативы по разработке нового противовирусного препарата для лечения COVID-19» . ЖизньАрк . 20 мая 2021 г. Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Сафи, Майкл (27 января 2021 г.). «Большинству бедных стран «потребуется до 2024 года, чтобы добиться массовой иммунизации против Covid-19» » . Хранитель . Проверено 5 ноября 2021 г.
- ^ Падма, ТВ (5 июля 2021 г.). «В 2023 году вакцины против Covid достигнут беднейших стран — несмотря на недавние обещания» . Природа . 595 (7867): 342–343. Бибкод : 2021Natur.595..342P . дои : 10.1038/d41586-021-01762-w . ПМИД 34226742 . S2CID 235744340 .