Ингибитор протеазы (биология)
В биологии и биохимии — ингибиторы протеаз , или антипротеазы . [1] — это молекулы , которые ингибируют функцию протеаз ( ферментов , способствующих расщеплению белков ). Многие природные ингибиторы протеаз представляют собой белки . [2]
В медицине часто ингибитор протеазы используется как синоним альфа-1-антитрипсина (А1АТ, по этой причине сокращенно обозначаемого ПИ). [3] A1AT действительно является ингибитором протеазы, чаще всего участвующим в заболевании, а именно в дефиците альфа-1-антитрипсина .
Классификация
[ редактировать ]Ингибиторы протеазы можно классифицировать либо по типу протеазы, которую они ингибируют, либо по механизму действия. В 2004 году Роулингс и его коллеги представили классификацию ингибиторов протеаз, основанную на сходстве, обнаруживаемом на уровне аминокислотной последовательности. [4] Эта классификация первоначально идентифицировала 48 семейств ингибиторов, которые по своей структуре можно было сгруппировать в 26 родственных суперсемейств (или кланов). По данным базы данных MEROPS, сейчас существует 81 семейство ингибиторов. Эти семейства называются буквой I, за которой следует номер, например, I14 содержит гирудин -подобные ингибиторы.
По протеазе
[ редактировать ]Классы протеаз :
- Ингибиторы аспарагиновой протеазы
- Ингибиторы цистеиновой протеазы
- Ингибиторы металлопротеаз
- Ингибиторы сериновых протеаз
- Ингибиторы треониновой протеазы
- Ингибиторы трипсина
По механизму
[ редактировать ]Классами ингибиторов механизма действия являются:
- Ингибитор самоубийства
- Ингибитор переходного состояния
- Ингибитор протеиновых протеаз (см. серпины )
- Хелатирующие агенты
Семьи
[ редактировать ]Ингибитор I4
[ редактировать ]Это семейство ингибиторов-самоубийц протеаз, называемых серпинами . Он содержит ингибиторы нескольких семейств цистеиновых и сериновых протеаз. Механизм их действия основан на больших конформационных изменениях мишени , которые инактивируют каталитическую триаду .
Ингибитор I9
[ редактировать ]| Ингибитор пептидазы I9 | |||
|---|---|---|---|
 Просегмент субтилизина bpn' (77 остатков) в комплексе с мутантным субтилизином bpn' (266 остатков). кристалл рН 4,6. температура кристаллизации 20 с, температура дифракции - 160 с | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I9 | ||
| Пфам | PF05922 | ||
| ИнтерПро | ИПР010259 | ||
| МЕРОПС | I9 | ||
| СКОП2 | 1гнс / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Ингибиторы пропептидов протеиназ (иногда называемые активационными пептидами) ответственны за модуляцию сворачивания и активности профермента пептидазы или фермента . Про-сегмент стыкуется с ферментом, защищая сайт связывания субстрата и тем самым способствуя ингибированию фермента. Некоторые такие пропептиды имеют сходную топологию, несмотря на часто низкую идентичность последовательностей . [5] [6] Пропептидная область имеет открытую сэндвич-складку антипараллельную альфа/антипараллельную бета с двумя альфа-спиралями и четырьмя бета-цепями с топологией (бета/альфа/бета)x2.Семейство ингибиторов пептидаз I9 содержит пропептидный домен на N-конце пептидаз, принадлежащих к семейству MEROPS S8A, субтилизинов . Пропептид удаляется путем протеолитического расщепления; удаление, активирующее фермент.
Ингибитор I10
[ редактировать ]| Ингибиторы сериновой эндопептидазы | |||
|---|---|---|---|
 структура раствора мариностатина, ингибитора протеазы, содержащего две эфирные связи | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I10 | ||
| Пфам | ПФ12559 | ||
| ИнтерПро | ИПР022217 | ||
| |||
В это семейство входят как микровиридины, так и мариностатины. Кажется вероятным, что в обоих случаях именно С-конец становится активным ингибитором после посттрансляционных модификаций полноразмерного препептида. Именно эфирные связи внутри ключевой области из 12 остатков образуют кольцевую структуру молекулы, придавая ей ингибирующую конформацию .
Ингибитор I24
[ редактировать ]| Ингибитор пептидазы PinA | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I24 | ||
| Пфам | PF10465 | ||
| ИнтерПро | ИПР019506 | ||
| МЕРОПС | I24 | ||
| |||
В это семейство входит PinA, который ингибирует эндопептидазу La . Он связывается с гомотетрамером La , но не влияет на АТФ сайт связывания или активный сайт La.
Ингибитор I29
[ редактировать ]| Домен ингибитора пропептида катепсина (I29) | |||
|---|---|---|---|
 кристаллическая структура проформы цистеиновой протеазы | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I29 | ||
| Пфам | PF08246 | ||
| ИнтерПро | ИПР013201 | ||
| |||
ингибитора I29 Домен , который принадлежит к семейству ингибиторов пептидаз MEROPS I29, находится на N-конце различных предшественников пептидаз , принадлежащих к подсемейству пептидаз MEROPS C1A; к ним относятся катепсин L, папаин и прокарикаин. [7] Он образует альфа-спиральный домен, который проходит через сайт связывания субстрата, предотвращая доступ. Удаление этой области путем протеолитического расщепления приводит к активации фермента . Этот домен также обнаружен в одной или нескольких копиях в различных ингибиторах цистеинпептидазы, таких как саларин. [8]
Ингибитор I34
[ редактировать ]| Ингибитор сахаропепсина I34 | |||
|---|---|---|---|
 структура протеиназы А в комплексе с мутантным ингибитором ia3 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I34 | ||
| Пфам | PF10466 | ||
| ИнтерПро | ИПР019507 | ||
| МЕРОПС | I34 | ||
| |||
сахаропепсина Ингибитор I34 высокоспецифичен к сахаропепсину аспарагиновой пептидазы. В отсутствие сахаропепсина он практически неструктурирован. [9] но в его присутствии ингибитор претерпевает конформационные изменения , образуя почти идеальную альфа-спираль от Asn 2 до Met 32 в щели активного центра пептидазы.
Ингибитор I36
[ редактировать ]| Семейство ингибиторов пептидаз I36 | |||
|---|---|---|---|
 3d-структура ингибитора металлопротеиназы Streptomyces, smpi, выделенного из Streptomyces nigrescens tk-23, ЯМР, минимизированная средняя структура | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I36 | ||
| Пфам | PF03995 | ||
| Пфам Клан | CL0333 | ||
| ИнтерПро | ИПР007141 | ||
| МЕРОПС | I36 | ||
| СКОП2 | 1бху / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / СУПФАМ | ||
| |||
Домен семейства ингибиторов пептидаз I36 обнаружен только в небольшом количестве белков , ограниченных Streptomyces видами . Все они имеют четыре консервативных цистеина , которые, вероятно, образуют две дисульфидные связи . Одним из этих белков Streptomyces nigrescens является хорошо изученный ингибитор металлопротеиназ SMPI. [10] [11]
структура СМПИ Определена . Он имеет 102 аминокислотных остатка с двумя дисульфидными мостиками и специфически ингибирует металлопротеиназы, такие как термолизин , который принадлежит к семейству пептидаз MEROPS M4. SMPI состоит из двух бета-листов , каждый из которых состоит из четырех антипараллельных бета-цепей. Структуру можно рассматривать как два греческих ключевых мотива с 2-кратной внутренней симметрией, греческий ключевой бета-бочонок . Одна уникальная структурная особенность, обнаруженная в SMPI, заключается в его расширении между первой и второй нитями второго греческого ключевого мотива, который, как известно, участвует в ингибирующей активности SMPI. В отсутствие сходства последовательностей структура SMPI демонстрирует явное сходство с обоими доменами глазного хрусталика кристаллинов , обоими доменами сенсорного белка-S кальция, а также с однодоменным дрожжей -киллером токсином . Считалось, что структура токсина-киллера дрожжей является предшественником двухдоменных белков бета-гамма-кристаллинов из-за ее структурного сходства с каждым доменом бета-гамма-кристаллинов. Таким образом, SMPI представляет собой еще один пример однодоменной структуры белка, которая соответствует наследственной структуре. Складка белки суперсемейства , из которой, как полагают, произошли двухдоменные бета-гамма-кристаллинов . [12]
Ингибитор I42
[ редактировать ]| Ингибитор пептидазы семейства чагасинов I42 | |||
|---|---|---|---|
 Структура раствора ингибитора цистеиновой протеазы трипаносомы крузи чагасина | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I42 | ||
| Пфам | PF09394 | ||
| ИнтерПро | ИПР018990 | ||
| МЕРОПС | I42 | ||
| |||
Семейство ингибиторов I42 включает чагазин, обратимый ингибитор папаин -подобных цистеиновых протеаз . [13] Чагасин имеет бета-бочкообразную структуру, которая представляет собой уникальный вариант иммуноглобулина складки гомологичный человека , CD8альфа . [14] [15]
Ингибитор I48
[ редактировать ]| Ингибитор пептидаз клитоципин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I48 | ||
| Пфам | PF10467 | ||
| ИнтерПро | ИПР019508 | ||
| МЕРОПС | I48 | ||
| |||
Семейство ингибиторов I48 включает клитоципин, который связывает и ингибирует цистеиновые протеиназы. Он не имеет сходства с другими известными ингибиторами цистеиновых протеиназ, но имеет некоторое сходство семейством с белков грибов лектиноподобным . [16]
Ингибитор I53
[ редактировать ]| Ингибитор тромбина Маданин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I53 | ||
| Пфам | PF11714 | ||
| ИнтерПро | ИПР021716 | ||
| МЕРОПС | I53 | ||
| |||
Членами этого семейства являются пептидаз ингибиторы маданин белки- . Эти белки были выделены из клещей слюны . [17]
Ингибитор I67
[ редактировать ]| Ингибитор бромелайна VI | |||
|---|---|---|---|
 ЯМР-структура ингибитора бромелайна vi из стебля ананаса | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I67 | ||
| Пфам | ПФ11405 | ||
| ИнтерПро | ИПР022713 | ||
| МЕРОПС | I67 | ||
| |||
бромелайна Ингибитор VI, относящийся к семейству ингибиторов I67, представляет собой двухцепочечный ингибитор 41 остатка , состоящий из цепи из 11 остатков и цепи из .
Ингибитор I68
[ редактировать ]| Ингибитор карбоксипептидазы I68 | |||
|---|---|---|---|
 кристаллическая структура ингибитора карбоксипептидазы клеща в комплексе с карбоксипептидазой b человека | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I68 | ||
| Пфам | ПФ10468 | ||
| ИнтерПро | ИПР019509 | ||
| МЕРОПС | 68 | ||
| |||
Семейство ингибиторов карбоксипептидазы I68 представляет собой семейство ингибиторов карбоксипетазы клещей.
Ингибитор I78
[ редактировать ]| Семейство ингибиторов пептидазы I78 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ингибитор_I78 | ||
| Пфам | ПФ11720 | ||
| Пфам Клан | CL0367 | ||
| ИнтерПро | ИПР021719 | ||
| МЕРОПС | I78 | ||
| |||
Семейство ингибиторов пептидазы I78 включает Aspergillus эластазы ингибитор .
Соединения
[ редактировать ]- Апротинин
- Бестатин
- Ингибитор кальпаина I и II
- Chymostatin
- Е-64
- Лейпептин ( N -ацетил -L -лейцил -L -лейцил- L -аргининаль)
- альфа-2-макроглобулин
- Пефаблок СК
- Пепстатин
- ПМСФ (фенилметансульфонилфторид)
- ТЛКК
- Ингибиторы трипсина
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «антипротеаза» . Бесплатный словарь .
- ^ Рой, Мриналини; Рават, Аадиш; Кошик, Санкет; Джьоти, Анупам; Шривастава, Виджай Кумар (1 августа 2022 г.). «Эндогенные ингибиторы цистеиновой протеазы у наиболее патогенных паразитических простейших» . Микробиологические исследования . 261 : 127061. doi : 10.1016/j.micres.2022.127061 . ISSN 0944-5013 . ПМИД 35605309 . S2CID 248741177 .
- ^ OMIM - ИНГИБИТОР ПРОТЕАЗ 1; ПИ
- ^ Роулингс Н.Д., Толле Д.П., Барретт А.Дж. (март 2004 г.). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидаз» . Биохим. Дж . 378 (Часть 3): 705–16. дои : 10.1042/BJ20031825 . ПМК 1224039 . ПМИД 14705960 .
- ^ Тангреа М.А., Брайан П.Н., Сари Н., Орбан Дж. (июль 2002 г.). «Структура раствора прогормона конвертазы 1 из Mus musculus». Дж. Мол. Биол . 320 (4): 801–12. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00543-0 . ПМИД 12095256 .
- ^ Джайн С.К., Шинде У., Ли Й., Иноуе М., Берман Х.М. (ноябрь 1998 г.). «Кристаллическая структура автообработанного комплекса Ser221Cys-субтилизин E-пропептид с разрешением 2,0 А». Дж. Мол. Биол . 284 (1): 137–44. дои : 10.1006/jmbi.1998.2161 . ПМИД 9811547 .
- ^ Гровс М.Р., Тейлор М.А., Скотт М., Каммингс Н.Дж., Пикерсгилл Р.В., Дженкинс Дж.А. (октябрь 1996 г.). «Пропоследовательность прокарикаина образует альфа-спиральный домен, который предотвращает доступ к щели, связывающей субстрат» . Структура . 4 (10): 1193–203. дои : 10.1016/s0969-2126(96)00127-x . ПМИД 8939744 .
- ^ Олонен А., Калккинен Н., Паулин Л. (июль 2003 г.). «Новый тип ингибитора цистеиновой протеиназы - ген саларина атлантического лосося (Salmo salar L.) и арктического гольца (Salvelinus alpinus)». Биохимия . 85 (7): 677–81. дои : 10.1016/S0300-9084(03)00128-7 . ПМИД 14505823 .
- ^ Грин ТБ, Ганеш О., Перри К., Смит Л., Филип Л.Х., Логан Т.М., Хаген С.Дж., Данн Б.М., Эдисон А.С. (апрель 2004 г.). «IA3, ингибитор аспарагиновой протеиназы Saccharomyces cerevisiae, по своей природе не имеет структуры в растворе». Биохимия . 43 (14): 4071–81. дои : 10.1021/bi034823n . ПМИД 15065849 .
- ^ Танака К., Аоки Х., Ода К., Мурао С., Сайто Х., Такахаши Х. (ноябрь 1990 г.). «Нуклеотидная последовательность гена ингибитора металлопротеиназ Streptomyces nigrescens (SMPI)» . Нуклеиновые кислоты Рез . 18 (21): 6433. doi : 10.1093/nar/18.21.6433 . ПМЦ 332545 . ПМИД 2243793 .
- ^ Мурай Х., Хара С., Икенака Т., Ода К., Мурао С. (январь 1985 г.). «Аминокислотная последовательность ингибитора металлопротеиназы Streptomyces из Streptomyces nigrescens TK-23». Дж. Биохим . 97 (1): 173–80. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a135041 . ПМИД 3888972 .
- ^ Оно А., Тейт С., Сирам С.С., Хирага К., Суинделлс М.Б., Ода К., Кайношо М. (сентябрь 1998 г.). «ЯМР-структура ингибитора металлопротеиназы Streptomyces, SMPI, выделенного из Streptomyces nigrescens TK-23: еще один пример наследственной структуры предшественника бета-гамма-кристаллина». Дж. Мол. Биол . 282 (2): 421–33. дои : 10.1006/jmbi.1998.2022 . ПМИД 9735297 .
- ^ Монтейро AC, Абрахамсон М., Лима А.П., Ваннье-Сантос М.А., Шарфштейн Дж. (ноябрь 2001 г.). «Идентификация, характеристика и локализация чагасина, сильносвязывающего ингибитора цистеиновой протеазы у Trypanosoma cruzi». Дж. Клеточная наука . 114 (Часть 21): 3933–42. дои : 10.1242/jcs.114.21.3933 . ПМИД 11719560 .
- ^ Фигейреду да Силва А.А.; де Карвалью Виейра Л; Кригер М.А.; Гольденберг С; Занчин Н.И.; Гимарайнш Б.Г. (февраль 2007 г.). «Кристаллическая структура чагасина, эндогенного ингибитора цистеин-протеазы Trypanosoma cruzi». Дж. Структ. Биол . 157 (2): 416–23. дои : 10.1016/j.jsb.2006.07.017 . ПМИД 17011790 .
- ^ Ван С.С., Панди К.С., Шарфштейн Дж., Уиссток Дж., Хуанг Р.К., Якобелли Дж., Флеттерик Р.Дж., Розенталь П.Дж., Абрахамсон М., Бринен Л.С., Росси А., Сали А., МакКерроу Дж.Х. (май 2007 г.). «Структура чагасина в комплексе с цистеиновой протеазой проясняет способ связывания и эволюцию семейства ингибиторов» . Структура . 15 (5): 535–43. дои : 10.1016/j.str.2007.03.012 . ПМИД 17502099 .
- ^ Брзин Дж., Рогель Б., Попович Т., Струкель Б., Ритонья А. (июнь 2000 г.). «Клитоципин, новый тип ингибитора цистеиновой протеиназы из плодовых тел гриба clitocybe nebularis» . Ж. Биол. Хим . 275 (26): 20104–9. дои : 10.1074/jbc.M001392200 . ПМИД 10748021 .
- ^ Иванага С., Окада М., Исава Х., Морита А., Юда М., Чинзей Ю. (май 2003 г.). «Идентификация и характеристика новых ингибиторов слюнного тромбина из иксодового клеща Haemaphysalis longicornis» . Евро. Дж. Биохим . 270 (9): 1926–34. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03560.x . ПМИД 12709051 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
