Домен Куница
| Домен ингибитора трипсина Кунитца/бычьего поджелудочной железы | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Куниц_BPTI | ||
| Пфам | PF00014 | ||
| ИнтерПро | ИПР002223 | ||
| PROSITE | PDOC00252 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 5пти / СКОПе / СУПФАМ | ||
| CDD | cd00109 | ||
| |||
Домены Кунитца — это активные домены белков , которые ингибируют функцию ферментов, расщепляющих белки , или, более конкретно, домены типа Кунитца являются ингибиторами протеаз . Они относительно небольшие, длиной от 50 до 60 аминокислот и молекулярной массой 6 кДа . Примерами ингибиторов протеазы Кунитцевого типа являются апротинин болезни Альцгеймера (ингибитор бычьего трипсина поджелудочной железы, BPTI), белок-предшественник амилоида (APP) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Ингибитор протеазы Kunitz STI , ингибитор трипсина, первоначально изученный Мозесом Куницем , был извлечен из соевых бобов .
Автономные домены Кунитца используются в качестве основы для разработки новых фармацевтических препаратов . [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]Структура представляет собой богатую дисульфидами альфа+бета-складку. Ингибитор бычьего панкреатического трипсина представляет собой хорошо изученную модельную структуру. Некоторые члены семейства похожи на антикоагулянтный пептид клещей (TAP, P17726 ). Это высокоселективный ингибитор фактора Ха в путях свертывания крови. [ 3 ] Молекулы TAP сильно диполярны . [ 4 ] и расположены так, что образуют скрученный двухцепочечный антипараллельный бета-лист, за которым следует альфа-спираль . [ 3 ]
Большинство последовательностей, имеющих этот домен, принадлежат к семейству ингибиторов MEROPS I2, клан IB; семейство ингибиторов трипсина Кунитца/бычьего поджелудочной железы, они ингибируют протеазы семейства S1. [ 5 ] и ограничены многоклеточными животными, за одним исключением: энтомопоксвирус Amsacta moorei , разновидность поксвируса . Это короткие (около 50–60 аминокислотных остатков) альфа/бета-белки с небольшим количеством вторичных структур. Складка ограничена тремя дисульфидными связями. Типовым примером этого семейства является BPTI. [ 6 ] (или основной ингибитор протеазы), но семейство включает в себя множество других членов, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] такие как основная протеаза змеиного яда; млекопитающих ингибиторы интер-альфа-трипсина ; трипстатин , ингибитор трипсина тучных клеток крысы; домен, обнаруженный в альтернативно сплайсированной форме бета-амилоидного белка болезни Альцгеймера; домены на С-концах цепей альфа-1 и альфа-3 типа VI и типа VII коллагенов ; предшественник ингибитора пути тканевого фактора; и ингибитор протеазы Kunitz STI, содержащийся в бобовых семенах .
Разработка лекарств
[ редактировать ]Домены Кунитца стабильны как автономные пептиды , способны распознавать специфические белковые структуры, а также действуют как конкурентные ингибиторы протеаз в свободной форме. Эти свойства привели к попыткам разработки биофармацевтических препаратов на основе доменов Кунитца. Домены-кандидаты выбираются из молекулярных библиотек, содержащих более 10 миллионов вариантов, с помощью таких методов отображения, как фаговый дисплей , [ 11 ] и могут производиться в больших масштабах с помощью генно-инженерных организмов.
Первым из этих препаратов, появившихся на рынке, был калликреина ингибитор экаллантид , используемый для лечения наследственного ангионевротического отека . [ 11 ] Он был одобрен в США в 2009 году. [ 12 ] Другим примером является депелестат , ингибитор нейтрофильной эластазы , который прошел II фазу клинических испытаний для лечения острого респираторного дистресс-синдрома в 2006/2007 году. [ 13 ] и также был описан как потенциальное ингаляционное средство лечения муковисцидоза . [ 14 ]
Примеры
[ редактировать ]Белки человека, содержащие этот домен, включают:
- АМБП , АППЛ2 , ПРИЛОЖЕНИЕ
- COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
- ПАПЛН ,
- SPINTLW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3 , SPINT4
- ТФПИ , ТФПИ2
- ВФДК6 , ВФДК8 , ВФИККН1 , ВФИККН2
Несколько растительных ингибиторов протеаз семейства Kunitz, семейства белков Kunitz-STI , включают бета-трилистник . [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 1KTH ; Арну Б., Дюкре А., Пранге Т. (июль 2002 г.). «Анизотропное поведение С-концевого домена Кунитца цепи альфа3 человеческого коллагена типа VI при атомном разрешении (0,9 Å)». Акта Кристаллогр. Д. 58 (Часть 7): 1252–4. дои : 10.1107/S0907444902007333 . ПМИД 12077460 .
- ^ Никсон, А.Е.; Вуд, ЧР (2006). «Инженерные белковые ингибиторы протеаз». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 9 (2): 261–8. ПМИД 16566296 .
- ^ Jump up to: а б Антух В., Гюнтерт П., Биллетер М., Хоторн Т., Гроссенбахер Х., Вютрих К. (сентябрь 1994 г.). «Структура ЯМР-раствора рекомбинантного клещевого антикоагулянтного белка (rTAP), ингибитора фактора Ха клеща Ornithodoros moubata» . ФЭБС Летт . 352 (2): 251–7. дои : 10.1016/0014-5793(94)00941-4 . ПМИД 7925983 . S2CID 2280234 .
- ^ Сент-Чарльз Р., Падманабхан К., Арни Р.В., Падманабхан К.П., Тулинский А. (февраль 2000 г.). «Структура клещевого антикоагулянтного пептида с разрешением 1,6 А в комплексе с ингибитором бычьего панкреатического трипсина» . Белковая наука . 9 (2): 265–72. дои : 10.1110/ps.9.2.265 . ПМК 2144540 . ПМИД 10716178 .
- ^ Роулингс Н.Д., Барретт А.Дж., Толле Д.П. (2004). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидаз» . Биохим. Дж . 378 (Часть 3): 705–16. дои : 10.1042/BJ20031825 . ПМК 1224039 . ПМИД 14705960 .
- ^ Влодавер А., Хуссет Д., Ким К.С., Фукс Дж., Вудворд С. (1991). «Кристаллическая структура мутанта Y35G ингибитора бычьего панкреатического трипсина». Дж. Мол. Биол . 220 (3): 757–770. дои : 10.1016/0022-2836(91)90115-М . ПМИД 1714504 .
- ^ Сальер Дж. П. (1990). «Ингибитор интер-альфа-трипсина: появление семейства внутри суперсемейства ингибиторов протеаз типа Кунитца». Тенденции биохимии. Наука . 15 (11): 435–439. дои : 10.1016/0968-0004(90)90282-G . ПМИД 1703675 .
- ^ Такахаши К., Икео К., Годобори Т. (1992). «Эволюционное происхождение домена ингибитора трипсина типа Кунитца, встроенного в белок-предшественник бета-амилоида болезни Альцгеймера». Дж. Мол. Эвол . 34 (6): 536–543. дои : 10.1007/BF00160466 . ПМИД 1593645 . S2CID 26698630 .
- ^ Спречер К.А., Фостер Д.К., Кисиэль В., Мэтьюз С. (1994). «Молекулярное клонирование, экспрессия и частичная характеристика второго ингибитора пути тканевого фактора человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (8): 3353–3357. Бибкод : 1994PNAS...91.3353S . дои : 10.1073/pnas.91.8.3353 . ПМК 43575 . ПМИД 8159751 .
- ^ Биманн К., Папаяннопулос И.А. (1992). «Аминокислотная последовательность ингибитора протеазы, выделенного из Sarcophaga Bullata, определенная методом масс-спектрометрии» . Белковая наука . 1 (2): 278–288. дои : 10.1002/pro.5560010210 . ПМК 2142190 . ПМИД 1304909 .
- ^ Jump up to: а б Леманн, А (2008). «Экаллантид (DX-88), ингибитор калликреина плазмы для лечения наследственного ангионевротического отека и профилактики кровопотери при кардиоторакальной хирургии с искусственным кровообращением». Экспертное мнение о биологической терапии . 8 (8): 1187–99. дои : 10.1517/14712598.8.8.1187 . ПМИД 18613770 . S2CID 72623604 .
- ^ Компания «Диакс» (2009). «Полная информация о назначении Кальбитора» (PDF ) Проверено 2 мая 2010 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT00455767 «Исследование безопасности и эффективности депелестата у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Аттуччи, С; Готье, А; Коркмаз, Б; Делепин, П; Мартино, МФ; Саудубрей, Ф; Диот, П; Готье, Ф (2006). «EPI-hNE4, устойчивый к протеолизу ингибитор эластазы нейтрофилов человека и потенциальный противовоспалительный препарат для лечения муковисцидоза». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 803–9. дои : 10.1124/jpet.106.103440 . ПМИД 16627747 . S2CID 1771342 .
- ^ Азаркан М., Мартинес-Родригес С., Бутс Л., Байенс-Волан Д., Гарсиа-Пино А. (декабрь 2011 г.). «Пластичность складки β-трилистника представляет собой эволюционную платформу для ингибирования протеаз» . Журнал биологической химии . 286 (51): 43726–34. дои : 10.1074/jbc.M111.291310 . ПМЦ 3243510 . ПМИД 22027836 .
Сконструированные моноклональные антитела и миметики антител |
|---|
