Суицидальное торможение

В биохимии , ингибирование самоубийства , также известное как инактивация самоубийства или ингибирование, основанное на механизме представляет собой необратимую форму ингибирования ферментов , которая возникает, когда фермент связывает аналог субстрата и образует с ним необратимый комплекс через ковалентную связь во время нормальной реакции катализа. Ингибитор связывается с активным центром, где он модифицируется ферментом с образованием реактивной группы, которая необратимо реагирует с образованием стабильного комплекса ингибитор-фермент. Обычно при этом используется простетическая группа или кофермент , образующий электрофильные альфа- и бета-ненасыщенные карбонильные соединения и имины .

Примеры

Некоторые клинические примеры ингибиторов суицида включают:

Дисульфирам , который ингибирует фермент ацетальдегиддегидрогеназу .
Аспирин , который ингибирует ферменты циклооксигеназы 1 и 2.
Клавулановая кислота , которая ингибирует β-лактамазу : клавулановая кислота ковалентно связывается с остатком серина в активном центре β-лактамазы, реструктурируя молекулу клавулановой кислоты, создавая гораздо более реакционноспособную разновидность, которая навсегда атакует другую аминокислоту в активном центре. инактивируя его и, таким образом, инактивируя фермент β-лактамазу.
Пенициллин , который ингибирует DD-транспептидазу в построении клеточных стенок бактерий .
Сульбактам , который запрещает устойчивым к пенициллину штаммам бактерий метаболизировать пенициллин.
АЗТ с концевой цепью, (зидовудин) и другие аналоги нуклеозидов используемые для ингибирования ВИЧ-1 обратной транскриптазы при лечении ВИЧ/СПИДа .
Эфлорнитин , один из препаратов, используемых для лечения сонной болезни , является суицидным ингибитором орнитиндекарбоксилазы .
Нервно-паралитические вещества и родственные пестициды, такие как паратион, являются фосфорорганическими ингибиторами ацетилхолинэстеразы , время старения которых зависит от лабильности уходящих групп, присутствующих в фосфорорганической части молекулы. ^[1]
5-фторурацил действует как суицидный ингибитор тимидилатсинтазы при синтезе тимина из уридина. Эта реакция имеет решающее значение для пролиферации клеток, особенно тех, которые быстро пролиферируют (например, быстрорастущие смертельные раковые опухоли). Запрещая этот этап, клетки умирают от гибели без тимина , потому что у них нет тимина для создания большего количества ДНК. Его часто используют в сочетании с метотрексатом , мощным ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы .
ТО ⁶-Бензилгуанин , препарат, который истощает О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазу в силу его сходства с целевым повреждением белка репарации ДНК.
Эксеместан , препарат, используемый при лечении рака молочной железы, является ингибитором фермента ароматазы .
Селегилин , ^[2] хотя в прилагаемой ссылке это соединение называется «инактиватором самоубийства» (а не ингибитором).
Вигабатрин , противосудорожное средство , является суицидным ингибитором ГАМК-Т .

Рациональный дизайн лекарств

Ингибиторы суицида используются в так называемой «рациональной разработке лекарств », целью которой является создание нового субстрата на основе уже известных механизмов и субстратов. Основная цель этого подхода — создать субстраты, которые нереактивны до тех пор, пока не попадают в активный центр фермента, и в то же время обладают высокой специфичностью. Преимущество препаратов, основанных на этом подходе, заключается в очень небольшом количестве побочных эффектов. ^[3]

См. также

Метаболические ловушки

Ссылки

^ Аурбек Н., Тирманн Х., Синич Л., Эйер П., Ворек Ф. (июль 2006 г.). «Анализ кинетики ингибирования, реактивации и старения высокотоксичных фосфорорганических соединений ацетилхолинэстеразой человека и свиньи». Токсикология . 224 (1–2): 91–9. дои : 10.1016/j.tox.2006.04.030 . ПМИД 16720069 .
^ Фаулер Дж. С. (июль 1977 г.). «2-Метил-3-бутин-2-ол как предшественник ацетилена в реакции Манниха. Новый синтез суицидных инактиваторов моноаминоксидазы». Журнал органической химии . 42 (15): 2637–7. дои : 10.1021/jo00435a026 . ПМИД 874623 .
^ Джонсон Д.С., Вирапана Э., Краватт Б.Ф. (июнь 2010 г.). «Стратегии обнаружения и снижения риска ковалентных необратимых ингибиторов ферментов» . Будущая медицинская химия . 2 (6): 949–64. дои : 10.4155/fmc.10.21 . ПМК 2904065 . ПМИД 20640225 .

Эта ферментам статья, посвященная , незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[1] Аурбек Н., Тирманн Х., Синич Л., Эйер П., Ворек Ф. (июль 2006 г.). «Анализ кинетики ингибирования, реактивации и старения высокотоксичных фосфорорганических соединений ацетилхолинэстеразой человека и свиньи». Токсикология . 224 (1–2): 91–9. дои : 10.1016/j.tox.2006.04.030 . ПМИД 16720069 .

[2] Фаулер Дж. С. (июль 1977 г.). «2-Метил-3-бутин-2-ол как предшественник ацетилена в реакции Манниха. Новый синтез суицидных инактиваторов моноаминоксидазы». Журнал органической химии . 42 (15): 2637–7. дои : 10.1021/jo00435a026 . ПМИД 874623 .

[3] Джонсон Д.С., Вирапана Э., Краватт Б.Ф. (июнь 2010 г.). «Стратегии обнаружения и снижения риска ковалентных необратимых ингибиторов ферментов» . Будущая медицинская химия . 2 (6): 949–64. дои : 10.4155/fmc.10.21 . ПМК 2904065 . ПМИД 20640225 .

[1]

[2]

[3]