Хлоридный канал
| Управляемый по напряжению хлоридный канал | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Напряжение_CLC | ||
| Пфам | PF00654 | ||
| ИнтерПро | ИПР014743 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1кпл / СКОПе / СУПФАМ | ||
| TCDB | 2.А.49 | ||
| Суперсемейство OPM | 10 | ||
| белок OPM | 1 лот | ||
| CDD | cd00400 | ||
| |||
Хлоридные каналы представляют собой суперсемейство плохо изученных ионных каналов, специфичных для хлоридов . Эти каналы могут проводить множество различных ионов, но названы в честь хлорида, поскольку его концентрация in vivo намного выше, чем у других анионов. [ 1 ] несколько семейств потенциал-управляемых каналов и лиганд-управляемых каналов (например, семейства CaCC У человека охарактеризовано ).
Потенциал-управляемые хлоридные каналы выполняют многочисленные важные физиологические и клеточные функции, такие как контроль pH, объемный гомеостаз, транспорт органических растворенных веществ, регулирование миграции клеток, пролиферации и дифференцировки. На основании гомологии последовательностей хлоридные каналы можно разделить на несколько групп.
Общие функции
[ редактировать ]Потенциал-управляемые хлоридные каналы важны для установления мембранного потенциала покоя клеток и поддержания надлежащего объема клеток. Эти каналы проводят кл. − или другие анионы, такие как ОХС − 3 , я − , СКН − , и НЕТ - 3 . Структура этих каналов не похожа на другие известные каналы. Субъединицы хлоридных каналов содержат от 1 до 12 трансмембранных сегментов. Некоторые хлоридные каналы активируются только напряжением (т.е. потенциалзависимыми), тогда как другие активируются Что 2+ , другие внеклеточные лиганды или pH. [ 2 ]
Семья CLC
[ редактировать ]Семейство хлоридных каналов CLC содержит 10 или 12 трансмембранных спиралей . Каждый белок образует одну пору. Было показано, что некоторые представители этого семейства образуют гомодимеры . С точки зрения первичной структуры они не связаны с известными катионными каналами или другими типами анионных каналов. У животных обнаружено три подсемейства CLC. CLCN1 участвует в установлении и восстановлении мембранного потенциала покоя скелетных мышц, в то время как другие каналы играют важную роль в механизмах концентрации растворенных веществ в почках. [ 3 ] Эти белки содержат два домена CBS . Хлоридные каналы также важны для поддержания безопасной концентрации ионов в растительных клетках. [ 4 ]
Структура и механизм
[ редактировать ]Структура канала ХЖК еще не определена, однако структура обменников ХЖК была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . Поскольку первичная структура каналов и обменников очень схожа, большинство предположений о строении каналов основано на структуре, установленной для бактериальных обменников. [ 5 ]
Каждый канал или обменник состоит из двух одинаковых субъединиц — димеров, каждая из которых содержит одну пору. Белки образуются из двух копий одного и того же белка — гомодимера, — хотя ученые искусственно объединили субъединицы из разных каналов для образования гетеродимеров. Каждая субъединица связывает ионы независимо от другой, что означает, что проводимость или обмен происходят независимо в каждой субъединице. [ 3 ]
Каждая субъединица состоит из двух связанных половин, ориентированных в противоположных направлениях, образующих «антипараллельную» структуру. Эти половинки собираются вместе, образуя анионные поры. [ 5 ] Пора имеет фильтр, через который могут проходить хлориды и другие анионы, но мало что пропускает. Эти заполненные водой поры фильтруют анионы через три места связывания — S int , S cen и S ext , которые связывают хлорид и другие анионы. Названия этих сайтов связывания соответствуют их положениям внутри мембраны. S int подвергается воздействию внутриклеточной жидкости, S cen находится внутри мембраны или в центре фильтра, а S ext подвергается воздействию внеклеточной жидкости. [4] Каждый сайт связывания одновременно связывает разные хлорид-анионы. В обменниках эти хлорид-ионы не сильно взаимодействуют друг с другом за счет компенсирующих взаимодействий с белком. В каналах белок не защищает ионы хлоридов в одном месте связывания от соседних отрицательно заряженных хлоридов. [ 6 ] Каждый отрицательный заряд оказывает отталкивающее воздействие на отрицательные заряды, находящиеся рядом с ним. Исследователи предположили, что это взаимное отталкивание способствует высокой скорости проводимости через пору. [ 5 ]
Транспортеры CLC шаттл H + через мембрану. Н + Путь в транспортерах CLC использует два остатка глутамата — один на внеклеточной стороне, Glu ex , и один на внутриклеточной стороне, Glu in . Glu ex также регулирует обмен хлоридов между белком и внеклеточным раствором. Это означает, что хлорид и протон имеют общий путь на внеклеточной стороне, но расходятся на внутриклеточной стороне. [ 6 ]
Каналы CLC также имеют зависимость от H + , но для стробирования, а не Cl − обмен. Вместо использования градиентов для обмена двух Cl − за одну Ч + , каналы CLC транспортируют один H + одновременно транспортируя миллионы анионов. [ 6 ] Это соответствует одному циклу медленных ворот.
Каналы CLC эукариот также содержат цитоплазматические домены . Эти домены имеют пару мотивов CBS, функция которых еще полностью не изучена. [ 5 ] Хотя точная функция этих доменов полностью не охарактеризована, их важность иллюстрируется патологиями , возникающими в результате их мутаций. Болезнь Томсена , болезнь Дента , детский злокачественный остеопетроз и синдром Бартера — все это генетические нарушения, вызванные такими мутациями.
По крайней мере, одна роль цитоплазматических доменов CBS связана с регуляцией посредством аденозиновых нуклеотидов . Определенные транспортеры и белки CLC обладают модулированной активностью при связывании с АТФ , АДФ , АМФ или аденозином в доменах CBS. Конкретный эффект уникален для каждого белка, но следствием является то, что определенные транспортеры и белки CLC чувствительны к метаболическому состоянию клетки. [ 6 ]
Селективность
[ редактировать ]S cen действует как первичный селективный фильтр для большинства белков CLC, пропуская следующие анионы, от наиболее выбранных до наименее выбранных: SCN − , кл − , Бр − , НЕТ −
3 , я − . Изменение остатка серина на селективном фильтре, помеченного Ser cen , на другую аминокислоту изменяет селективность. [ 6 ]
Гейтирование и кинетика
[ редактировать ]Запирание происходит посредством двух механизмов: протопора или быстрого затвора и обычного или медленного затвора. Обычное открытие предполагает одновременное закрытие пор обеими белковыми субъединицами (сотрудничество), тогда как открытие протопор предполагает независимое открытие и закрытие каждой поры. [ 5 ] Как следует из названия, быстрое стробирование происходит гораздо быстрее, чем медленное стробирование. Точные молекулярные механизмы гейтирования все еще изучаются.
Для каналов, когда медленные ворота закрыты, ионы не проникают через пору. Когда медленные ворота открыты, быстрые ворота открываются спонтанно и независимо друг от друга. Таким образом, у белка могут быть открыты оба ворот, или оба ворот закрыты, или открыт только один из двух ворот. Одноканальные патч-кламп-исследования продемонстрировали это биофизическое свойство еще до того, как была решена двухпоровая структура каналов CLC. Каждый быстрый затвор открывается независимо от другого, а ионная проводимость, измеренная в ходе этих исследований, отражает биномиальное распределение. [ 3 ]
ЧАС + транспорт способствует открытию общих ворот в каналах CLC. На каждое открытие и закрытие общих ворот один H + транспортируется через мембрану. На общие ворота также влияет связывание аденозиновых нуклеотидов с внутриклеточными доменами CBS. Ингибирование или активация белка этими доменами специфична для каждого белка. [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]Каналы CLC позволяют хлориду течь по электрохимическому градиенту, когда они открыты. Эти каналы экспрессируются на клеточной мембране. Каналы CLC способствуют возбудимости этих мембран, а также транспорту ионов через мембрану. [ 3 ]
Обменники CLC локализованы во внутриклеточных компонентах, таких как эндосомы или лизосомы, и помогают регулировать pH их компартментов. [ 3 ]
Патология
[ редактировать ]Синдром Барттера , который связан с почечной солевой потерей и гипокалиемическим алкалозом , обусловлен нарушением транспорта ионов хлора и связанных ионов в толстой восходящей петле Генле . CLCNKB был замешан в этом. [ 7 ]
Другим наследственным заболеванием, поражающим органы почек, является болезнь Дента , характеризующаяся низкомолекулярной протеинурией и гиперкальциурией мутации CLCN5 . , в которых участвуют [ 7 ]
Болезнь Томсена связана с доминантными мутациями, а болезнь Беккера — с рецессивными мутациями в CLCN1 . [ 7 ]
Гены
[ редактировать ]- CLCN1 , CLCN2 , CLCN3 , CLCN4 , CLCN5 , CLCN6 , CLCN7 , CLCNKA , CLCNKB
- BSND - кодирует барттин, бета-добавочную субъединицу для CLCNKA и CLCNKB
Семейство E-CLC
[ редактировать ]| CLCA, N-терминал | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CLCA_N | ||
| Пфам | PF08434 | ||
| ИнтерПро | ИПР013642 | ||
| TCDB | 1.А.13 | ||
| |||
Члены семейства эпителиальных хлоридных каналов (E-ClC) (TC# 1.A.13) катализируют двунаправленный транспорт ионов хлорида. Млекопитающие имеют несколько изоформ (по крайней мере 6 различных генных продуктов плюс варианты сплайсинга) белков эпителиальных хлоридных каналов, занесенных в семейство аксессуаров хлоридных каналов (CLCA). [ 8 ] Первым охарактеризованным членом этого семейства был респираторный эпителий Ca. 2+ -регулируемый белок хлоридных каналов, выделенный из апикальных мембран трахеи крупного рогатого скота. [ 9 ] Биохимически он был охарактеризован как комплекс массой 140 кДа. Белок бычьего EClC содержит 903 аминокислоты и четыре предполагаемых трансмембранных сегмента. Очищенный комплекс, восстановленный в плоском липидном бислое, вел себя как анион-селективный канал. [ 10 ] Это регулировалось Ca 2+ по механизму, зависимому от кальмодулинкиназы II. Отдаленные гомологи могут присутствовать в растениях, инфузориях и бактериях, Synechocystis и Escherichia coli , поэтому по крайней мере некоторые домены в белках семейства E-ClC имеют древнее происхождение.
Гены
[ редактировать ]Семья CLIC
[ редактировать ]| Хлоридный внутриклеточный ионный канал | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | НАЖМИТЕ |
| ИнтерПро | ИПР002946 |
| TCDB | 1.А.12 |
Семейство хлоридных внутриклеточных ионных каналов (CLIC) (TC# 1.A.12) состоит из шести консервативных белков человека ( CLIC1 , CLIC2 , CLIC3 , CLIC4 , CLIC5 , CLIC6 ). Члены существуют как в виде мономерных растворимых белков, так и в виде интегральных мембранных белков , где они действуют как хлорид-селективные ионные каналы. Считается, что эти белки участвуют в регуляции мембранного потенциала , а также в трансэпителиальной абсорбции и секреции ионов в почках. [ 11 ] Они являются членами суперсемейства глутатион-S-трансфераз (GST).
Структура
[ редактировать ]Они обладают одним или двумя предполагаемыми трансмембранными α-спиральными сегментами (TMS). Белок p64 быка имеет длину 437 аминокислотных остатков и имеет два предполагаемых TMS в положениях 223-239 и 367-385. N- и C-концы являются цитоплазматическими, а большая центральная просветная петля может быть гликозилированной . Ядерный белок человека (CLIC1 или NCC27) намного меньше (241 остаток) и имеет только один предполагаемый TMS в положениях 30-36. Он гомологичен второй половине р64.
Структурные исследования показали, что в растворимой форме белки CLIC принимают складку GST с активным центром, демонстрирующим консервативный монотиольный мотив глутаредоксина, аналогичный GST класса омега. Аль Хамичи и др. продемонстрировали, что белки CLIC обладают глутаредоксиноподобной глутатион-зависимой ферментативной активностью оксидоредуктазы . [ 12 ] CLIC 1, 2 и 4 демонстрируют типичную глутаредоксиноподобную активность при использовании 2-гидроксиэтилдисульфида в качестве субстрата. Эта активность может регулировать функцию ионных каналов CLIC. [ 12 ]
Транспортная реакция
[ редактировать ]Реакция обобщенного транспорта, катализируемая хлоридными каналами, выглядит следующим образом:
- кл. − (цитоплазма) → Cl − (внутриорганелларное пространство)
ЦФТР
[ редактировать ]CFTR — это хлоридный канал, принадлежащий к суперсемейству транспортеров ABC . Каждый канал имеет два трансмембранных домена и два нуклеотидсвязывающих домена. Связывание АТФ с обоими нуклеотидсвязывающими доменами вызывает изменения в ассоциации этих доменов, что в дальнейшем вызывает изменения, которые открывают ионную пору. Когда АТФ гидролизуется, нуклеотидсвязывающие домены снова диссоциируют, и пора закрывается. [ 13 ]
Патология
[ редактировать ]Муковисцидоз вызван мутациями гена CFTR на хромосоме 7, наиболее распространенной мутацией является deltaF508 (делеция кодона, кодирующего фенилаланин, который занимает 508-ю аминокислотную позицию в нормальном полипептиде CFTR). Любая из этих мутаций может помешать правильному сворачиванию белка и вызвать его последующую деградацию, что приводит к уменьшению количества хлоридных каналов в организме. [ нужна ссылка ] Это вызывает накопление слизи в организме и хронические инфекции. [ 13 ]
Другие хлоридные каналы и семейства
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Йентш Т.Дж., Штейн В., Вайнрайх Ф., Здебик А.А. (апрель 2002 г.). «Молекулярная структура и физиологическая функция хлоридных каналов». Физиологические обзоры . 82 (2): 503–68. doi : 10.1152/physrev.00029.2001 . ПМИД 11917096 .
- ^ Сузуки М., Морита Т., Ивамото Т. (январь 2006 г.). «Разнообразие каналов Cl(-)» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 63 (1): 12–24. дои : 10.1007/s00018-005-5336-4 . ПМЦ 2792346 . ПМИД 16314923 .
- ^ Jump up to: а б с д и Стольтинг Г., Фишер М., Фальке К. (январь 2014 г.). «Функция и дисфункция каналов CLC в здоровье и болезни» . Границы в физиологии . 5 : 378. doi : 10.3389/fphys.2014.00378 . ПМК 4188032 . ПМИД 25339907 .
- ^ Ли Вайоминг, Вонг Флорида, Цай С.Н., Пханг Т.Х., Шао Г., Лам Х.М. (июнь 2006 г.). «Локированные в тонопласте GmCLC1 и GmNHX1 из соевых бобов повышают толерантность к NaCl в трансгенных ярко-желтых (BY)-2 клетках» . Растение, клетка и окружающая среда . 29 (6): 1122–37. дои : 10.1111/j.1365-3040.2005.01487.x . ПМИД 17080938 .
- ^ Jump up to: а б с д и Дутцлер Р. (июнь 2007 г.). «Структурный взгляд на канал ClC и функцию транспортера». Письма ФЭБС . 581 (15): 2839–44. дои : 10.1016/j.febslet.2007.04.016 . ПМИД 17452037 . S2CID 6365004 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Аккарди А, Пиколло А (август 2010 г.). «Каналы и транспортеры CLC: белки с пограничной индивидуальностью» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1798 (8): 1457–64. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.02.022 . ПМЦ 2885512 . ПМИД 20188062 .
- ^ Jump up to: а б с Планеллс-Кейс Р., Йентш Т.Дж. (март 2009 г.). «Хлоридные каналопатии» (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1792 (3): 173–89. дои : 10.1016/j.bbadis.2009.02.002 . ПМИД 19708126 .
- ^ Эванс С.Р., Торесон В.Б., Бек К.Л. (октябрь 2004 г.). «Молекулярный и функциональный анализ двух новых членов семейства кальций-активируемых хлоридных каналов из глаз и кишечника мыши» . Журнал биологической химии . 279 (40): 41792–800. дои : 10.1074/jbc.M408354200 . ПМЦ 1383427 . ПМИД 15284223 .
- ^ Агнель М., Вермат Т., Кулуску Ж.М. (июль 1999 г.). «Идентификация трех новых членов семейства кальций-зависимых хлоридных каналов (CaCC), преимущественно экспрессируемых в пищеварительном тракте и трахее» . Письма ФЭБС . 455 (3): 295–301. дои : 10.1016/s0014-5793(99)00891-1 . ПМИД 10437792 . S2CID 82094058 .
- ^ Брунетти Э., Филиче С. (июнь 1996 г.). «Чрескожная аспирация в лечении гидатидных кист печени» . Гут . 38 (6): 936. дои : 10.1136/gut.38.6.936 . ПМЦ 1383206 . ПМИД 8984037 .
- ^ Сингх Х, Эшли Р.Х. (1 февраля 2007 г.). «CLIC4 (p64H1) и его предполагаемый трансмембранный домен образуют плохо селективные, редокс-регулируемые ионные каналы». Молекулярная мембранная биология . 24 (1): 41–52. дои : 10.1080/09687860600927907 . ПМИД 17453412 . S2CID 9986497 .
- ^ Jump up to: а б Аль Хамичи Х, Браун Л.Дж., Хоссейн К.Р., Хадсон А.Л., Синклер-Бертон А.А., Нг Дж.П., Дэниел Э.Л., Хэйр Дж.Э., Корнелл Б.А., Курми П.М., Дэйви М.В., Валенсуэла С.М. (01.01.2015). «Члены семейства белков хлоридных внутриклеточных ионных каналов демонстрируют глутаредоксиноподобную ферментативную активность» . ПЛОС ОДИН . 10 (1): e115699. Бибкод : 2015PLoSO..10k5699A . дои : 10.1371/journal.pone.0115699 . ПМК 4291220 . ПМИД 25581026 .
- ^ Jump up to: а б Гэдсби, округ Колумбия, Вергани П., Чанади Л. (март 2006 г.). «Белок ABC превратил хлоридный канал, отказ которого вызывает муковисцидоз» . Природа . 440 (7083): 477–83. Бибкод : 2006Natur.440..477G . дои : 10.1038/nature04712 . ПМК 2720541 . ПМИД 16554808 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шмидт-Роуз Т., Йентш Т.Дж. (август 1997 г.). «Восстановление функциональных потенциалзависимых хлоридных каналов из комплементарных фрагментов CLC-1» . Журнал биологической химии . 272 (33): 20515–21. дои : 10.1074/jbc.272.33.20515 . ПМИД 9252364 .
- Чжан Дж., Джордж А.Л., Григгс Р.К., Фуад Г.Т., Робертс Дж., Квечиньски Х., Коннолли А.М., Птачек Л.Дж. (октябрь 1996 г.). «Мутации в гене хлоридного канала скелетных мышц человека (CLCN1), связанные с доминантной и рецессивной врожденной миотонией». Неврология . 47 (4): 993–8. дои : 10.1212/wnl.47.4.993 . ПМИД 8857733 . S2CID 45062016 .
- Минделл Дж. А., Мэдьюк М. (2001). «Хлоридные каналы ClC» . Геномная биология . 2 (2): ОБЗОРЫ3003. doi : 10.1186/gb-2001-2-2-reviews3003 . ПМК 138906 . ПМИД 11182894 .
- Сингх Х (май 2010 г.). «Два десятилетия с диморфными хлоридными внутриклеточными каналами (CLIC)» . Письма ФЭБС . 584 (10): 2112–21. дои : 10.1016/j.febslet.2010.03.013 . ПМИД 20226783 . S2CID 21056278 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Каналы Chloride+ Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- UMich Ориентация белков в мембранах семейства/суперсемейства-10 - хлоридные каналы CLC
На момент редактирования в этой статье используется контент из «1.A.13 The Epithelial Chloride Channel (E-ClC) Family» , который лицензируется таким образом, чтобы его можно было повторно использовать в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не в рамках ГФДЛ . Все соответствующие условия должны быть соблюдены. На момент редактирования в этой статье используется контент из «1.A.12 Семейство внутриклеточных хлоридных каналов (CLIC)» , который лицензируется таким образом, что разрешается повторное использование в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License. Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не под лицензией ГФДЛ . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.