Поликетид
В органической химии поликетиды — это класс природных продуктов, полученных из молекулы-предшественника, состоящей из цепочки чередующихся кетонов ( >C=O или его восстановленные формы ) и метилен ( >CH 2 ) группы: [-C(=O)-CH 2 -] n . [ 1 ] Впервые изученные в начале 20 века, открытие, биосинтез и применение поликетидов развивались. Это большая и разнообразная группа вторичных метаболитов, возникающая в результате сложного биосинтеза, напоминающего синтез жирных кислот . Из-за такого разнообразия поликетиды могут найти различное применение в медицине, сельском хозяйстве и промышленности. Многие поликетиды являются лекарственными или обладают острой токсичностью. Биотехнология позволила открыть более встречающиеся в природе поликетиды и создать новые поликетиды с новой или улучшенной биологической активностью.
История
[ редактировать ]Поликетиды, вырабатываемые естественным путем различными растениями и организмами, использовались людьми еще до того, как их исследования начались в 19 и 20 веках. В 1893 году Дж. Норман Колли синтезировал заметные количества орцинола путем нагревания дегидрусной кислоты с гидроксидом бария, в результате чего пироновое кольцо открылось в трикетид. [ 2 ] Дальнейшие исследования Колли в 1903 году промежуточного соединения поликетида трикетона отметили конденсацию, происходящую среди соединений с несколькими кетеновыми группами, что дало термин поликетиды. [ 3 ]
Лишь в 1955 году был понятен биосинтез поликетидов. [ 4 ] Артур Берч использовал радиоизотопную метку углерода в ацетате, чтобы проследить биосинтез 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты в Penicillium patulum и продемонстрировать связь уксусных кислот «голова-хвост» с образованием поликетида. [ 5 ] В 1980-х и 1990-х годах достижения генетики позволили изолировать гены, связанные с поликетидами, чтобы понять биосинтез. [ 4 ]
Открытие
[ редактировать ]Поликетиды могут вырабатываться бактериями, грибами, растениями и некоторыми морскими организмами. [ 6 ] Более раннее открытие встречающихся в природе поликетидов включало выделение соединений, вырабатываемых конкретным организмом, с использованием методов органической химии очистки, основанных на скрининге биологической активности . [ 7 ] Более поздние технологии позволили изолировать гены и гетерологичную экспрессию генов, чтобы понять биосинтез. [ 8 ] Кроме того, дальнейшие достижения в области биотехнологии позволили использовать метагеномику и интеллектуальный анализ генома для поиска новых поликетидов с использованием ферментов, аналогичных известным поликетидам. [ 9 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Поликетиды синтезируются мультиферментными полипептидами, которые напоминают синтазу эукариотических жирных кислот, но часто намного крупнее. [ 4 ] Они включают в себя домены-ацил-носители плюс набор ферментативных единиц, которые могут функционировать итеративным образом, повторяя одни и те же этапы элонгации/модификации (как при синтезе жирных кислот), или последовательным образом, чтобы генерировать более гетерогенные типы поликетидов. [ 10 ]
Поликетидсинтаза
[ редактировать ]Поликетиды продуцируются поликетидсинтазами (ПКС). Биосинтез ядра включает ступенчатую конденсацию стартовой единицы (обычно ацетил-КоА или пропионил-КоА ) с удлиняющей единицей ( малонил-КоА или метилмалонил-КоА). Реакция конденсации сопровождается декарбоксилированием удлинителя с образованием бета-кето-функциональной группы и выделением диоксида углерода. [ 10 ] Первая конденсация дает ацетоацетильную группу, дикетид. Последующие конденсации дают трикетиды, тетракетиды и т. д. [ 11 ] Другие стартовые единицы, присоединенные к коэнзиму А, включают изобутират , циклогексанкарбоксилат , малонат и бензоат . [ 12 ]
ПКС представляют собой многодоменные ферменты или ферментный комплекс, состоящий из различных доменов. Поликетидные цепи, продуцируемые минимальной поликетидсинтазой (состоящей из ацилтрансферазы и кетосинтазы для ступенчатой конденсации стартовой единицы и удлинительной единицы), почти всегда модифицируются. [ 13 ] Каждая поликетидсинтаза уникальна для каждой поликетидной цепи, поскольку они содержат различные комбинации доменов, которые восстанавливают карбонильную группу до гидроксила (посредством кеторедуктазы ), олефина (посредством дегидратазы ) или метилена (посредством еноилредуктазы ). [ 14 ]
Прекращение биосинтеза поликетидного каркаса также может различаться. Иногда это сопровождается тиоэстеразой , которая высвобождает поликетид посредством гидратации тиоэфирной связи (как при синтезе жирных кислот), создавая линейный поликетидный каркас. Однако если вода не может достичь активного центра, реакция гидратации не произойдет, и более вероятна внутримолекулярная реакция с образованием макроциклического поликетида. Другая возможность - спонтанный гидролиз без помощи тиоэстеразы. [ 15 ]
Пост-портняжные ферменты
[ редактировать ]Могут быть сделаны дальнейшие возможные модификации поликетидных каркасов. Это может включать гликозилирование с помощью глюкозилтрансферазы или окисление с помощью монооксигеназы . [ 16 ] Точно так же циклизация и ароматизация могут быть осуществлены через циклазу , иногда осуществляемую енольными таутомерами поликетида. [ 17 ] Эти ферменты не являются частью доменов поликетидсинтазы. Вместо этого они обнаруживаются в кластерах генов в геноме, близких к генам поликетидсинтазы. [ 18 ]
Классификация
[ редактировать ]Поликетиды представляют собой структурно разнообразное семейство. [ 19 ] Существуют различные подклассы поликетидов, включая: ароматические соединения , макролактоны/ макролиды , содержащие декалиновое кольцо, простые полиэфиры и полиены . [ 15 ]
Поликетидсинтазы также в целом делятся на три класса: ПКС типа I (многомодульные мегасинтазы, которые являются неитеративными, часто продуцируют макролиды, полиэфиры и полиены), ПКС типа II (диссоциированные ферменты с итеративным действием, часто производящие ароматические соединения) и типа III. PKS ( халконсинтазоподобные , производящие небольшие ароматические молекулы). [ 20 ]
Помимо этих подклассов существуют также поликетиды, гибридизованные с нерибосомальными пептидами (Hybrid NRP-PK и PK-NRP). Поскольку на линиях сборки нерибосомальных пептидов используются белки-носители, аналогичные тем, которые используются в поликетидсинтазах, конвергенция двух систем привела к образованию гибридов, в результате чего появились полипептиды с азотом в скелетной структуре и сложными функциональными группами, подобными тем, которые обнаружены в аминокислотах. [ 21 ]
Приложения
[ редактировать ]Поликетидные антибиотики , [ 22 ] противогрибковые средства , [ 23 ] цитостатики , [ 24 ] антихолестеремический , [ 25 ] противопаразитарные средства , [ 23 ] кокцидиостатики , стимуляторы роста животных и натуральные инсектициды. [ 26 ] находятся в коммерческом использовании.
Лекарственный
[ редактировать ]Известно более 10 000 поликетидов, 1% из которых обладает потенциалом лекарственной активности. [ 27 ] Поликетиды составляют 20% самых продаваемых фармацевтических препаратов, общий мировой доход которых превышает 18 миллиардов долларов США в год. [ 28 ]
|
|
|
|
| Гелданамицин , антибиотик. | Доксициклин , антибиотик. | Эритромицин , антибиотик. | Афлатоксин В1 известное канцерогенное соединение. |
Примеры
[ редактировать ]- Макролиды
- Пикромицин , первый выделенный макролид (1951 г.). [ 29 ] )
- Антибиотики . эритромицин А , кларитромицин и азитромицин
- средство Противогельминтное ивермектин
- Ансамицины
- Противоопухолевые препараты гелданамицин и макбецин .
- Антибиотик рифамицин
- Полиены
- Противогрибковые препараты амфотерицин , нистатин и пимарицин.
- Полиэфиры
- Тетрациклины
- Антибиотик доксициклин
- Ацетогенины
- Другие
- Иммунодепрессанты сиролимус такролимус (FK506) ( ингибитор кальциневрина и ингибитор mTOR (рапамицин) ( ) )
- Радицикол и семейство похонинов ( ингибиторы HSP90 )
- Препарат холестерина , снижающий уровень , ловастатин.
- Дискодермолид
- Афлатоксин
- Усниновая кислота
- Антрацимицин
- Антрамицин
- Оливетоловая кислота (промежуточное звено в каннабиноидных путях) [ 30 ]
Сельскохозяйственный
[ редактировать ]Поликетиды могут использоваться для защиты сельскохозяйственных культур в качестве пестицидов . [ 31 ]
Примеры
[ редактировать ]- Пестициды
- спиносад или спинозин ( инсектицид )
- авермектин
- полинактины
- тетрамицин
Промышленный
[ редактировать ]Поликетиды могут использоваться в промышленных целях, например, для пигментации. [ 32 ] и диетические флавоноиды. [ 33 ]
Примеры
[ редактировать ]- Пигменты
- азафилоны
- гидроксиантрахиноны
- нафтохиноны
- Флавоноиды
Биотехнология
[ редактировать ]Белковая инженерия открыла возможности для создания поликетидов, не встречающихся в природе. Например, модульная природа PKS позволяет заменять, добавлять или удалять домены. Внесение разнообразия на сборочные линии позволяет открывать новые поликетиды с повышенной биоактивностью или новой биологической активностью. [ 21 ]
Кроме того, использование геномного анализа позволяет открывать новые природные поликетиды и линии их сборки. [ 9 ]
См. также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ИЮПАК , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Интернет-исправленная версия: (2006–) « Поликетиды ». дои : 10.1351/goldbook.P04734
- ^ Колли Н., Майерс В.С. (1893). «VII. — Образование орцинола и других продуктов конденсации из дегидратуксусной кислоты» . Журнал Химического общества, Сделки . 63 : 122–128. дои : 10.1039/CT8936300122 . ISSN 0368-1645 .
- ^ Колли Дж. Н. (1907). «CLXXI. — Производные множественной кетеновой группы» . Журнал Химического общества, Сделки . 91 : 1806–1813. дои : 10.1039/CT9079101806 . ISSN 0368-1645 .
- ^ Перейти обратно: а б с Смит С., Цай С.К. (октябрь 2007 г.). «Жирные кислоты I типа и поликетидсинтазы: история двух мегасинтаз» . Отчеты о натуральных продуктах . 24 (5): 1041–1072. дои : 10.1039/B603600G . ПМК 2263081 . ПМИД 17898897 .
- ^ Берч А.Дж., Мэсси-Вестропп Р.А., Мой С.Дж. (1955). «Исследования, связанные с биосинтезом. VII. 2-гидрокси-6-метилбензойная кислота в Penicillium griseofulvum Dierckx» . Австралийский химический журнал . 8 (4): 539–544. дои : 10.1071/ch9550539 . ISSN 1445-0038 .
- ^ Лейн А.Л., Мур Б.С. (февраль 2011 г.). «Море биосинтеза: морские натуральные продукты соответствуют молекулярному возрасту» . Отчеты о натуральных продуктах . 28 (2): 411–428. дои : 10.1039/C0NP90032J . ПМК 3101795 . ПМИД 21170424 .
- ^ Джонстон С., Ибрагим А., Магарви Н. (01.08.2012). «Информатические стратегии открытия поликетидов и нерибосомальных пептидов». МедХимКомм . 3 (8): 932–937. дои : 10.1039/C2MD20120H . ISSN 2040-2511 .
- ^ Пфайфер Б.А., Хосла С. (март 2001 г.). «Биосинтез поликетидов у гетерологичных хозяев» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 65 (1): 106–118. дои : 10.1128/ММБР.65.1.106-118.2001 . ПМК 99020 . ПМИД 11238987 .
- ^ Перейти обратно: а б Гомес Э.С., Шух В., де Маседо Лемос Э.Г. (декабрь 2013 г.). «Биотехнология поликетидов: новое дыхание жизни для открытия новых генетических путей антибиотиков посредством метагеномики» . Бразильский журнал микробиологии . 44 (4): 1007–1034. дои : 10.1590/s1517-83822013000400002 . ПМЦ 3958165 . ПМИД 24688489 .
- ^ Перейти обратно: а б Voet D , Voet JG , Пратт CW (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Джон Уайли и сыновья . п. 688. ИСБН 9780470547847 .
- ^ Стонтон Дж., Вайсман К.Дж. (август 2001 г.). «Биосинтез поликетидов: обзор тысячелетия». Отчеты о натуральных продуктах . 18 (4): 380–416. дои : 10.1039/a909079g . ПМИД 11548049 .
- ^ Мур Б.С., Хертвек К. (февраль 2002 г.). «Биосинтез и прикрепление новых стартовых единиц бактериальной поликетидсинтазы». Отчеты о натуральных продуктах . 19 (1): 70–99. дои : 10.1039/B003939J . ПМИД 11902441 .
- ^ Ван Дж., Чжан Р., Чен X и др. (май 2020 г.). «Биосинтез ароматических поликетидов в микроорганизмах с использованием поликетидсинтаз II типа» . Заводы по производству микробных клеток . 19 (1): 110. дои : 10.1186/s12934-020-01367-4 . ПМЦ 7247197 . ПМИД 32448179 .
- ^ Моретто Л., Хейлен Р., Холройд Н. и др. (февраль 2019 г.). «Модульные домены белка-носителя ацила поликетидсинтазы I типа имеют общую расширенную складку на N-конце» . Научные отчеты . 9 (1): 2325. Бибкод : 2019НатСР...9.2325М . дои : 10.1038/s41598-019-38747-9 . ПМК 6382882 . ПМИД 30787330 .
- ^ Перейти обратно: а б Уолш С., Тан Ю (2017). Биосинтез натуральных продуктов . Королевское химическое общество. ISBN 978-1-78801-131-0 . OCLC 985609285 .
- ^ Рисдиан С., Мозеф Т., Винк Дж. (май 2019 г.). «Биосинтез поликетидов у Streptomyces » . Микроорганизмы . 7 (5): 124. doi : 10.3390/microorganisms7050124 . ПМК 6560455 . ПМИД 31064143 .
- ^ Робинсон Дж. А. (май 1991 г.). «Поликетидсинтазные комплексы: их структура и функция в биосинтезе антибиотиков». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 332 (1263): 107–114. Бибкод : 1991РСТБ.332..107Р . дои : 10.1098/rstb.1991.0038 . ПМИД 1678529 .
- ^ Ноар Р.Д., Дауб М.Э. (7 июля 2016 г.). «Биоинформатическое прогнозирование кластеров генов поликетидсинтазы Mycosphaerella fijiensis» . ПЛОС ОДИН . 11 (7): e0158471. Бибкод : 2016PLoSO..1158471N . дои : 10.1371/journal.pone.0158471 . ПМЦ 4936691 . ПМИД 27388157 .
- ^ Кац Л. (ноябрь 1997 г.). «Манипулирование модульными поликетидсинтазами». Химические обзоры . 97 (7): 2557–2576. дои : 10.1021/cr960025+ . ПМИД 11851471 .
- ^ Шен Б. (апрель 2003 г.). «Биосинтез поликетидов за пределами парадигм поликетидсинтаз I, II и III типов». Современное мнение в области химической биологии . 7 (2): 285–295. дои : 10.1016/S1367-5931(03)00020-6 . ПМИД 12714063 .
- ^ Перейти обратно: а б Нивина А., Юет К.П., Сюй Дж., Хосла С. (декабрь 2019 г.). «Эволюция и разнообразие поликетид-синтаз сборочного конвейера» . Химические обзоры . 119 (24): 12524–12547. doi : 10.1021/acs.chemrev.9b00525 . ПМЦ 6935866 . ПМИД 31838842 .
- ^ «5.13E: Поликетидные антибиотики» . Свободные тексты по биологии . 09.05.2017 . Проверено 5 июля 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б Росс С., Опель В., Шерлах К., Хертвек С. (декабрь 2014 г.). «Биосинтез противогрибковых и антибактериальных поликетидов гладиолусами Burkholderia в совместном культивировании с Rhizopus microsporus» . Микозы . 57 (Приложение 3): 48–55. дои : 10.1111/myc.12246 . ПМИД 25250879 .
- ^ Цзян Л., Пу Х., Сян Дж. и др. (2018). «Huanglongmycin AC, цитотоксические поликетиды, биосинтезированные предполагаемой поликетидсинтазой типа II из Streptomyces sp. CB09001» . Границы в химии . 6 : 254. Бибкод : 2018FrCh....6..254J . дои : 10.3389/fchem.2018.00254 . ПМК 6036704 . ПМИД 30013965 .
- ^ Чан Ю.А., Подевелс А.М., Кевани Б.М., Томас М.Г. (январь 2009 г.). «Биосинтез звеньев-экстендеров поликетидсинтазы» . Отчеты о натуральных продуктах . 26 (1): 90–114. дои : 10.1039/b801658p . ПМЦ 2766543 . ПМИД 19374124 .
- ^ Ким Х.Дж., Чхве Ш., Чон Б.С. и др. (декабрь 2014 г.). «Хемоферментативный синтез спинозина А» . Ангеванде Хеми . 53 (49): 13553–13557. дои : 10.1002/anie.201407806 . ПМК 4266379 . ПМИД 25287333 .
- ^ Баерсон С.Р., Римандо А.М. (11 января 2007 г.). «Множество поликетидов: структуры, биологическая активность и ферменты». В Римандо А.М., Баерсон С.Р. (ред.). Поликетиды: биосинтез, биологическая активность и генная инженерия . Серия симпозиумов ACS. Том. 955. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. стр. 2–14. дои : 10.1021/bk-2007-0955.ch001 . ISBN 978-0-8412-3978-4 .
- ^ Вайсман К., Лидли Б. (2005). «Комбинаторный биосинтез восстановленных поликетидов». Обзоры природы Микробиология . 3 (12): 925–936. дои : 10.1038/nrmicro1287 . ПМИД 16322741 . S2CID 205496204 .
- ^ Брокманн Х, Хенкель В (1951). «Пикромицин, антибиотик с горьким вкусом из актиномицета» [Пикромицин, антибиотик с горьким вкусом из актиномицета]. хим. Бер. (на немецком языке). 84 (3): 284–288. дои : 10.1002/cber.19510840306 .
- ^ Ганье С.Дж., Стаут Дж.М., Лю Э. и др. (июль 2012 г.). «Идентификация циклазы оливетоловой кислоты из Cannabis sativa открывает уникальный каталитический путь получения растительных поликетидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (31): 12811–12816. Бибкод : 2012PNAS..10912811G . дои : 10.1073/pnas.1200330109 . ПМК 3411943 . ПМИД 22802619 .
- ^ Ли С., Ян Б., Тан Г.И. и др. (июнь 2021 г.). «Поликетидные пестициды из актиномицетов». Современное мнение в области биотехнологии . Химическая биотехнология ● Фармацевтическая биотехнология. 69 : 299–307. doi : 10.1016/j.copbio.2021.05.006 . ПМИД 34102376 . S2CID 235378697 .
- ^ Каро И., Венкатачалам М., Лебо Дж. и др. (2016). «Пигменты и красители из мицелиальных грибов». В Мериллоне Дж.М., Рамавате К.Г. (ред.). Грибковые метаболиты . Справочная серия по фитохимии. Чам: Международное издательство Springer. стр. 1–70. дои : 10.1007/978-3-319-19456-1_26-1 . ISBN 978-3-319-19456-1 .
- ^ Таучен Ю., Хумл Л., Римпелова С., Юрашек М. (август 2020 г.). «Флавоноиды и родственные члены группы ароматических поликетидов влияют на здоровье и болезни человека: действительно ли они работают?» . Молекулы . 25 (17): 3846. doi : 10,3390/molecules25173846 . ПМК 7504053 . ПМИД 32847100 .