✖


Jump to content

Дискодермолид

Дискодермолид
(+)-Дискодермолид
Имена
Систематическое название ИЮПАК
(3 Z ,5 S ,6 S ,7 S ,8 R ,9 S ,11 Z ,13 S , 14 S ,15 S ,16 Z ,18 S )-8,14,18-Тригидрокси-19-[( 2S , , 3R , 4S ,5R ) -4-гидрокси-3,5-диметил-6-оксооксан-2-ил]-5,7,9,11,13,15-гексаметилнонадека-1,3 11,16-тетраен-6-ил карбамат
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ХЭМБЛ
ХимическийПаук
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 33 Ч 55 НЕТ 8
Молярная масса 593.79 g/mol
Температура плавления От 112 до 113 ° C (от 234 до 235 ° F; от 385 до 386 К)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

(+)-Дискодермолид представляет собой поликетидный природный продукт , который, как установлено, стабилизирует микротрубочки . (+)-дискодермолид был выделен Гунасекерой и его коллегами из Океанографического института Харбор-Бранч из глубоководной губки Discodermia dissoluta в 1990 году. [ 1 ] (+)-Дискодермолид оказался мощным ингибитором роста опухолевых клеток в нескольких линиях раковых клеток с МЛУ. (+)-дискодермолид также демонстрирует некоторые уникальные свойства, в том числе линейную структуру основной цепи, иммуносупрессивные свойства как in vitro, так и in vivo. [ 2 ] [ 3 ] мощная индукция фенотипа ускоренного старения, [ 4 ] и синергическая антипролиферативная активность в сочетании с паклитакселом . [ 5 ] Дискодермолид был признан одним из наиболее мощных природных промоторов сборки тубулина . Большое количество усилий по полному синтезу (+)-дискермолида было обусловлено его интересной биологической активностью и крайней нехваткой природных источников (0,002% по массе из замороженной морской губки). Поставка соединений, необходимая для полных клинических испытаний, не может быть обеспечена путем сбора, выделения и очистки. По состоянию на 2005 год попытки синтеза или полусинтеза путем ферментации оказались безуспешными. В результате весь дискодермолид, используемый в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, получен в результате крупномасштабного тотального синтеза. [ 6 ]

История

[ редактировать ]

Дискодермолид был впервые выделен в 1990 году из карибской морской губки Discodermia dissoluta химиком доктором Саратом Гунасекерой и биологом доктором Россом Лонгли, учеными Океанографического института Харбор-Бранч . [ 1 ] Губка содержала 0,002% дискодермолида (7 мг/434 г губки). Поскольку соединение светочувствительно, губку необходимо собирать на глубине не менее 33 метров. Первоначально было обнаружено, что дискодермолид обладает иммуносупрессивной и противогрибковой активностью. [ нужна ссылка ]

Структура

[ редактировать ]

(+)-дискодермолид имеет линейную полипропионатную основу, перемежающуюся Z-олефиновыми связями при C(8,9) и C(13,14), концевой Z-диеновый заместитель при C(21–24), 13 стереогенных центров ( включая четыре вторичных гидроксила и семь метильных заместителей), карбамат и полностью замещенный D- лактон . Относительную стереохимию определяли методом рентгеновской кристаллографии . [ 1 ] Об абсолютной стереохимии (+)-дискодермолида сообщили Шрайбер и его коллеги в 1993 году. [ 7 ] Дискодермолид принимает U-образную конформацию , в которой внутренние (Z)-алкены действуют как конформационные замки, сводя к минимуму аллильную деформацию и синпентановые взаимодействия вдоль основной цепи. D- лактон лодочки имеет форму .

Биологическая деятельность

[ редактировать ]

Иммунодепрессивные свойства

[ редактировать ]

Первоначальная биологическая оценка (+)-дискодермолида, проведенная группой Лонгли, показала, что он обладает иммуносупрессивными свойствами как in vitro, так и в условиях in vitro. [ 2 ] и в естественных условиях . [ 3 ] Реакция иммуносупрессии наблюдалась при относительно низкой концентрации, при которой (+)-дискермолид был нетоксичен in vitro. периферической крови человека Было обнаружено, что как в лейкоцитах , так и мыши в спленоцитах (+)-дискодермолид подавляет двустороннюю смешанную реакцию лимфоцитов . Кроме того, периферической крови митогенный ответ лейкоцитов (+)-дискермолид подавлял . Последующие эксперименты показали, что (+)-дискодермолид также оказывает антипролиферативное действие на несколько других нелимфоидных клеточных линий . [ нужна ссылка ]

Антипролиферативные и антимитотические свойства.

[ редактировать ]

(+)-Дискодермолид является высокоэффективным антипролиферативным средством. [ 5 ] Обработанные (+)-дискермолидом клетки мышиной гибридомы Do11.10T не могли осуществлять нормальный клеточный цикл. В необработанных контрольных группах 68% клеток были обнаружены в фазе G1, 31% — в фазе S и менее 1% — в фазе G2/M. Однако после 3-часового лечения (+)-дискермолидом 52% случаев были обнаружены в фазе G1, 40% — в фазе S и 58% — в фазах G2 и M. Этот результат показал, что (+)-дискодермолид блокирует клеточный цикл на фазах G2 и M. Было также обнаружено, что этот эффект ингибирования является обратимым. Клетки возобновляют нормальный цикл в течение 48 часов после удаления (+)-дискермолида из среды культуры клеток. (+)-Дискодермолид останавливает клеточный цикл посредством связывания и стабилизации сети микротрубочек . Гиперстабилизация митотического веретена вызывает остановку клеточного цикла в фазах G2 и M и в конечном итоге приводит к гибели клеток в результате апоптоза . В концентрации 10 мкМ (+)-дискодермолид способен способствовать сборке микротрубочек без белков, ассоциированных с микротрубочками , и GTP. С белком, связанным с микротрубочками , и Представлено GTP , 10 мкм (+)-дискодермолид способен инициировать тубулина полимеризацию при 0 ° C. [ 8 ] [ 9 ]

Мощный индуктор ускоренного старения клеток

[ редактировать ]

(+)-Дискодермолид способен индуцировать старения фенотип . Обработанные (+)-дискермолидом Hela , MDA-MB-231 , HCT-116 и A549 клетки [ 4 ] от умеренного до высокого демонстрировали уровни активности β-галактозидазы во всех четырех клеточных линиях. Активность β-галактозидазы является одним из признаков старения . [ 10 ] Другие общие черты включают прекращение пролиферации и увеличение площади цитоплазмы . (+)-Дискодермолид также вызывал усиление и активацию трех белков (p66Shc, Erk1 и Erk2).

Нейропротекторное средство

[ редактировать ]

(+)-Дискодермолид также оказался нейропротекторным в недавних исследованиях болезни Альцгеймера. [ 11 ] было Свойство (+ )-дискодермолида стабилизировать микротрубочки использовано для восстановления функций нейронов, которые были нарушены секвестрацией, вызванной амилоидом . Известно, что тау-белок стабилизирует сеть микротрубочек в здоровых нейронах . [ 12 ] Он служил «железнодорожным путем», по которому актин, тубулин , митохондрии , нейротрансмиттерами связанные с ферменты, , и везикулы, доставляются несущие белки-мессенджеры. Присутствие амилоида в клетке может привести к агрегации тау-белка и уменьшению количества микротрубочек . В модели таупатии человека на трансгенных мышах (+)-дискодермолид стабилизирует микротрубочки и восстанавливает быстрый аксональный транспорт в клетках, компенсируя потерю функции, вызванную агрегацией тау-белка . У мышей с двигательными нарушениями наблюдалось полное восстановление нормальных движений при лечении (+)-дискодермолидом.

Мощный природный промотор сборки тубулина

[ редактировать ]

Дискодермолид конкурирует с паклитакселом [ 13 ] для связывания микротрубочек , но с более высоким сродством, а также эффективен в отношении раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и эпотилону . Дискодермолид также, по-видимому, демонстрирует удивительно последовательную трехмерную молекулярную конформацию в твердом состоянии, в растворе и при связывании с тубулином ; Молекулы с конформационной гибкостью дискодермолида обычно представляют очень разные конформации в разных средах.

Конфокальные изображения клеток рака легких человека, обработанных дискодермолидом. Обратите внимание на крайнюю перестройку сети микротрубочек и распад ядра клетки. Эта перестройка необратима и блокирует деление клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.

Биосинтез

[ редактировать ]

Многие морские губки невозможно культивировать вне их естественной среды. Поиск генов, ответственных за биосинтез поликетидов, полученных из губок, является сложной задачей из-за колониальной природы губок. Ученые пока не способны культивировать губки; поэтому гены биосинтеза (+)-дискермолида еще не обнаружены. [ 14 ]

Полный синтез

[ редактировать ]

Были предприняты интенсивные усилия по полному синтезу (+)-дискермолида, чтобы удовлетворить растущий интерес к изучению его клинического профиля. Различные исследовательские группы опубликовали более десятка синтезов. После десятилетия работы синтез дискодермолида стал более конвергентным и практичным. Все подходы к полному синтезу начинались с построения трех основных фрагментов примерно одинаковой сложности, каждый из которых содержит метил-гидрокси-метил- триаду смежных центров, что соответствует стереогенности мишени дискодермолида. Вот три примера ретросинтетического анализа (+)-дискермолида:

Полный синтез неприродного антипода (-)-дискермолида

[ редактировать ]

Синтез (-)-дискермолида Шрайбера.

[ редактировать ]

В 1993 году Шрайбер и его коллеги [ 7 ] сообщил о первом полном синтезе неприродного антипода (-)-дискермолида и определил абсолютную стереохимию природного продукта. Команда Шрайбера обнаружила три фрагмента примерно равной сложности, разделенных олефиновыми звеньями в дискодермолиде. Оба исходных вещества, гомоаллильные спирты, легко получают из 3-гидрокси-2-метилпропионата.

Трехзамещенный (Z)-алкен первого фрагмента был получен с использованием реагента Стилла-Дженнари. Затем реактив Гилберта был использован для омологации его до ацетилена . Затем метод Гекджиана и Киши был использован для получения желаемого фрагмента, йодацетилена. Тот же гомоаллильный спирт был превращен в диол в четыре стадии. После окисления до кетоальдегида его гомололировали до диенов путем катализируемого палладием сочетания с винилцинкбромидом с образованием второго фрагмента. Шестичленная кольцевая субъединица была трансформирована из ацеталя, который был получен внутримолекулярным 1,4-присоединением предполагаемого полуацетального интермедиата.

Команда Шрайбера обнаружила, что NiCl 2 и CrCl 2 эффективно способствуют присоединению алкинилиодида к альдегиду. Реакция дает смесь желаемого продукта и его изомера в соотношении 2:1 . Однако нежелательный изомер может быть переработан в желаемый эпимер в три этапа, включая окисление Сверна Кори и асимметричное восстановление . Pd катализирует частичное гидрирование алкина с образованием Z-конфигурации при C(8)–C(9). Затем пивалоилокси-группу превращали в бромид для окончательного связывания. Стереоселективное енолятное алкилирование между аллилбромидом и енолятом лития, полученным из второго фрагмента, дало смесь изомеров 3:1 и завершило сборку основной цепи (-)-дискермолида. Во время окончательной конверсии восстановление кетона NaBH 4 давало разделяемую смесь изомеров 2,5:1. Синтез (-)-дискермолида Шрайбера имеет общий выход 3,2% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 24 стадий и всего 36 стадий. В 1996 году группа Шрайбера опубликовала полный синтез природного дискодермолида с аналогичной синтетической стратегией (общий выход 4,3%, 36 этапов, 24 этапа с самой длинной линейной последовательностью).

Синтез Смита первого поколения (-)-дискодермолида.

[ редактировать ]

В 1995 году Смит и его коллеги [ 15 ] сообщили о втором полном синтезе (-)-дискермолида. Смит адаптировал тройную конвергентную стратегию синтеза Шрайбера. В стратегии Смита все три фрагмента имели общий предшественник , который был продуктом высокоэффективной пятиступенчатой ​​конверсии в масштабе 50 г из 3-гидрокси-2-метилпропионата с выходом 59%. Эванса Синальдольную реакцию использовали для получения желаемого стереохимического результата.

метод Эванса Для синтеза фрагмента А, алкилйодида, применяли ацилоксазолидиноновый . После гидроксильной защиты и восстановительного удаления хирального вспомогательного вещества и восстановления проводили йодирование с получением фрагмента А. Получение фрагмента В начинали с защиты TBS DIBAL . Полученный альдегид можно превратить в желаемый Z-тризамещенный винилгалогенид с селективностью 6:1. особенностью синтеза фрагмента С было присоединение аниона дитиана к бензилглицидиловому эфиру Ключевой .

палладием (0), Кросс-сочетание винилиодида, опосредованное с цинкорганическим производным алкилйодида дает продукт с выходом 66%. После двухстадийного превращения в соответствующую фосфониевую соль объединение по Виттигу фосфониевой соли с альдегидом, фрагментом С, протекало с выходом 76% и хорошей селективностью. Последней особенностью этого синтеза была титана с помощью установка диена . Синтез Смита (-)-дискодермолида имеет общий выход 2,0% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 29 стадий и всего 42 стадий.

Синтез Майлса (-)-дискодермолида

[ редактировать ]

В 1997 году Майлс и его коллеги [ 16 ] описал полный синтез (-)-дискермолида с использованием алкилирования , контролируемого хелатированием, в качестве ключевого соединения. Титан-опосредованная гетеро -реакция Дильса-Альдера альдегида с диеном Данишефского успешно привела к сложному Z-тризамещенному олефину C(13)-C(14) в аллильодидном фрагменте. Стереогенность субъединицы C(16)–C(21) была вызвана использованием Эванса. альдольная химия. Стереогенность конечного фрагмента устанавливалась оловом промотируемым асимметричным аллилированием, . Примечательно, что правильная степень окисления при C (1) этого фрагмента уменьшит количество стадий после соединения фрагментов. Синтез Майлса (-)-дискодермолида имеет общий выход 1,5% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 25 стадий и всего 44 стадий.

Полный синтез природного антипода (+)-дискодермолида

[ редактировать ]

Синтез Маршалла (+)-дискодермолида

[ редактировать ]

Маршалл и его сотрудники [ 17 ] использовали свою асимметричную тактику алленилметалл-гомоальдол для создания полипропионатных каркасов (+)-дискермолида. Новизна подхода Маршалла заключается в том, что три субъединицы стереотриад собираются путем добавления нерацемических алленилметаллических реагентов к (S)-3-силилокси-2-метилпропаналю с образованием как син/син, так и син/анти-аддуктов. Центральным моментом синтеза алкилиодидного фрагмента была обработка альдегида до алленилтрибутилстаннана в присутствии BF3 -эфирата с получением син/син-изомера. Син/антиметилгидроксиметилстереотриады были получены реакцией альдегида с гомохиральным алленилцинковым реагентом.

В синтезе Маршалла сочетание алкинового фрагмента с альдегидным фрагментом происходило с выходом 92% и диастереоселективностью 85:15 . Конденсация альдегида с иодэтилидентрифенилфосфораном была самой сложной стадией, которая дала выход 40% и неразделимую смесь изомеров (Z) и (E) в соотношении 85:15. Последнее сочетание осуществляли посредством объединения винилиодида Сузуки с боронатным производным алкилйодида. Синтез Маршалла (+)-дискодермолида имеет общий выход 1,3% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 30 стадий и всего 48 стадий.

Синтез Эванса (+)-дискодермолида

[ редактировать ]

Эванс и его коллеги [ 18 ] разработала стратегию, которая в значительной степени опирается на методологию асимметричных альдолов для производства полипропионатного остова. Они использовали реакцию конденсации Кляйзена для создания тризамещенного Z-олефина C (13) – C (14). Синтез Эванса (+)-дискодермолида имеет общий выход 6,4% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 31 этапа и всего 49 этапов.

Граммовый синтез Смита (+)-дискодермолида

[ редактировать ]

В 1999 году Смит и его коллеги [ 19 ] сообщили о первом синтезе (+)-дискермолида в граммовом масштабе, что делает возможной разработку (+)-дискодермолида как потенциального химиотерапевтического агента. Лицензия на этот синтетический путь была предоставлена ​​Novartis Pharmaceuticals . Одним из основных улучшений было то, что на первых четырех этапах пятиэтапной последовательности не требовалось очистки для получения общего предшественника, поскольку промежуточный продукт, альдольный аддукт, представляет собой кристаллическое твердое вещество. хелатированием фрагмента использовали контролируемую реакцию Мукаямы- альдола Для установления стереогенности по C(5) лактонного .

Два года спустя Смит и его коллеги опубликовали синтез третьего поколения, в котором объемистая защитная группа эфира TBS у C (11) йодида- предшественника была заменена менее стерически обременительной группой, MOM. Эта модификация способствует образованию желаемой фосфониевой соли. Синтез (+)-дискодермолида Смита третьего поколения имеет общий выход 6,0% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 21 этапа и всего 35 этапов.

Синтез Смита четвертого поколения (+)-дискодермолида.

[ редактировать ]

Ключевая особенность четвертого поколения [ 20 ] Подход заключался в использовании двунаправленного фрагмента винилиодида/фосфониевой соли. фосфониевую соль можно легко получить, поскольку тризамещенный винилйодид менее реакционноспособен, чем алкилйодид . Реакция Виттига с последующим сочетанием Сузуки с алкилйодидом эффективно позволила получить основную цепь (+)-дискермолида. Синтез (+)-дискермолида Смита четвертого поколения имеет общий выход 9,0% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 17 стадий и всего 36 стадий.

Синтез (+)-дискодермолида Патерсона первого поколения.

[ редактировать ]

Патерсон и его сотрудники [ 21 ] в Кембриджском университете разработали стратегию, которая использует новые контролируемые хелатированием и реагентами, альдольные реакции, с высокой селективностью в отношении соединений субъединиц. Другой особенностью этого синтеза была индукция олефинов C(8)-C(9) с цис-геометрией посредством реакции Стилла-Дженнари Хорнера-Уодсворта-Эммонса . Синтез (+)-дискодермолида первого поколения Патерсона имеет общий выход 10,3% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 23 стадий и всего 42 стадий.

Синтез (+)-дискермолида Патерсона второго и третьего поколения.

[ редактировать ]

В 2003 году Патерсон и его коллеги [ 22 ] сообщили о стратегии, которая в значительной степени опирается на стереоконтроль, основанный на субстрате. Вместо контролируемой реагентом альдольной реакции в синтезе Патерсона первого поколения для соединения C(5)-C(6) использовался опосредованный дициклогексилбором антиальдоль, что приводит к значительному увеличению диастереоселективности с 4:1 до 92. :8. Примечательно, что модифицированная реакция Стилла-Дженнари Хорнера-Уодсворта-Эммонса также использовалась для создания тризамещенного олефина C (13)-C (14) на ранней стадии этого синтеза. Синтез (+)-дискодермолида второго поколения Патерсона имеет общий выход 7,8% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 24 стадий и всего 35 стадий.

В 2004 году Патерсон и его коллеги [ 23 ] раскрыли полный синтез (+)-дискермолида третьего поколения. Пошаговый метод, использовавшийся в предыдущих поколениях для включения субъединицы C(1)–C(8), был заменен олефинированием по Стиллу-Дженнари на поздней стадии, что приводит к заметному улучшению сходимости . Синтез третьего поколения (+)-дискодермолида Патерсона имеет общий выход 11,1% (самый высокий на сегодняшний день) с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 21 этапа и всего 37 этапов.

Novartis 60-г тотальный синтез (+)-дискермолида

[ редактировать ]

В начале 2004 года Novartis Pharmaceuticals [ 24 ] раскрыли детали синтеза (+)-дискермолида в масштабе 60 г. В этом синтезе использовались грамм-масштабный подход Смита и эндшпиль первого поколения Патерсона. Этот синтез позволяет оценить (+)-дискодермолид в качестве средства in vivo химиотерапевтического для взрослых пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями в клинических исследованиях фазы I. Синтез (+)-дискермолида Novartis имеет общий выход 0,65% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 26 стадий и всего 33 стадий.

Полный синтез (+)-дискодермолида по Панеку.

[ редактировать ]

В 2004 году Панек и его коллеги [ 25 ] сообщили о подходе, который использует методологию построения связей CC на основе хирального кротилсилана для получения абсолютной стереохимии трех субъединиц (+)-дискермолида. Одной из ключевых особенностей подхода Патерсона является использование методологии гидроцирконирования -кросс-сочетания для создания C13-C14(Z)-олефина. ацетат- альдольная реакция с высокими уровнями 1,5-антистереоиндукции и палладий Для соединения субъединиц используются -опосредованная реакция перекрестного соединения sp2-sp3. Синтез (+)-дискермолида по Панеку имеет общий выход 2,1% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 27 стадий и всего 42 стадий.

Полный синтез (+)-дискодермолида по Ардиссону.

[ редактировать ]

В 2008 году Ардиссон и его коллеги [ 26 ] сообщили о стратегии, которая многократно применяет реакцию кротилтитирования для получения гомоаллильных (Z)-O-енкарбаматных спиртов с превосходной селективностью. Эта реакция кротилтитирования не только эффективно дает син-антиметилгидроксиметилтриады (+)-дискермолида, но также дает продукты, которые можно легко превратить в концевой (Z) -диен . C13-C14(Z)-олефин устанавливается посредством высокоселективной диотропной перегруппировки. Синтез (+)-дискодермолида в Ардиссионе имеет общий выход 1,6% с самой длинной линейной последовательностью из 21 стадии.

Клиническая разработка

[ редактировать ]

Океанографический институт Харбор -Бранч лицензировал (+)-дискодермолид компании Novartis фазы 1 , которая начала клинические испытания в 2004 году. Исследование пришло к выводу, что препарат имеет минимальную токсичность и представляет собой новый механизм действия. [ 27 ] Амоса Б. Смита Исследовательская группа в сотрудничестве с Kosan Biosciences реализует программу доклинической разработки лекарств. [ 28 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; Longley, R. E.; Schulte, G. K. J. Org. Chem. 1990 , 55 , 4912-4915. ( два : 10.1021/jo00303a029 )
  2. ^ Jump up to: а б Лонгли, RE; Кэддиган, Д.; Гармония, Д.; Гунасекера, М.; Гунасекера, С.П. Трансплантация, 1991, 52, 650–655.
  3. ^ Jump up to: а б Лонгли, RE; Кэддиган, Д.; Гармония, Д.; Гунасекера, М.; Гунасекера, С.П. Трансплантация, 1991, 52, 656-661.
  4. ^ Jump up to: а б Кляйн, Л.; Фриз, BS; Смит, AB, III; Хорвиц, SB Cell Cycle 2005, 4, 501–507.
  5. ^ Jump up to: а б Лонгли, RE; Гунасекера, ИП; Фаэрти, Д.; Маклейн, Дж.; Дюмон, Ф. Энн. Н-Й акад. наук. 1993, 696, 94–107.
  6. ^ Микель, SJ и др. Орг. Процесс Рез. Дев. 2004, 8
  7. ^ Jump up to: а б Неренберг, Дж. Б.; Хунг, DT; Сомерс, ПК; Шрайбер, SLJ Am. хим. Соц. 1993, 115, 12621–12622.
  8. ^ тер Хаар, Э.; Ковальски, Р.Дж.; Хамель, Э.; Лин, СМ; Лонгли, RE; Гунасекера, ИП; Розенкранц, HS; Дэй, Биохимия BW, 1996, 35, 243–250.
  9. ^ Хунг, DT; Чен, Дж.; Шрайбер, SL Chem. Биол. 1996, 3, 287–293.
  10. ^ Димри, Г.; Ли, X.; Базиль, Г.; Акоста, М.; Скотт, Г.; Роскелли, К.; Медрано, Э.; Линскенс, М.; Рубель, И.; Перейра-Смит, О.; Пикок, М.; Кампизи, Дж. Proc. Натл. акад. наук. США 1995, 92, 9363–9367.
  11. ^ Forman, M. S.; Trojanowski, J. Q.; Lee, V. M.-Y. Nat. Med. 2004, 10, 1055–1063
  12. ^ Чжан, Б.; Маити, А.; Шивели, С.; Лакхани, Ф.; Макдональд-Джонс, Г.; Брюс, Дж.; Ли, Э.Б.; Се, SX; Джойс, С.; Ли, К.; Толейкис, премьер-министр; Ли, В.М.-Ю.; Трояновский, JQ Proc. Натл. акад. наук. США 2005, 102, 227–231.
  13. ^ Мартелло, Луизиана; Макдэйд, HM; Регл, ДЛ; Ян, К.-ПХ; Мэн, Д.; Петтус, TRR; Кауфман, доктор медицины; Аримото, Х.; Данишевский, С.Дж.; Смит, AB, III; Хорвиц, С.Б. Клин. Рак Рез. 2000, 6, 1978–1987 гг.
  14. ^ Шоу, SJ; Чжан, Д.; Сундерманн, К.Ф.; Майлз, DC Сборка фрагментов: альтернативный подход к созданию сложных поликетидов. Синтетическая коммун. 2005, 35, 1735–1743.
  15. ^ Смит, AB, III; Цю, Ю.; Джонс, ДР; Кобаяши, KJ Am. хим. Соц. 1995, 117, 12011–12012.
  16. ^ Харрид, СС; Ян, Г.; Строун, Массачусетс; Майлз, организация DCJ. хим. 1997, 62, 6098–6099.
  17. ^ Маршалл, Дж.А.; Джонс, организация BAJ. хим. 1998, 63, 7885–7892.
  18. ^ Холстед, доктор философии. Диссертация, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс, 1999 г.
  19. ^ Смит, AB, III; Кауфман, доктор медицины; Бошан, Ти Джей; Ламарш, MJ; Аримото, H. Org. Летт. 1999, 1, 1823–1826 гг.
  20. ^ Смит, AB, III; Фриз, BS; Сиань, М.; Хиросе, Т. Орг. Летт. 2005, 7, 1825–1828 гг.
  21. ^ Патерсон, И.; Флоренс, Дж.Дж.; Герлах, К.; Скотт, Дж. Энджью. хим. Межд. Эд. 2000, 39, 377–380.
  22. ^ Патерсон, И.; Дельгадо, О.; Флоренс, Дж.Дж.; Лиотье, И.; Скотт, JP; Серейниг, Н. Орг. Летт. 2003, 5, 35–38
  23. ^ Патерсон, И.; Лиотье, I. Org. Летт. 2004, 6, 4933–4936.
  24. ^ Микель, С.Дж.; Нидерер, Д.; Даэффлер, Р.; Османи, А.; Кустерс, Э.; Шмид, Э.; Шаер, К.; Гамбони, Р.; Чен, В.; Лозер, Э.; Киндер, Франция, младший; Кенигсбергер, К.; Прасад, К.; Рэмси, ТМ; Репич, О.; Ван, Р.-М.; Флоренс, Г.; Лиотье, И.; Патерсон, И. Орг. Процесс Рез. Дев. 2004, 8, 122–130.
  25. ^ Arefolov, A.; Panek, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5596–5603
  26. ^ Лемоса, Эльза; Поре, Франсуа-Юг; Бурен, Арно; Барбион, Жюльен; Агуридас, Евангелос; Ланну, Мари-Изабель; Коммеркон, Ален; Бетцер, Жан-Франсуа; Панкрази, Анж; Ардиссон, Яник. Химия - Европейский журнал (2008), 14 (35), 11092-11112.
  27. ^ Фаза I фармакокинетического (ФК) исследования XAA296A (дискермолида), вводимого каждые 3 недели взрослым пациентам с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. 2004 г. ASCO Ежегодное собрание ( [1] )
  28. ^ Амос Б. Смит, III Текущие исследовательские проекты
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Discodermolide&oldid=1225185995"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 843f12ec1bcb8f0ce8d7eb63bdb0c821__1716403020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/84/21/843f12ec1bcb8f0ce8d7eb63bdb0c821.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Discodermolide - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)