АБХД12
| АБХД12 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ABHD12 , ABHD12A, BEM46L2, C20orf22, PHARC, dJ965G21.2, домен абгидролазы, содержащий 12, домен хабгидролазы, содержащий 12, лизофосфолипаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 613599 ; МГИ : 1923442 ; Гомологен : 22910 ; Генные карты : ABHD12 ; ОМА : ABHD12 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Домен альфа/бета-гидролазы, содержащий 12 ( ABHD12 ), представляет собой серингидролазу, кодируемую ABHD12 геном , которая участвует в расщеплении эндоканнабиноидного нейротрансмиттера 2-арахидонилглицерина (2-AG) в центральной нервной системе . [ 5 ] Он отвечает за около 9% гидролиза 2-AG в мозге. [ 5 ] Вместе ABHD12 вместе с двумя другими ферментами, моноацилглицеринлипазой (MAGL) и ABHD6 , контролируют 99% гидролиза 2-AG в мозге. [ 5 ] ABHD12 также служит лизофосфолипазой и метаболизирует лизофосфатидилсерин ( ЛПС). [ 6 ]
Структура белка
[ редактировать ]ABHD12 представляет собой массой ≈45 кДа интегрированный мембранный гликопротеин , активный центр которого , как предполагается, обращен во внеклеточное пространство. [ 7 ]
В настоящее время кристаллическая структура ABHD12 неизвестна.
Функция
[ редактировать ]ABHD12 представляет собой лизофосфатидилсериновую ( лизоПС ) липазу, ответственную за регуляцию иммунных и неврологических процессов, и, как показано, действует на эндоканнабиноид арахидоноилглицерин (АГ) как моноацилглицеринлипаза . [ 8 ] [ 9 ] Эндоканнабиноиды связаны с рядом физиологических процессов. ABHD12 действует на 2-AG и отвечает за примерно 9% гидролиза 2-AG в мозге. [ 5 ] Наряду с MAGL и ABHD6 , ABHD12 отвечает за 99% гидролиза 2-AG в головном мозге. [ 7 ] и также было показано, что он действует на изомер 1(3)-AG . [ 9 ] На основании внеклеточной поверхности активного сайта ABHD12 и его способности действовать на несколько изомерных субстратов было высказано предположение, что ABHD12 действует как защита внеклеточного сигнального пути 2-AG- CB2R в микроглии и периферической передачи сигналов 2-AG. это не подтверждено. [ 9 ] [ 5 ]
ABHD12 Транскрипция широко распространена в головном мозге, особенно в микроглии, но также обнаруживается в типах периферических клеток, таких как макрофаги и остеокласты . [ 10 ] Мышиные модели показали, что ABHD12 играет роль в регуляции путей лизофосфатидилсерина в мозге. [ 11 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации, нарушающие каталитическую активность ABHD12, причинно связаны с редким нейродегенеративным заболеванием PHARC ( полиневропатия , потеря слуха, атаксия , пигментный ретинит , катаракта ). [ 10 ] и небольшая часть пигментного ретинита . [ 12 ] [ 13 ]
История
[ редактировать ]Об идентификации ABHD12 впервые сообщалось при генетическом профилировании аутосомно-рецессивного пигментного ретинита в 1995 году. [ 12 ] В 2010 году мутации ABHD12 были признаны причинно-следственной связью нейродегенеративного заболевания PHARC. [ 10 ]
Мутации
[ редактировать ]Мутации в ABHD12 связаны с редким нейродегенеративным заболеванием PHARC, а также с пигментным ретинитом . нулевые мутации Было показано, что приводят к развитию PHARC, в то время как другие мутации могут приводить к ряду фенотипов , от несиндромальной дегенерации сетчатки до PHARC. [ 14 ]
В настоящее время PHARC выявлен по меньшей мере у 27 человек, при этом у 15 выявлены варианты потери функции ABHD12, [ 15 ] включает четыре нонсенс- , четыре миссенс-мутации , четыре сдвига рамки считывания и одну сплайсинга . мутацию [ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] мутации ABHD12 Миссенс- были идентифицированы у людей с пигментным ретинитом растущий диапазон фенотипов , связанных с мутациями ABHD12, от PHARC до несиндромальной дегенерации сетчатки . , и обнаруживается [ 14 ] [ 18 ]
In vitro ферментативную активность ABHD12 можно устранить путем мутации сайта остатков серина -246, аспартата -333 или гистидина -372, которые образуют каталитическую триаду в гидролазном домене. [ 9 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Ингибиторы ABHD12 были идентифицированы. [ 6 ] Было обнаружено, что орлистат (тетрагидролипстатин; THL) и метиларахидонилфторфосфонат (MAFP), так называемые «универсальные ингибиторы липазы/серингидролазы», которые являются крайне неселективными ингибиторами ферментов, ингибируют ABHD12. [ 6 ] Также были идентифицированы селективные обратимые ингибиторы, в том числе бетулиновая кислота , маслиновая кислота , олеаноловая кислота и урсоловая кислота . [ 6 ]
Модели
[ редактировать ]Домен α/β-гидролазы, включающий липазы мотив и каталитическую триаду , консервативен между мышиным и человеческим ABHD12. [ 11 ]
На основании наблюдения за мутацией ABHD12 у субъектов, пораженных PHARC, клеточные линии PHARC рассматривались как человеческие модели нокаута ABHD12. [ 10 ]
Модели с нокаутом мышей (ABHD12 -/-) демонстрируют мозжечка микроглиоз , двигательные и слуховые нарушения , а также повышенное нейровоспаление , прогрессирование которого связано с возрастом. Эти характеристики считаются PHARC-подобными фенотипами в качестве мышиной модели PHARC человека, однако модель нокаута у мышей не демонстрирует дефектов глаз или миелинизации , а также раннего начала, типичного для PHARC. [ 11 ] Мышиная модель ABHD-/- показывает повышенное накопление длинноцепочечного лизоПС в головном мозге, что позволяет предположить, что передача сигналов лизоПС способствует PHARC-подобной патологии . [ 11 ]
офтальмологические , дефекты Была разработана нокдаун-модель рыбки данио (+/-), которая демонстрирует включая микрофтальмию , недостаточную прозрачность хрусталика и нарушение архитектуры сетчатки . [ 15 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Повышенное накопление лизоПС у мышей, нокаутных по ABHD12, позволяет предположить, что лизоПС является in vivo . субстратом ABHD12 [ 11 ] Повышенное производство лизоПС в нулевых клетках ABHD12 у субъектов PHARC можно обратить вспять с помощью ингибитора ABHD16A . [ 20 ]
in vitro Исследования демонстрируют ферментативный гидролиз длинных липидных цепей моноацилглицерина с помощью ABHD12 . ABHD12 может использовать как 1(3)-AG, так и 2-AG в качестве субстратов с сопоставимыми ферментативными скоростями . [ 9 ]
Было показано, что ABHD12 связан с AMPA типа глутаматными рецепторами в мозге крыс. [ 21 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000100997 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032046 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Савинайнен Й.Р., Саарио С.М., Лайтинен Й.Т. (февраль 2012 г.). «Сериновые гидролазы MAGL, ABHD6 и ABHD12 как хранители передачи сигналов 2-арахидоноилглицерина через каннабиноидные рецепторы» . Акта Физиологика . 204 (2): 267–76. дои : 10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x . ПМК 3320662 . ПМИД 21418147 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Парккари Т., Хаавикко Р., Лайтинен Т., Навиа-Палданиус Д., Ритилахти Р., Ваара М. и др. (2014). «Открытие тритерпеноидов как обратимых ингибиторов домена α/β-гидролазы, содержащего 12 (ABHD12)» . ПЛОС ОДИН . 9 (5): e98286. Бибкод : 2014PLoSO...998286P . дои : 10.1371/journal.pone.0098286 . ПМК 4045134 . ПМИД 24879289 .
- ^ Перейти обратно: а б Бланкман Дж.Л., Саймон ГМ, Краватт Б.Ф. (декабрь 2007 г.). «Полный профиль ферментов головного мозга, которые гидролизуют эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин» . Химия и биология . 14 (12): 1347–56. doi : 10.1016/j.chembiol.2007.11.006 . ПМЦ 2692834 . ПМИД 18096503 .
- ^ Маррс В.Р., Бланкман Дж.Л., Хорн Э.А., Томазо А., Лин Ю.Х., Кой Дж. и др. (август 2010 г.). «Серингидролаза ABHD6 контролирует накопление и эффективность 2-AG на каннабиноидных рецепторах» . Природная неврология . 13 (8): 951–7. дои : 10.1038/nn.2601 . ПМЦ 2970523 . ПМИД 20657592 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Фискерстранд Т., Хмида-Бен Брахим Д., Йоханссон С., Мзахем А., Хауканес Б.И., Друо Н. и др. (сентябрь 2010 г.). «Мутации в ABHD12 вызывают нейродегенеративное заболевание PHARC: врожденная ошибка метаболизма эндоканнабиноидов» . Американский журнал генетики человека . 87 (3): 410–7. дои : 10.1016/j.ajhg.2010.08.002 . ПМЦ 2933347 . ПМИД 20797687 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Бланкман Дж.Л., Лонг Дж.З., Траугер С.А., Сиуздак Г. , Краватт Б.Ф. (январь 2013 г.). «ABHD12 контролирует пути лизофосфатидилсерина в мозге, которые дерегулированы на мышиной модели нейродегенеративного заболевания PHARC» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (4): 1500–5. Бибкод : 2013PNAS..110.1500B . дои : 10.1073/pnas.1217121110 . ПМК 3557017 . ПМИД 23297193 .
- ^ Перейти обратно: а б Аюсо С., Гарсиа-Сандовал Б., Нахера С., Вальверде Д., Карбальо М., Антиньоло Г. и др. (Испанская многоцентровая и междисциплинарная группа по исследованию пигментного ретинита) (1995). «Пигментный ретинит в Испании» Клиническая генетика . 48 (3): 120–122. дои : 10.1111/j.1399-0004.1995.tb04069.x . S2CID 85403725 .
- ^ Али М.У., Рахман М.С., Цао Дж., Юань П.Х. (август 2017 г.). «Генетическая характеристика и механизм заболевания пигментным ретинитом; современный сценарий» . 3 Биотехнологии . 7 (4): 251. дои : 10.1007/s13205-017-0878-3 . ПМЦ 5515732 . ПМИД 28721681 .
- ^ Перейти обратно: а б с Нишигути К.М., Авила-Фернандес А., ван Уэт Р.А., Кортон М., Перес-Карро Р., Мартин-Гарридо Е. и др. (август 2014 г.). «Секвенирование экзома расширяет фенотипический спектр мутаций ABHD12: от синдромальной до несиндромальной дегенерации сетчатки». Офтальмология . 121 (8): 1620–7. дои : 10.1016/j.ophtha.2014.02.008 . ПМИД 24697911 .
- ^ Перейти обратно: а б с Тингауд-Секейра А., Ральдуа Д., Лави Дж., Матье Г., Бордье М., Нолл-Джеллида А. и др. (февраль 2017 г.). «Функциональная проверка мутаций ABHD12 при нейродегенеративном заболевании PHARC». Нейробиология болезней . 98 : 36–51. дои : 10.1016/j.nbd.2016.11.008 . ПМИД 27890673 . S2CID 207070270 .
- ^ Айзенбергер Т., Слим Р., Мансур А., Наук М., Нюрнберг Г., Нюрнберг П. и др. (сентябрь 2012 г.). «Целевое секвенирование следующего поколения идентифицирует гомозиготную нонсенс-мутацию в ABHD12, гене, лежащем в основе PHARC, в семье, у которой клинически диагностирован синдром Ушера 3 типа» . Сиротский журнал редких заболеваний . 7 (1): 59. дои : 10.1186/1750-1172-7-59 . ПМК 3518140 . ПМИД 22938382 .
- ^ Чен Д.Х., Найденов А., Бланкман Дж.Л., Меффорд Х.К., Дэвис М., Сул Ю. и др. (декабрь 2013 г.). «Две новые мутации в ABHD12: расширение спектра мутаций в PHARC и оценка их функциональных эффектов» . Человеческая мутация . 34 (12): 1672–8. дои : 10.1002/humu.22437 . ПМЦ 3855015 . ПМИД 24027063 .
- ^ Перейти обратно: а б Ёсимура Х., Хасимото Т., Мурата Т., Фукусима К., Сугая А., Нисио С.Ю. и др. (май 2015 г.). «Новые мутации ABHD12 у пациентов PHARC: дифференциальный диагноз слепоглухоты». Анналы отологии, ринологии и ларингологии . 124 (1_приложение): 77S–83S. дои : 10.1177/0003489415574513 . ПМИД 25743180 . S2CID 23734319 .
- ^ Фраске М., Лупо В., Чумильяс М.Х., Васкес-Коста Х.Ф., Эспинос К., Севилья Т. (апрель 2018 г.). «Фенотипические особенности двух пациентов с диагнозом синдром PHARC и носителей новой гомозиготной мутации гена ABHD12». Журнал неврологических наук . 387 : 134–138. дои : 10.1016/j.jns.2018.02.021 . ПМИД 29571850 . S2CID 4234582 .
- ^ Камат С.С., Камара К., Парсонс В.Х., Чен Д.Х., Дикс М.М., Берд Т.Д. и др. (февраль 2015 г.). «Иммуномодулирующие лизофосфатидилсерины регулируются взаимодействием ABHD16A и ABHD12» . Химическая биология природы . 11 (2): 164–71. дои : 10.1038/nchembio.1721 . ПМК 4301979 . ПМИД 25580854 .
- ^ Швенк Дж., Хармель Н., Бреше А., Золлес Г., Беркефельд Х., Мюллер К.С. и др. (май 2012 г.). «Протеомика высокого разрешения раскрывает архитектуру и молекулярное разнообразие нативных комплексов рецепторов AMPA» . Нейрон . 74 (4): 621–33. дои : 10.1016/j.neuron.2012.03.034 . ПМИД 22632720 .