Транспортер эндоканнабиноидов
Транспортеры эндоканнабиноидов ( eCBT ) представляют собой транспортные белки для эндоканнабиноидов . Большинство нейротрансмиттеров водорастворимы, и требуются трансмембранные белки для их транспортировки через клеточную мембрану . С другой стороны, эндоканнабиноиды ( анандамид , AEA и 2-арахидоноилглицерин , 2-AG) представляют собой незаряженные липиды, которые легко проникают через липидные мембраны. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Однако, поскольку эндоканнабиноиды не смешиваются с водой , белковые переносчики были описаны , которые действуют как переносчики для растворения и транспортировки эндоканнабиноидов через водную цитоплазму . К ним относятся белки теплового шока ( Hsp70s ) и белки, связывающие жирные кислоты анандамида (FABP). [ 6 ] [ 7 ] Было показано, что FABP, такие как FABP1, FABP3, FABP5 и FABP7, связывают эндоканнабиноиды. [ 8 ] [ 9 ] Ингибиторы FABP ослабляют расщепление анандамида ферментом амидгидролазой жирных кислот (FAAH) в клеточной культуре. [ 6 ] Один из этих ингибиторов (SB-FI-26), выделенный из виртуальной библиотеки, состоящей из миллиона соединений, принадлежит к классу соединений (названных «труксиллоиды»), которые действуют как антиноцицептивный агент с легкой противовоспалительной активностью. мыши. [ 10 ] Известно, что эти труксиловые кислоты и их производные оказывают противовоспалительное и антиноцицептивное действие на мышей. [ 11 ] и являются активными компонентами китайского растительного лекарственного средства ((-)-Incarvillateine Incarvillea sinensis), используемого для лечения ревматизма и боли у человека. Блокада транспорта анандамида может, по крайней мере частично, быть механизмом, посредством которого эти соединения оказывают свое антиноцицептивное действие.
Исследования показали участие холестерина в мембранном поглощении и транспорте анандамида. Холестерин стимулирует как включение анандамида в монослои и бислои синтетических липидов , так и его транспорт через бислойные мембраны, что позволяет предположить, что помимо предполагаемых белков-переносчиков анандамида, холестерин может быть важным компонентом механизма транспорта анандамида. [ 12 ] [ 13 ] и как холестерин-зависимая модуляция CB1 каннабиноидных рецепторов в нервных клетках . Каталитическая эффективность (т.е. соотношение между максимальной скоростью и константой Михаэлиса-Ментен ) мембранного транспортера AEA (АМТ) почти вдвое по сравнению с контрольными клетками демонстрирует, что среди белков «эндоканнабиноидной системы» только CB1 и АМТ критически зависят от содержания холестерина в мембране, и это наблюдение может иметь важное значение для роли CB1 в защите нервных клеток от (эндо)каннабиноид-индуцированного апоптоза . [ 14 ] Это может быть причиной того, почему использование препаратов для снижения уровня холестерина связано с более высоким риском депрессии , а также корреляцией между уровнями и повышенным уровнем смертности от самоубийств и других насильственных причин. [ 15 ] [ 16 ]
Активация CB1 усиливает активность АМТ за счет увеличения активности синтазы оксида азота (NOS) и последующего увеличения продукции NO , тогда как активность АМТ вместо этого снижается за счет активации каннабиноидного рецептора CB2 , который ингибирует высвобождение NOS и NO, что также предполагает распределение этих рецепторов. может стимулировать направленный транспорт AEA через гематоэнцефалический барьер и другие эндотелиальные клетки . [ 17 ]
По данным обзора 2016 года; «Многие предложения AMT (EMT) остались без внимания». [ 18 ] На сегодняшний день трансмембранный белок-переносчик не идентифицирован.
См. также
[ редактировать ]- Ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов
- Эндоканнабиноидный усилитель
- Эндоканнабиноидная система
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Качоча, Мартин; Линь, Цинцин; Нельсон, Линдси Д.; МакКинни, Мишель К.; Краватт, Бенджамин Ф.; Лондон, Эрвин; Дойч, Дойч (2012). «Анандамид, добавленный снаружи к липидным везикулам, содержащим гидролазу амидов жирных кислот (FAAH), легко гидролизуется стерол-модулированным способом» . ACS Химическая нейронаука . 3 (5): 364–368. дои : 10.1021/cn300001w . ПМЦ 3382455 . ПМИД 22860204 .
- ^ Божесен, Инге Н.; Хансен, Харальд С. (2005). «Мембранный транспорт анандамида через повторно запечатанные мембраны эритроцитов человека» . Журнал исследований липидов . 46 нет. (8): 1652–1659. doi : 10.1194/jlr.M400498-JLR200 . ПМИД 15930521 .
- ^ Качоча, Мартин; Герман, Анита; Глейзер, Шерри Т.; Божесен, Инге Н.; Дойч, Дейл Г. (2006). «Поглощение анандамида соответствует ограниченной скорости диффузии и регулируется степенью его гидролиза амидгидролазой жирных кислот» . Журнал биологической химии . 281 (14): 9066–9075. дои : 10.1074/jbc.M509721200 . ПМИД 16461355 .
- ^ Сандберг, А.; Фаулер, CJ (2005). «Измерение насыщаемых и ненасыщаемых компонентов поглощения анандамида клетками эмбриональной карциномы P19 в присутствии бычьего сывороточного альбумина, не содержащего жирных кислот». Химия и физика липидов . 134 (2): 131–139. doi : 10.1016/j.chemphyslip.2004.12.010 . ПМИД 15784231 .
- ^ Ди Паскуале, Э.; Чаинян, Х.; Санчес, П.; Фантини, Дж. (2009). «Введение и транспорт анандамида в синтетические липидные мембраны оба зависят от холестерина» [Переведенное название]. ПЛОС ОДИН . 4 (3): e4989. Бибкод : 2009PLoSO...4.4989D . дои : 10.1371/journal.pone.0004989 . ПМЦ 2658885 . ПМИД 19330032 .
- ^ Перейти обратно: а б Качоча, М.; Глейзер, ST; Дойч, генеральный директор (2009). «Идентификация внутриклеточных переносчиков эндоканнабиноида анандамида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (15): 6375–6380. Бибкод : 2009PNAS..106.6375K . дои : 10.1073/pnas.0901515106 . ПМК 2669397 . ПМИД 19307565 .
- ^ Одди, С.; Фецца, Ф.; Паскуариелло, Н.; Д'Агостино, А.; Катандзаро, Г.; Де Симоне, К.; Рапино, К.; Финацци-Агро, А.; Маккарроне, М. (2009). «Молекулярная идентификация альбумина и Hsp70 как цитозольных анандамидсвязывающих белков» . Химия и биология . 16 (6): 624–632. doi : 10.1016/j.chembiol.2009.05.004 . ПМИД 19481477 .
- ^ Хуан, Хуан; Макинтош, Эйвери Л.; Мартин, Грегори Г.; Лэндрок, Данило; Чанг, Сара; Лэндрок, Керстин К.; Данготт, Лоуренс Дж.; Ли, Шэнжун; Кир, Энн Б. (20 сентября 2016 г.). «FABP1: новый печеночный эндоканнабиноид и каннабиноидсвязывающий белок» . Биохимия . 55 (37): 5243–5255. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00446 . ISSN 0006-2960 . ПМЦ 5322802 . ПМИД 27552286 .
- ^ Элмс, Мэтью В.; Качоча, Мартин; Бергер, Уильям Т.; Люнг, КванНок; Ральф, Брайан П.; Ван, Лицюнь; Суини, Джозеф М.; Мияучи, Джереми Т.; Цирка, Стелла Э. (3 апреля 2015 г.). «Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), являются внутриклеточными переносчиками Δ9-тетрагидроканнабинола (THC) и каннабидиола (CBD)» . Журнал биологической химии . 290 (14): 8711–8721. дои : 10.1074/jbc.M114.618447 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 4423662 . ПМИД 25666611 .
- ^ Бергер, WT; Ральф, BP; Качоча, М.; Сан, Дж.; Балиус, Т.Э.; Риццо, RC; Хадж-Дахмане, С.; Одзима, И.; Дойч, генеральный директор (2012). «Нацеливание на транспортеры анандамида белка, связывающего жирные кислоты (FABP) – новая стратегия разработки противовоспалительных и антиноцицептивных препаратов» . ПЛОС ОДИН . 7 (12): e50968. Бибкод : 2012PLoSO...750968B . дои : 10.1371/journal.pone.0050968 . ПМК 3517626 . ПМИД 23236415 .
- ^ Накамура, М.; Чи, Ю.М.; Ян, ВМ; Накасуги, Ю.; Ёсидзава, Т.; Ирино, Н.; Хасимото, Ф.; Кинджо, Дж.; Нахара, Т.; Сакурада, С. (1999). «Сильный антиноцицептивный эффект инкарвиллатеина, нового монотерпенового алкалоида из Incarvillea sinensis». Журнал натуральных продуктов . 62 (9): 1293–1294. дои : 10.1021/np990041c . ПМИД 10514316 .
- ^ Ди Паскуале, Эрик; Чаинян, Анри; Санчес, Патрик; Фантини, Жак (30 марта 2009 г.). «Введение и транспорт анандамида в синтетические липидные мембраны зависят от холестерина» . ПЛОС ОДИН . 4 (3): e4989. Бибкод : 2009PLoSO...4.4989D . дои : 10.1371/journal.pone.0004989 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 2658885 . ПМИД 19330032 .
- ^ Фаулер, Кристофер Дж. (01 мая 2013 г.). «Транспорт эндоканнабиноидов через плазматическую мембрану и внутри клетки» . Журнал ФЭБС . 280 (9): 1895–1904. дои : 10.1111/февраль 12212 . ISSN 1742-4658 . ПМИД 23441874 . S2CID 12649901 .
- ^ Бари, Моника; Парадизи, Андреа; Паскуариелло, Николетта; Маккарроне, Мауро (15 июля 2005 г.). «Холестерин-зависимая модуляция каннабиноидных рецепторов 1 типа в нервных клетках». Журнал нейробиологических исследований . 81 (2): 275–283. дои : 10.1002/мл.20546 . ISSN 1097-4547 . ПМИД 15920744 . S2CID 23328664 .
- ^ Гоулман, Дэниел (1 марта 1995 г.). «Употребление лекарств для снижения уровня холестерина связано с более высоким риском депрессии» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ Аселл, Питер; Нордстрем, Питер; Нордстрем, Анна-Лена; Йокинен, Юсси (30 марта 2014 г.). «Холестерин и «цикл насилия» при попытках самоубийства» . Психиатрические исследования . 215 (3): 646–650. doi : 10.1016/j.psychres.2014.01.009 . ISSN 0165-1781 . ПМИД 24503286 .
- ^ Маккарроне, Мауро; Фиори, Анна; Бари, Моника; Граната, Филиппо; Гаспери, Валерия; Стефано, М. Эгле Де; Финацци-Агро, Алессандро; Стром, Роберто (2006). «Регуляция каннабиноидными рецепторами транспорта анандамида через гематоэнцефалический барьер и через другие эндотелиальные клетки» . Тромбоз и гемостаз . 95 (1): 117–127. дои : 10.1160/TH05-06-0413 . hdl : 11573/434505 . ISSN 0340-6245 . ПМИД 16543970 .
- ^ Deutsch DG. Личная ретроспектива: повышение уровня анандамида (AEA) путем воздействия на амидогидролазу жирных кислот (FAAH) и белки, связывающие жирные кислоты (FABP). Границы в фармакологии. 2016;7:370. doi:10.3389/fphar.2016.00370.