Альфа-секретаза
Альфа-секретазы представляют собой семейство протеолитических ферментов , которые расщепляют белок-предшественник амилоида (АРР) в его трансмембранной области . В частности, альфа-секретазы расщепляют фрагмент, который дает начало с болезнью Альцгеймера ассоциированному пептиду бета-амилоида , когда АРР вместо этого процессируется бета-секретазой и гамма-секретазой . Путь альфа-секретазы является преобладающим путем процессинга АРР. Таким образом, расщепление альфа-секретазой предотвращает образование бета-амилоида и считается частью неамилоидогенного пути процессинга АРР. Альфа-секретазы являются членами семейства ADAM (« домен дезинтегрина и металлопротеазы »), которые экспрессируются на поверхности клеток и закрепляются в клеточной мембране . Некоторые такие белки, особенно ADAM10 , были идентифицированы как обладающие альфа-секретазной активностью. При расщеплении альфа-секретазами APP высвобождает свой внеклеточный домен — фрагмент, известный как APPsα, — во внеклеточную среду в процессе, известном как отторжение эктодомена . [ 1 ]
ADAM10 состоит из двух белковых доменов : домена дезинтегрина и продомена; однако для обработки приложения требуется только продомен. [ 2 ] Другие белки ADAM, ADAM17 (также называемый TACE, фермент, конвертирующий фактор некроза опухоли-α ), [ 3 ] АДАМ9 , [ 4 ] и АДАМ19 [ 5 ] также были идентифицированы как альфа-секретазы; внеклеточная экспрессия мутанта ADAM9 (также известного как MDC9 или мельтрин гамма), лишенного мембранного якорного домена, была предложена в качестве одного из многих возможных средств профилактики и лечения болезни Альцгеймера с использованием пути альфа-секретазы. [ 6 ] В клетках наблюдались два различных типа активности альфа-секретазы; конститутивная активность происходит главным образом на поверхности клетки [ нужна ссылка ] и не зависит от регуляторных механизмов внутри клетки, тогда как регулируемая активность происходит главным образом в аппарате Гольджи и зависит от активности протеинкиназы С. Считается, что активность альфа-секретазы в аппарате Гольджи напрямую конкурирует с путем бета-секретазы за субстраты АРР во время созревания мембранных белков. [ 7 ] Расщепление клеточной поверхности альфа-секретазой происходит очень быстро после того, как АРР достигает поверхности клетки. [ 8 ]
Активность альфа-секретаз участвует в регуляции обучения и формировании памяти . Высвобождение эктодомена APPsα оказывает нейротрофическое действие, которое противодействует передаче апоптотических сигналов и способствует образованию синапсов , процессы, которые активируются при сверхэкспрессии ADAM10. [ 9 ] Также наблюдалось повышение активности альфа-секретазы в ответ на сигнальный пептид PACAP . [ 10 ]
Родственные альфа-секретазы, включая ADAM10, также участвуют в сходных событиях созревания других трансмембранных белков , таких как MHC класса I. белки Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые такие белки сначала процессируются до эктодоменов альфа-секретазами, а затем расщепляются другим протеазным комплексом , связанным с болезнью Альцгеймера , гамма-секретазой в форме комплекса с пресенилином . [ 11 ] Путь Notch имеет много общего с процессингом APP и также частично регулируется ADAM10. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ламмих, С; Койро, Э; Постина, Р; Гилберт, С; Пфайффер, Р; Ясеновский, М; Хаас, К; Фаренхольц, Ф (1999). «Конститутивное и регулируемое расщепление альфа-секретазой белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера металлопротеазой дезинтегрина» . Proc Natl Acad Sci США . 96 (7): 3922–7. Бибкод : 1999PNAS...96.3922L . дои : 10.1073/pnas.96.7.3922 . ПМК 22396 . ПМИД 10097139 .
- ^ Фаренгольц, Ф; Гилберт, С; Койро, Э; Ламмих, С; Постина, Р. (2000). «Альфа-секретазная активность дезинтегриновой металлопротеазы ADAM 10. Влияние доменной структуры». Энн, Нью-Йоркская академия наук . 920 (1): 215–22. Бибкод : 2000NYASA.920..215F . дои : 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06925.x . ПМИД 11193153 . S2CID 33281087 .
- ^ Детлев Гантен, Алоис Грейтер: Молекулярно-медицинские принципы возрастных заболеваний , 2004, Springer-Verlag , ISBN 3-540-00858-6
- ^ Асаи, М; Хаттори, К; Сабо, Б; Сасагава, Н.; Маруяма, К; Танума, С; Исиура, С (2003). «Предполагаемая функция ADAM9, ADAM10 и ADAM17 как альфа-секретазы APP» Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 301 (1): 231–5. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02999-6 . ПМИД 12535668 .
- ^ Танабэ, К; Хотода, Н.; Сасагава, Н.; Сехара-Фудзисава, А; Маруяма, К; Исиура, С (2006). «ADAM19 тесно связан с конститутивной альфа-секретазой APP при болезни Альцгеймера в клетках A172». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 352 (1): 111–7. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.10.181 . ПМИД 17112471 .
- ^ Хотода, Н.; Койке, Х; Сасагава, Н.; Исиура, С (2002). «Секретируемая форма человеческого ADAM9 обладает альфа-секретазной активностью в отношении APP». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 293 (2): 800–5. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00302-9 . ПМИД 12054541 .
- ^ Сковронский, Д.М.; Мур, Д.Б.; Милла, Мэн; Домс, RW; Ли, В.М. (2000). «Протеинкиназа С-зависимая альфа-секретаза конкурирует с бета-секретазой за расщепление белка-предшественника бета-амилоида в сети транс-Гольджи» . J Биол Хим . 275 (4): 2568–75. дои : 10.1074/jbc.275.4.2568 . ПМИД 10644715 .
- ^ Де Струпер, Б; Аннаерт, В. (2000). «Протеолитический процессинг и клеточные биологические функции белка-предшественника амилоида». J Cell Sci . 113 (11): 1857–70. дои : 10.1242/jcs.113.11.1857 . ПМИД 10806097 .
- ^ Белл, К.Ф.; Чжэн, Л; Фаренгольц, Ф; Куэлло, AC (2006). «Сверхэкспрессия ADAM-10 увеличивает кортикальный синаптогенез». Нейробиол Старение . 29 (4): 554–65. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2006.11.004 . ПМИД 17187903 . S2CID 20807044 .
- ^ Койро, Э; Постина, Р; Буро, К; Мейрингер, К; Гериг-Бургер, К.; Фаренхольц, Ф (2006). «Нейропептид PACAP стимулирует альфа-секретазный путь обработки белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера» . ФАСЕБ Дж . 20 (3): 512–4. doi : 10.1096/fj.05-4812fje . ПМИД 16401644 . S2CID 21395371 .
- ^ Кэри, BW; Ким, ДЮ; Ковач, DM (2007). «Пресенилин/гамма-секретаза и альфа-секретазоподобные пептидазы расщепляют белки MHC класса I человека» . Биохим Дж . 401 (1): 121–7. дои : 10.1042/bj20060847 . ПМЦ 1698663 . ПМИД 17150042 .
- ^ Хартманн, Д; де Струпер, Б; Сернилс, Л; Краессертс, К; Херреман, А; Аннаерт, В; Уманс, Л; Любке, Т; Лена Иллерт, А; фон Фигура, К; Сафтиг, П. (2002). «Дизинтегрин/металлопротеаза ADAM 10 необходима для передачи сигналов Notch, но не для активности альфа-секретазы в фибробластах» . Хум Мол Жене . 11 (21): 2615–24. дои : 10.1093/hmg/11.21.2615 . ПМИД 12354787 .
