Дипептидаза 1
| ДПЭП1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DPEP1 , MBD1, MDP, RDP, дипептидаза 1 (почечная), дипептидаза 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 179780 ; МГИ : 94917 ; Гомологен : 80192 ; Генные карты : DPEP1 ; ОМА : DPEP1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Дипептидаза 1 (DPEP1), или почечная дипептидаза, представляет собой мембраносвязанный гликопротеин, ответственный за гидролиз дипептидов . Он обнаружен в микросомальной фракции коры почек свиньи. [ 5 ] Он существует в виде дисульфидно-связанного гомодимера , который прикреплен гликозилфосфатидилинозитолом (ГФИ) к щеточному краю почки. [ 6 ] Активный центр каждого гомодимера состоит из бочкообразной субъединицы с биядерными цинка ионами , соединенными боковой цепью Gly125, расположенной в нижней части бочонка. [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]Ген , кодирующий DPEP1, имеет длину 6 т.п.н. и состоит из десяти экзонов и девяти интронов . Сам белок состоит из 411 аминокислотных остатков и транскрибируется только в клетках почек. [ 8 ] Хотя дисульфидные связи в DPEP1 не участвуют в активности фермента , они необходимы для правильного функционирования фермента, поскольку удерживают субъединицы фермента вместе и прикрепляются к щеточной кайме почки. Цистеин 261 участвует в дисульфидной связи между субъединицами фермента, а также расположен очень близко как к месту якоря GPI, так и к мембране, что позволяет предположить, что он также участвует в связывании фермента с мембраной. [ 9 ]
DPEP1 также является металлоферментом , который использует цинк в качестве кофактора . [ 10 ] Типичное содержание цинка в ферменте составляет 1,42 мкг/мг. [ 11 ] Добавление ионов кобальта или марганца приводит к тому, что фермент принимает разные конформации, что позволяет предположить, что фермент может гидролизовать различные дипептиды в зависимости от того, какие ионы металлов присутствуют - то есть содержание металлов в потребляемых микроэлементах может влиять на почечную дипептидазу. способность метаболизировать различные дипептиды. [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Основная функция DPEP1 — гидролизовать различные дипептиды в процессе почечного метаболизма. В частности, было обнаружено, что он гидролизует глутатион и его конъюгаты, такие как лейкотриен D (Козак и Тейт, 1982).
Некоторые данные свидетельствуют о том, что DPEP1 также ответственен за гидролиз бета-лактамного кольца различных антибиотиков класса THM, таких как пенем и карбапенем (Campbell et al., 1984). Во-первых, известно, что метаболизм этих антибиотиков класса ТГМ локализован в почках, в частности, с помощью мембраносвязанного белка. Во-вторых, метаболизм этих антибиотиков значительно затрудняется при изменении концентрации цинка, что позволяет предположить, что ферментом, ответственным за метаболизм лекарств, является металлофермент цинка. Наконец, когда DPEP1 экспериментально добавляли к антибиотикам пенемам и карбапенемам in vitro , полученные продукты были структурно идентичны соответствующим метаболитам, обнаруженным в моче организма (8). Гидролиз этих антибиотиков ограничивает их антибактериальные возможности, поэтому информация о специфической структуре DPEPI очень востребована для поиска жизнеспособных ингибиторов, которые можно было бы принимать вместе с этими антибиотиками, чтобы сделать их более эффективными. [ 13 ]
Ранее считалось, что ферменты бета-лактамазы встречаются только у бактерий, где их вероятная функция заключалась в защите организмов от действия бета-лактамных антибиотиков. Эти антибиотики проявляют избирательную токсичность в отношении бактерий, но практически инертны в отношении многих эукариотических клеток (Adachi et al., 1990). [предоставлено OMIM] [ 14 ]
Механизм реакции
[ редактировать ]При гидролизе субстрата DPEP1 проходит через тетраэдрический интермедиат, после чего мостиковый растворитель атакует поверхность карбонильного углерода разрезаемой пептидной связи . [ 15 ] Хотя DPEP1 отдает предпочтение дипептидным субстратам с D-аминокислотами в карбоксильных положениях, было показано, что DPEP1 может размещать субстраты как с D-, так и с L-аминокислотами. [ 16 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что дипептидаза 1 взаимодействует с KIAA1279 . [ 17 ]
Рак
[ редактировать ]Было обнаружено, что DPEP1 высоко экспрессируется в опухолевых клетках толстой кишки по сравнению с нормальными клетками толстой кишки — одно исследование даже обнаружило ≥2-кратную сверхэкспрессию DPEP1. Повышенные уровни DPEP1 также были обнаружены у пациентов с колоректальным раком , что позволяет предположить, что DPEP1 является жизнеспособным маркером диссеминированных опухолевых клеток толстой кишки. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000015413 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000019278 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Армстронг, Дэвид Дж., Сунил К. Мухопадьяй и Бенедикт Дж. Кэмпбелл. «Физико-химическая характеристика почечной дипептидазы». Биохимия 13.8 (1974): 1745-750. Веб.
- ^ Кейнан, Шошана, Николетт Т. Хабгуд, Найджел М. Хупер и Энтони Дж. Тернер. «Сайт-направленный мутагенез консервативных остатков цистеина в мембранной дипептидазе свиньи. Cys 361 сам по себе участвует в дисульфид-связанной димеризации †». Биохимия 35.38 (1996): 12511-2517. Веб.
- ^ Нитанай, Ясуши, Ёсинори Сатоу, Хидеки Адачи и Масафуми Цудзимото. «Кристаллическая структура почечной дипептидазы человека, участвующей в гидролизе β-лактамов». Журнал молекулярной биологии 321.2 (2002): 177-84. Веб.
- ^ Сато, Сусуму, Казуюки Оцука, Юрико Кейда, Тихиро Кусуноки, Ёсиюки Конта, Минео Нива и Масанобу Косака «Структурный анализ генов и экспрессия почечной дипептидазы человека». Прогресс биотехнологии 10.2 (1994): 134-40.
- ^ Тоден, Джеймс Б., Рикардо Марти-Арбона, Фрэнк М. Раушел и Хейзел М. Холден. «Рентгеновская структура изоаспартилдипептидазы высокого разрешения из Escherichia coli †, ‡». Биохимия 42.17 (2003): 4874-882. Веб.
- ^ Армстронг, Дэвид Дж., Сунил К. Мухопадьяй и Бенедикт Дж. Кэмпбелл. «Физико-химическая характеристика почечной дипептидазы». Биохимия 13.8 (1974): 1745-750. Веб.
- ^ Ву, Юн Цянь и Шахриар Мобашери. «Нацеливание на почечную дипептидазу (дегидропептидазу I) для инактивации с помощью инактиваторов, основанных на механизме». Журнал медицинской химии 34.6 (1991): 1914–916. Веб.
- ^ Хейман, Сельма, Джоселина С. Гатмайтан и Элизабет К. Паттерсон. «Связь внешних и внутренних ионов металлов со специфичностью дипептидазы из Escherichia coli B». Биохимия 13.22 (1974): 4486-494. Веб.
- ^ Нитанай, Ясуши, Ёсинори Сатоу, Хидеки Адачи и Масафуми Цудзимото. «Кристаллическая структура почечной дипептидазы человека, участвующей в гидролизе β-лактамов». Журнал молекулярной биологии 321.2 (2002): 177-84. Веб.
- ^ «Ген Энтрез: дипептидаза 1 DPEP1 (почки)» .
- ^ Тоден, Джеймс Б., Рикардо Марти-Арбона, Фрэнк М. Раушел и Хейзел М. Холден. «Рентгеновская структура изоаспартилдипептидазы высокого разрешения из Escherichia coli †, ‡». Биохимия 42.17 (2003): 4874-882. Веб.
- ^ Ву, Юн Цянь и Шахриар Мобашери. «Нацеливание на почечную дипептидазу (дегидропептидазу I) для инактивации с помощью инактиваторов, основанных на механизме». Журнал медицинской химии 34.6 (1991): 1914–916. Веб.
- ^ Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж., Зогби Х.Ю. , Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- ^ Макивер, См, Дж. М. Ллойд, Пи Джей Хьюитт и Дже Хардингем. «Дипептидаза 1: кандидатный опухолеспецифический молекулярный маркер при колоректальной карциноме». Письма о раке 209.1 (2004): 67-74. Веб.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хупер Н.М., Кин Дж.Н., Тернер А.Дж. (январь 1990 г.). «Характеристика гликозил-фосфатидилинозитол-заякоренной почечной дипептидазы человека показывает, что она гликозилирована в большей степени, чем фермент свиньи» . Биохимический журнал . 265 (2): 429–33. дои : 10.1042/bj2650429 . ПМЦ 1136904 . ПМИД 2137335 .
- Адачи Х., Катаяма Т., Инузука С., Оикава С., Цудзимото М., Накадзато Х. (сентябрь 1990 г.). «Идентификация места прикрепления к мембране почечной дипептидазы человека, а также построение и экспрессия кДНК ее секреторной формы» . Журнал биологической химии . 265 (25): 15341–5. дои : 10.1016/S0021-9258(18)77261-X . ПМИД 2168407 .
- Адачи Х, Тавараги Ю, Инузука С, Кубота И, Цудзимото М, Нисихара Т, Накадзато Х (март 1990 г.). «Первичная структура микросомальной дипептидазы человека, полученная в результате молекулярного клонирования» . Журнал биологической химии . 265 (7): 3992–5. дои : 10.1016/S0021-9258(19)39692-9 . ПМИД 2303490 .
- Адачи Х., Кубота И., Окамура Н., Ивата Х., Цудзимото М., Накадзато Х., Нишихара Т., Ногучи Т. (июнь 1989 г.). «Очистка и характеристика микросомальной дипептидазы человека». Журнал биохимии . 105 (6): 957–61. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122787 . ПМИД 2768222 .
- Оструй Э., Жанпьер С., Антиньяк С., Уитмор С.А., Ван Конг Н., Бернхейм А., Каллен Д.Ф., Жюнень С. (март 1993 г.). «Физическое и генетическое картирование гена дипептидазы DPEP1 до 16q24.3». Геномика . 15 (3): 684–7. дои : 10.1006/geno.1993.1126 . ПМИД 7682195 .
- Сато С., Оцука К., Кейда Ю., Кусуноки С., Конта Ю., Нива М., Косака М. (1994). «Структурный анализ генов и экспрессия почечной дипептидазы человека». Биотехнологический прогресс . 10 (2): 134–40. дои : 10.1021/bp00026a002 . ПМИД 7764673 . S2CID 34807766 .
- Адачи Х, Катаяма Т, Накадзато Х, Цудзимото М (апрель 1993 г.). «Важность Glu-125 в каталитической активности почечной дипептидазы человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1163 (1): 42–8. дои : 10.1016/0167-4838(93)90276-w . ПМИД 8097406 .
- Сато С., Кусуноки С., Конта Ю., Нива М., Косака М. (февраль 1993 г.). «Клонирование и структурный анализ геномной ДНК на почечную дипептидазу человека». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Структура и экспрессия генов . 1172 (1–2): 181–3. дои : 10.1016/0167-4781(93)90289-п . ПМИД 8439558 .
- Сато С., Кейда Ю., Конта Ю., Маэда М., Мацумото Ю., Нива М., Косака М. (июнь 1993 г.). «Очистка и молекулярное клонирование почечной дипептидазы мыши». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1163 (3): 234–42. дои : 10.1016/0167-4838(93)90157-м . ПМИД 8507661 .
- Кера Ю., Лю З., Мацумото Т., Соримачи Ю., Нагасаки Х., Ямада Р.Х. (май 1999 г.). «Мембранная дипептидаза крысы и человека: распределение в тканях и изменения в развитии». Сравнительная биохимия и физиология Б . 123 (1): 53–8. дои : 10.1016/S0305-0491(99)00039-5 . ПМИД 10425712 .
- Нитанай Ю., Сатоу Ю., Адачи Х., Цудзимото М. (август 2002 г.). «Кристаллическая структура почечной дипептидазы человека, участвующей в гидролизе бета-лактамов». Журнал молекулярной биологии . 321 (2): 177–84. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00632-0 . ПМИД 12144777 .
- Макивер СМ, Ллойд Дж. М., Хьюитт П. Дж., Хардингем Дж. Э. (июнь 2004 г.). «Дипептидаза 1: кандидатный опухолеспецифический молекулярный маркер при колоректальной карциноме». Письма о раке . 209 (1): 67–74. дои : 10.1016/j.canlet.2003.11.033 . ПМИД 15145522 .
- Чжан Z, Henzel WJ (октябрь 2004 г.). «Прогнозирование сигнальных пептидов на основе анализа экспериментально подтвержденных сайтов расщепления» . Белковая наука . 13 (10): 2819–24. дои : 10.1110/ps.04682504 . ПМК 2286551 . ПМИД 15340161 .
- Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж, Зогби Х.И., Смоляр А, Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
галерея PDB |
|---|
