Тасквинимод

Тасквинимод
Юридический статус
Юридический статус	Экспериментальный ;
Фармакокинетические данные
Период полувыведения	40 ± 16 часов
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	254964-60-8 ;
ПабХим CID	54682876 ;
ИЮФАР/БПС	8098 ;
ХимическийПаук	11444963 ;
НЕКОТОРЫЙ	756У07КН1Р ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2107784 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID90180183 ;
Химические и физические данные
Формула	С 20 Ч 17 Ж 3 Н 2 О 4
Молярная масса	406.361 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?)

Тасквинимод (ABR-215050, CID 54682876) — экспериментальный препарат, который в настоящее время исследуется для лечения солидных опухолей. Тасквинимод в основном изучался при раке простаты , но механизм его действия предполагает, что его можно использовать для лечения других видов рака. Кастрационно-резистентный рак простаты (КРРПЖ), ранее называвшийся гормонорезистентным или гормонорезистентным раком простаты, представляет собой рак простаты, который растет, несмотря на медикаментозную или хирургическую терапию андрогенной депривации. Тасквинимод воздействует на микроокружение опухоли и противодействует развитию рака, ингибируя ангиогенез и метастазирование, а также модулируя иммунную систему. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Сейчас он находится на стадии III разработки . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} после успешных результатов исследования фазы II. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

История

Совместные исследования лабораторий Медицинской школы Джонса Хопкинса и Active Biotech Research AB определили тасквинимод как ведущее средство для разработки лечения рака простаты. ^{[ 2 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Тасквинимод был одним из нескольких вариантов хинолин-3-карбоксамида второго поколения, синтезированных с использованием препарата роквинимекс в качестве отправной точки, и он хорошо показал себя в доклинических исследованиях на моделях рака . ^{[ 2 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

В апреле 2011 года Ipsen и Active Biotech заключили широкое партнерство по совместной разработке тасквинимода для лечения рака. Active Biotech предоставила Ipsen эксклюзивные права на коммерциализацию тасквинимода по всему миру, за исключением Северной и Южной Америки и Японии, где Active Biotech сохранила за собой все коммерческие и маркетинговые права. ^{[ 14 ]}

Механизм действия

Тасквинимод — это новый низкомолекулярный ингибитор, который воздействует на микроокружение опухоли, контролируя накопление и иммуносупрессивные, проангиогенные и прометастатические функции регуляторных миелоидных клеток (также называемых супрессорными клетками миелоидного происхождения). ^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 15 ]} Он связывается и ингибирует взаимодействие S100A9 , иммуномодулирующего белка, который способствует развитию опухолей. ^{[ 16 ]} влияет на супрессорные и проангиогенные клетки в микроокружении опухоли, ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} и участвует в создании преметастатических ниш . ^{[ 17 ]}

Тасквинимод также может воздействовать на микроокружение опухоли, подавляя гипоксическую реакцию опухоли, при которой индуцируются гены, участвующие в адаптации и выживании клеток во время гипоксии. ^{[ 3 ]} опухоли Тасквинимод уменьшает ангиогенез ; но его антиангиогенные эффекты, по-видимому, не связаны с нейтрализацией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или ингибированием тирозинкиназы рецептора VEGF. ^{[ 2 ]}^{[ 13 ]}

Клинические исследования

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II, сравнивающее тасквинимод с плацебо у 206 мужчин с метастатическим КРРПЖ, было завершено в 2009 году. ^{[ 8 ]} Первичной конечной точкой исследования было показать разницу в количестве пациентов с прогрессированием заболевания через 6 месяцев. ^{[ 8 ]} Доля пациентов, у которых заболевание не прогрессировало через 6 месяцев, составила 69% у пациентов, принимавших тасквинимод, по сравнению с 37% у пациентов, принимавших плацебо (p<0,001). ^{[ 8 ]} Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) была значительно улучшена у пациентов, получавших тасквинимод, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,6 против 3,3 месяцев; отношение рисков [ОР] 0,57; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,39, 0,85, p = 0,0042). ^{[ 8 ]} Таким образом, тасквинимод задержал прогрессирование заболевания примерно на 4,3 месяца. Общая выживаемость (ОВ), наблюдавшаяся у пациентов, получавших тасквинимод, была дольше, чем сообщалось ранее в этой популяции пациентов. ^{[ 9 ]} Медиана общей выживаемости составила 33,4 месяца в группе тасквинимода по сравнению с 30,4 месяца в группе плацебо (p=0,49). ^{[ 9 ]} По данным многомерного анализа, лечение тасквинимодом было связано с преимуществом общей выживаемости с ОР 0,64 (95% ДИ 0,42, 0,97, p=0,034). ^{[ 9 ]} Было высказано предположение, что увеличение ВБП, наблюдаемое при лечении тасквинимодом, может привести к увеличению выживаемости у мужчин с метастатическим КРРПЖ. Кроме того, более сильная тенденция к увеличению выживаемости наблюдалась у пациентов с метастазами в костях; 34,2 для группы тасквинимода против 27,1 месяцев для группы плацебо (ОР 0,73, 95% ДИ 0,46, 1,17, p=0,19). ^{[ 9 ]}

Анализ данных по безопасности исследований II фазы за период до 3 лет показал, что связанные с лечением нежелательные явления были от легкой до умеренной степени тяжести, поддаются лечению и встречаются реже после 2 месяцев терапии. ^{[ 7 ]} Наблюдаемые побочные эффекты включали желудочно-кишечные расстройства, утомляемость, скелетно-мышечные боли, а также повышение некоторых лабораторных показателей. ^{[ 7 ]}

Рандомизированное контролируемое исследование III фазы под названием 10TASQ10. ^{[ 6 ]} для подтверждения влияния тасквинимода на прогрессирование заболевания продолжается. Более 1200 пациентов с метастатическим КРРПЖ от бессимптомных до легких симптомов были успешно включены в исследование, как и планировалось в клиническом протоколе. ^{[ 7 ]} Ожидается, что исследование завершится в 2016 году. ^{[ 6 ]} Другие показания в настоящее время расследуются. ^{[ 6 ]}^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Брэтт О, Хэггман М, Альгрен Г, Нордл О, Бьорк А, Дамбер Дж. Э. (октябрь 2009 г.). «Открытые клинические исследования фазы I тасквинимода у пациентов с резистентным к кастрации раком простаты» . Британский журнал рака . 101 (8): 1233–40. дои : 10.1038/sj.bjc.6605322 . ПМЦ 2768463 . ПМИД 19755981 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Айзекс Дж.Т., Пили Р., Цянь Д.З., Далримпл С.Л., Гаррисон Дж.Б., Киприану Н. и др. (декабрь 2006 г.). «Идентификация ABR-215050 как ведущего антиангиогенного агента хинолин-3-карбоксамида второго поколения для лечения рака простаты». Простата . 66 (16): 1768–78. дои : 10.1002/pros.20509 . ПМИД 16955399 . S2CID 41648965 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Айзекс Дж.Т., Энтони Л., Далримпл С.Л., Бреннен В.Н., Гербер С., Хаммерс Х. и др. (февраль 2013 г.). «Тасквинимод является аллостерическим модулятором передачи сигналов выживания HDAC4 в нарушенном микроокружении рака» . Исследования рака . 73 (4): 1386–99. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2730 . ПМЦ 3578133 . ПМИД 23149916 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Келлберг Э., Фогль Т., Либерг Д., Олссон А., Бьорк П., Викстрем П. и др. (2012). Лебедева И.В. (ред.). «Взаимодействие S100A9 с TLR4 способствует росту опухоли» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e34207. Бибкод : 2012PLoSO...734207K . дои : 10.1371/journal.pone.0034207 . ПМЦ 3314596 . ПМИД 22470535 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Йеннбакен К., Велен К., Олссон А., Аксельссон Б., Торнгрен М., Дамбер Дж. Э., Леандерсон Т. (июнь 2012 г.). «Подавление метастазирования на модели резистентного к кастрации рака простаты с помощью тасквинимода хинолин-3-карбоксамида (ABR-215050)». Простата . 72 (8): 913–24. дои : 10.1002/pros.21495 . ПМИД 22287276 . S2CID 40707516 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Номер клинического исследования NCT01234311 «Исследование тасквинимода у мужчин с метастатическим кастрат-резистентным раком простаты» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Active Biotech и Ipsen объявляют о завершении набора пациентов в клиническое исследование III фазы тасквинимода при раке простаты» (пресс-релиз). Активная биотехнология. 10 декабря 2012 года. Архивировано из оригинала 4 января 2014 года . Проверено 4 января 2014 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Пили Р., Хэггман М., Стадлер В.М., Гингрич Дж.Р., Ассикис В.Дж., Бьорк А. и др. (октябрь 2011 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II тасквинимода у мужчин с минимально симптоматическим метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты». Журнал клинической онкологии . 29 (30): 4022–8. дои : 10.1200/JCO.2011.35.6295 . ПМИД 21931019 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Армстронг А.Дж., Хаггман М., Стадлер В.М., Гингрич Дж.Р., Ассикис В.Дж., Поликофф Дж. и др. (июнь 2012 г.). Тасквинимод и выживаемость у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты: результаты долгосрочного наблюдения рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы (PDF) . Ежегодное собрание Американского общества клинической онкологии. Чикаго. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года.
^ Бьорк П., Бьорк А., Фогль Т., Стенстрем М., Либерг Д., Олссон А. и др. (апрель 2009 г.). Акира С (ред.). «Идентификация человеческого S100A9 как новой мишени для лечения аутоиммунных заболеваний посредством связывания с хинолин-3-карбоксамидами» . ПЛОС Биология . 7 (4): е97. дои : 10.1371/journal.pbio.1000097 . ПМК 2671563 . ПМИД 19402754 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Айзекс Дж.Т. (октябрь 2010 г.). «Долгий и извилистый путь разработки тасквинимода как перорального антиангиогенного препарата второго поколения хинолин-3-карбоксамида для лечения рака простаты» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 19 (10): 1235–43. дои : 10.1517/13543784.2010.514262 . ПМЦ 4124623 . ПМИД 20836618 .
^ Далримпл С.Л., Беккер Р.Э., Айзекс Дж.Т. (май 2007 г.). «Хинолин-3-карбоксамидный антиангиогенный агент, тасквинимод, повышает эффективность андрогенной абляции и таксотера против рака простаты, не влияя на сывороточный ПСА непосредственно в ксенотрансплантатах человека». Простата . 67 (7): 790–7. дои : 10.1002/pros.20573 . ПМИД 17373719 . S2CID 41672865 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Олссон А., Бьорк А., Валлон-Кристерссон Дж., Исаакс Дж.Т., Леандерсон Т. (май 2010 г.). «Тасквинимод (ABR-215050), хинолин-3-карбоксамидный антиангиогенный агент, модулирует экспрессию тромбоспондина-1 в опухолях простаты человека» . Молекулярный рак . 9 :107. дои : 10.1186/1476-4598-9-107 . ПМЦ 2885345 . ПМИД 20470445 .
^ «Active Biotech и Ipsen заключают широкое партнерство для совместной разработки и коммерциализации TASQ в России» (пресс-релиз). Активная биотехнология. 18 апреля 2011 года. Архивировано из оригинала 4 января 2014 года . Проверено 4 января 2014 г.
^ Мердок С., Мутана М., Коффелт С.Б., Льюис С.Э. (август 2008 г.). «Роль миелоидных клеток в стимулировании опухолевого ангиогенеза». Обзоры природы. Рак . 8 (8): 618–31. дои : 10.1038/nrc2444 . ПМИД 18633355 . S2CID 20327545 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Туровская О., Фоэлл Д., Синха П., Фогль Т., Ньюлин Р., Наяк Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «RAGE, карбоксилированные гликаны и S100A8/A9 играют важную роль в канцерогенезе, связанном с колитом» . Канцерогенез . 29 (10): 2035–43. doi : 10.1093/carcin/bgn188 . ПМК 2556970 . ПМИД 18689872 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Рафии С., Лайден Д. (декабрь 2006 г.). «Хемокины S100 опосредуют закладку преметастатических ниш» . Природная клеточная биология . 8 (12): 1321–3. дои : 10.1038/ncb1206-1321 . ПМЦ 2955889 . ПМИД 17139281 .
^ Синха П., Окоро С., Фоэлл Д., Фриз Х.Х., Остранд-Розенберг С., Шрикришна Г. (октябрь 2008 г.). «Провоспалительные белки S100 регулируют накопление супрессорных клеток миелоидного происхождения» . Журнал иммунологии . 181 (7): 4666–75. дои : 10.4049/jimmunol.181.7.4666 . ПМК 2810501 . ПМИД 18802069 .
^ Номер клинического исследования NCT01743469 «Исследование тасквинимода для лечения пациентов в четырех независимых группах гепатоцеллюлярного, яичникового, почечно-клеточного рака и рака желудка» на сайте ClinicalTrials.gov.

[bratt2009-1] Брэтт О, Хэггман М, Альгрен Г, Нордл О, Бьорк А, Дамбер Дж. Э. (октябрь 2009 г.). «Открытые клинические исследования фазы I тасквинимода у пациентов с резистентным к кастрации раком простаты» . Британский журнал рака . 101 (8): 1233–40. дои : 10.1038/sj.bjc.6605322 . ПМЦ 2768463 . ПМИД 19755981 .

[isaacs2006-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Айзекс Дж.Т., Пили Р., Цянь Д.З., Далримпл С.Л., Гаррисон Дж.Б., Киприану Н. и др. (декабрь 2006 г.). «Идентификация ABR-215050 как ведущего антиангиогенного агента хинолин-3-карбоксамида второго поколения для лечения рака простаты». Простата . 66 (16): 1768–78. дои : 10.1002/pros.20509 . ПМИД 16955399 . S2CID 41648965 .

[isaacs2012-3] Перейти обратно: ^а ^б Айзекс Дж.Т., Энтони Л., Далримпл С.Л., Бреннен В.Н., Гербер С., Хаммерс Х. и др. (февраль 2013 г.). «Тасквинимод является аллостерическим модулятором передачи сигналов выживания HDAC4 в нарушенном микроокружении рака» . Исследования рака . 73 (4): 1386–99. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2730 . ПМЦ 3578133 . ПМИД 23149916 .

[kallberg2012-4] Перейти обратно: ^а ^б Келлберг Э., Фогль Т., Либерг Д., Олссон А., Бьорк П., Викстрем П. и др. (2012). Лебедева И.В. (ред.). «Взаимодействие S100A9 с TLR4 способствует росту опухоли» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e34207. Бибкод : 2012PLoSO...734207K . дои : 10.1371/journal.pone.0034207 . ПМЦ 3314596 . ПМИД 22470535 .

[jennbacken2012-5] Перейти обратно: ^а ^б Йеннбакен К., Велен К., Олссон А., Аксельссон Б., Торнгрен М., Дамбер Дж. Э., Леандерсон Т. (июнь 2012 г.). «Подавление метастазирования на модели резистентного к кастрации рака простаты с помощью тасквинимода хинолин-3-карбоксамида (ABR-215050)». Простата . 72 (8): 913–24. дои : 10.1002/pros.21495 . ПМИД 22287276 . S2CID 40707516 .

[NCT01234311-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Номер клинического исследования NCT01234311 «Исследование тасквинимода у мужчин с метастатическим кастрат-резистентным раком простаты» на сайте ClinicalTrials.gov.

[ABPRDec2012-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Active Biotech и Ipsen объявляют о завершении набора пациентов в клиническое исследование III фазы тасквинимода при раке простаты» (пресс-релиз). Активная биотехнология. 10 декабря 2012 года. Архивировано из оригинала 4 января 2014 года . Проверено 4 января 2014 г.

[pili2011-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Пили Р., Хэггман М., Стадлер В.М., Гингрич Дж.Р., Ассикис В.Дж., Бьорк А. и др. (октябрь 2011 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II тасквинимода у мужчин с минимально симптоматическим метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты». Журнал клинической онкологии . 29 (30): 4022–8. дои : 10.1200/JCO.2011.35.6295 . ПМИД 21931019 .

[armstrong2012-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Армстронг А.Дж., Хаггман М., Стадлер В.М., Гингрич Дж.Р., Ассикис В.Дж., Поликофф Дж. и др. (июнь 2012 г.). Тасквинимод и выживаемость у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты: результаты долгосрочного наблюдения рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы (PDF) . Ежегодное собрание Американского общества клинической онкологии. Чикаго. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года.

[bjork2009-10] Бьорк П., Бьорк А., Фогль Т., Стенстрем М., Либерг Д., Олссон А. и др. (апрель 2009 г.). Акира С (ред.). «Идентификация человеческого S100A9 как новой мишени для лечения аутоиммунных заболеваний посредством связывания с хинолин-3-карбоксамидами» . ПЛОС Биология . 7 (4): е97. дои : 10.1371/journal.pbio.1000097 . ПМК 2671563 . ПМИД 19402754 .

[isaacs2010-11] Перейти обратно: ^а ^б Айзекс Дж.Т. (октябрь 2010 г.). «Долгий и извилистый путь разработки тасквинимода как перорального антиангиогенного препарата второго поколения хинолин-3-карбоксамида для лечения рака простаты» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 19 (10): 1235–43. дои : 10.1517/13543784.2010.514262 . ПМЦ 4124623 . ПМИД 20836618 .

[dalrymple2007-12] Далримпл С.Л., Беккер Р.Э., Айзекс Дж.Т. (май 2007 г.). «Хинолин-3-карбоксамидный антиангиогенный агент, тасквинимод, повышает эффективность андрогенной абляции и таксотера против рака простаты, не влияя на сывороточный ПСА непосредственно в ксенотрансплантатах человека». Простата . 67 (7): 790–7. дои : 10.1002/pros.20573 . ПМИД 17373719 . S2CID 41672865 .

[olsson2010-13] Перейти обратно: ^а ^б Олссон А., Бьорк А., Валлон-Кристерссон Дж., Исаакс Дж.Т., Леандерсон Т. (май 2010 г.). «Тасквинимод (ABR-215050), хинолин-3-карбоксамидный антиангиогенный агент, модулирует экспрессию тромбоспондина-1 в опухолях простаты человека» . Молекулярный рак . 9 :107. дои : 10.1186/1476-4598-9-107 . ПМЦ 2885345 . ПМИД 20470445 .

[ABPRApr2011-14] «Active Biotech и Ipsen заключают широкое партнерство для совместной разработки и коммерциализации TASQ в России» (пресс-релиз). Активная биотехнология. 18 апреля 2011 года. Архивировано из оригинала 4 января 2014 года . Проверено 4 января 2014 г.

[murdoch2008-15] Мердок С., Мутана М., Коффелт С.Б., Льюис С.Э. (август 2008 г.). «Роль миелоидных клеток в стимулировании опухолевого ангиогенеза». Обзоры природы. Рак . 8 (8): 618–31. дои : 10.1038/nrc2444 . ПМИД 18633355 . S2CID 20327545 .

[turovskaya2008-16] Перейти обратно: ^а ^б Туровская О., Фоэлл Д., Синха П., Фогль Т., Ньюлин Р., Наяк Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «RAGE, карбоксилированные гликаны и S100A8/A9 играют важную роль в канцерогенезе, связанном с колитом» . Канцерогенез . 29 (10): 2035–43. doi : 10.1093/carcin/bgn188 . ПМК 2556970 . ПМИД 18689872 .

[rafii2006-17] Перейти обратно: ^а ^б Рафии С., Лайден Д. (декабрь 2006 г.). «Хемокины S100 опосредуют закладку преметастатических ниш» . Природная клеточная биология . 8 (12): 1321–3. дои : 10.1038/ncb1206-1321 . ПМЦ 2955889 . ПМИД 17139281 .

[sinha2008-18] Синха П., Окоро С., Фоэлл Д., Фриз Х.Х., Остранд-Розенберг С., Шрикришна Г. (октябрь 2008 г.). «Провоспалительные белки S100 регулируют накопление супрессорных клеток миелоидного происхождения» . Журнал иммунологии . 181 (7): 4666–75. дои : 10.4049/jimmunol.181.7.4666 . ПМК 2810501 . ПМИД 18802069 .

[NCT01743469-19] Номер клинического исследования NCT01743469 «Исследование тасквинимода для лечения пациентов в четырех независимых группах гепатоцеллюлярного, яичникового, почечно-клеточного рака и рака желудка» на сайте ClinicalTrials.gov.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]