Преметастатическая ниша
Преметастатическая ниша — это среда во вторичном органе, которая может способствовать метастазированию первичной опухоли. Такая ниша обеспечивает благоприятные условия для роста и возможного метастазирования в чужеродной и враждебной среде для первичных опухолевых клеток. Эта концепция продемонстрировала фундаментальную роль микроокружения в регуляции роста опухоли и метастазирования. Открытие преметастатической ниши способствовало новым исследованиям, касающимся потенциального лечения метастазов, включая воздействие на клетки-супрессоры миелоидного происхождения и пластичность стромальных клеток, включая фибробласты , перициты и периваскулярные гладкомышечные клетки, а также (попытки остановить поток везикул из первичных клеток). опухоли в преметастатические ниши во вторичных органах и различные комбинации таргетной терапии на микроокружение.
Формирование преметастатической ниши
[ редактировать ]Опухоли метастазируют в определенные органы за счет миграции гемопоэтических клеток костного мозга, экспрессирующих VEGFR1. [ 1 ] (рецептор 1 фактора роста эндотелия сосудов) [ 1 ] и стромальные клетки [ 2 ] [ 3 ] в эти конкретные места до образования клинически значимых метастазов. Эти клетки вместе с изменениями во внеклеточном матриксе образуют преметастатические ниши, которые поддерживают диссеминированные опухолевые клетки и позволяют этим клеткам собираться и легче колонизировать орган. На образование преметастатических ниш влияют многие различные процессы в организме, включая подавление иммунной системы. [ 4 ] и увеличение присутствия цитокинов и других факторов роста. [ 5 ] отложение и ремоделирование внеклеточного матрикса [ 6 ] Гипоксия в первичной опухоли и перемещение экзосом из первичной опухоли во вторичный орган являются дополнительными явлениями, частично ответственными за формирование преметастатических ниш. [ 5 ]
Роль в метастазировании
[ редактировать ]Для метастазирования опухолевые клетки должны попасть в орган, среда которого способствует их росту, например, в предметастатическую нишу. Создание этой среды достигается факторами первичной опухоли, которые изменяют структуру вторичного органа, чтобы позволить клеткам первичной опухоли более легко колонизировать вторичный орган. [ 7 ] Опухолевые клетки выделяют факторы, которые вызывают резорбцию костных клеток и, следовательно, увеличивают скорость метастазирования. Кость способствует метастатическому процессу, учитывая ее состав из множества различных типов клеток и способность к росту скелетных структур. [ 8 ] Без процесса формирования преметастатической ниши вероятность возникновения метастазов снижается. В органах без метастазов часто обнаруживаются отложения опухолевых клеток, что указывает на то, что метастазы не всегда размножаются в тканях, куда они попадают после выхода из системы кровообращения. [ 8 ]
Роль иммунной системы
[ редактировать ]Образование преметастатических ниш возможно во многом благодаря активной иммуносупрессии. Первичные опухоли рекрутируют клетки-супрессоры миелоидного происхождения , которые представляют собой миелоидные клетки, которые могут ингибировать презентацию антигена и цитотоксичность, опосредованную Т-клетками , чтобы позволить опухолевым клеткам избежать обнаружения иммунной системой при их метастазировании и, таким образом, позволить метастазам процветать. Поскольку первичные опухоли высвобождают опухолевые клетки в кровоток, миелоидные клетки, привлеченные опухолью, могут защитить раковые клетки от обнаружения адаптивной иммунной системой, которая в противном случае остановила бы метастазирование. [ 4 ] Считается, что миелоидные клетки-предшественники , рекрутированные на различных стадиях клеточного развития, составляют большую часть преметастатической ниши, поскольку они могут защищать опухолевые клетки от стандартного иммунного ответа, когда раковые клетки пытаются колонизировать преметастатическую нишу. . [ 4 ] Учитывая их важную роль не только в защите растущих метастазов от атак иммунной системы, но и в обеспечении экстравазации , миелоидные клетки являются ключевым фактором в развитии преметастатической ниши и, следовательно, в конечном итоге в продвижении метастазов.
Хемокины , класс сигнальных молекул, также играют значительную роль в создании преметастатических ниш и метастазов. [ 9 ] Первичная опухоль, пытаясь избежать обнаружения иммунной системой, использует хемокины для увеличения рекрутирования миелоидных клеток костномозгового происхождения во вторичные органы. Кроме того, раковые клетки первичной опухоли можно использовать для индукции воспаления в будущем участке преметастатической ниши вторичного органа, что аналогично иммунному ответу, создаваемому инфекцией.
Таким образом, большое присутствие иммунных клеток позволяет предметастатической нише отражать атаки иммунной системы и, следовательно, позволяет опухоли метастазировать без ингибирования. Иммунная супрессия в сочетании с гипоксией и ЕСМ , среди других процессов, являются важными шагами, позволяющими метастазировать первичной опухоли, поскольку они позволяют опухолевым клеткам расти в чужеродной и враждебной среде, не разрушаясь при типичной реакции иммунной системы. В частности, необходимые аминокислоты истощаются, а движение лимфоцитов уменьшается, в то время как регуляторные Т-клетки , которые подавляют иммунную систему, и окислительный стресс увеличиваются. [ 5 ]
Открытие преметастатической ниши
[ редактировать ]Метастазирование обычно сводится к нескольким простым этапам, а именно: опухолевые клетки покидают первичную опухоль и перемещаются во вторичные органы через систему кровообращения, пытаясь проникнуть в чужеродную среду преметастатического органа. Поскольку рост опухоли часто затруднен в новой и относительно враждебной среде, многие считали метастазирование неэффективным процессом, несмотря на высокий уровень смертности. Хотя ранее выдвинутая Стивеном Пейджетом гипотеза «семени и почвы» коррелирует с новой идеей о миграции первичных опухолевых клеток в преметастатические ниши, фокус многих исследователей смещается от первичной опухоли, учитывая предполагаемую неизбежность метастазирования при наличии метастазов. опухоли во вторичные органы, где возникают метастазы. Роль экзосом в подготовке органов к метастазированию лишь недавно стала важной темой для разговоров среди исследователей, во многом благодаря открытию отложений опухолевых клеток в органах без метастазов. [ 8 ] Концепция преметастатической ниши была открыта в лаборатории Дэвида Лайдена докторами. Дэвидом Лайденом и Стергиосом Захарулисом, а преметастатическая ниша была впервые описана и охарактеризована докторами. Розандра Каплан , Ребекка Риба, Стергиос Захарулис и др., 2005 г. [ 10 ]
Последствия для лечения рака
[ редактировать ]Признание концепции преметастатической ниши позволяет исследователям рассмотреть несколько новых возможностей лечения рака. Одной из таких возможностей является использование методов, которые пытаются ограничить экспрессию VEGFR1 в клетках, тем самым борясь с метастазами путем задержки создания или полного уничтожения преметастатической ниши. [ 1 ] Воздействие гипоксии на первичную опухоль и подавление иммунной системы также может остановить создание преметастатических ниш. [ 5 ] Факторы первичной опухоли, которые структурно изменяют вторичный орган, чтобы облегчить его колонизацию опухолевыми клетками, также потенциально могут быть нацелены в попытке остановить метастазирование. [ 1 ]
Опухолевые клетки, выращенные в разных микроокружениях, производят разные типы белка, что указывает на то, что для опухолей в разных местах необходимы разные типы онкологического лечения. Легче воздействовать на более поздние стадии метастазирования, поскольку рак часто не обнаруживается до тех пор, пока не будут завершены более ранние стадии метастазирования. Таким образом, сочетание первичной терапии и препаратов, борющихся с метастазами, может быть использовано для остановки колонизации вторичного органа опухолевыми клетками, поскольку это остановит как отток клеток из опухоли, так и образование преметастатической ниши. В качестве альтернативы эффективным методом остановки метастазирования может быть использование лекарств, останавливающих миграцию опухолевых клеток в преметастатические ниши. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Каплан, Розандра Н.; Риба, Ребекка Д.; Захарулис, Стергиос; Брэмли, Анна Х.; Винсент, Лоик; Коста, Карла; Макдональд, Дэниел Д.; Джин, Дэвид К.; Шидо, Кодзи; Кернс, Скотт А.; Чжу, Чжэньпин; Хиклин, Дэниел; Ву, Ян; Порт, Джеффри Л.; Альторки, Насер; Порт, Элиза Р.; Руджеро, Давиде; Шмельков Сергей Владимирович; Дженсен, Кристиан К.; Рафии, Шахин; Лайден, Дэвид (2005). «VEGFR1-положительные гемопоэтические предшественники костного мозга инициируют преметастатическую нишу» . Природа . 438 (7069): 820–827. Бибкод : 2005Natur.438..820K . дои : 10.1038/nature04186 . ПМЦ 2945882 . ПМИД 16341007 .
- ^ Джайлз, Эмбер Джин; Рид, Кейтлин Мари; Эванс, Джастин Дьюэйн; Мургай, Мира; Вичиозо, Йорлени; Хайфилл, Стивен Лоренц; Касаи, Мики; Вахдат, Линда; МакКолл, Кристал Ли; Лиден, Дэвид; Векслер, Леонард; Каплан, Розандра Наташа (2016). «Активация гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников способствует иммуносупрессии в преметастатической нише» . Исследования рака . 76 (6): 1335–1347. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0204 . ПМЦ 4794356 . ПМИД 26719537 .
- ^ Лю, Ян; Цао, Сюэтао (14 ноября 2016 г.). «Характеристика и значение преметастатической ниши» . Раковая клетка . 30 (5): 668–681. дои : 10.1016/j.ccell.2016.09.011 . ISSN 1535-6108 . ПМИД 27846389 .
- ^ Jump up to: а б с Китамура, Таканори; Цянь, Бинь-Чжи; Поллард, Джеффри В. (февраль 2015 г.). «Стимулирование метастазирования иммунными клетками» . Обзоры природы. Иммунология . 15 (2): 73–86. дои : 10.1038/nri3789 . ISSN 1474-1733 . ПМК 4470277 . ПМИД 25614318 .
- ^ Jump up to: а б с д Сценей, Жаклин; Смит, Марк Дж.; Мёллер, Андреас (1 декабря 2013 г.). «Предметастатическая ниша: поиск точек соприкосновения». Обзоры рака и метастазов . 32 (3–4): 449–464. дои : 10.1007/s10555-013-9420-1 . hdl : 11343/220045 . ISSN 1573-7233 . ПМИД 23636348 . S2CID 12170925 .
- ^ Мургай, Мира; Каплан, Розандра (2017). «KLF4-зависимая пластичность периваскулярных клеток опосредует образование преметастатических ниш и метастазирование» . Природная медицина . 23 (10): 1176–1190. дои : 10.1038/нм.4400 . ПМЦ 5724390 . ПМИД 28920957 .
- ^ Хойе, Анетт М.; Эрлер, Джанин Т. (01 июня 2016 г.). «Структурные компоненты ЕСМ в преметастатической и метастатической нише» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 310 (11): C955–C967. doi : 10.1152/ajpcell.00326.2015 . ISSN 0363-6143 . ПМИД 27053524 .
- ^ Jump up to: а б с д Кокс, Томас Р.; Гартланд, Элисон; Эрлер, Джанин Т (2 мая 2012 г.). «Предметастатическая ниша: случайно ли метастазирование?» . Отчеты BoneKey . 1 (5): 80. doi : 10.1038/bonekey.2012.80 . ISSN 2047-6396 . ПМЦ 4816289 . ПМИД 27127624 .
- ^ Мару, Ёсиро (ноябрь 2015 г.). «Метастатическая ниша легких». Журнал молекулярной медицины . 93 (11): 1185–1192. дои : 10.1007/s00109-015-1355-2 . ISSN 1432-1440 . ПМИД 26489606 . S2CID 6550269 .
- ^ «Лайден, Дэвид С» . vivo.med.cornell.edu . Проверено 9 июня 2017 г.