Транстиретиновый амилоид дикого типа

Транстиретиновый амилоид дикого типа ( WTTA ), также известный как старческий системный амилоидоз ( SSA ), ^[1] Это заболевание, которое обычно поражает сердце и сухожилия пожилых людей. Это вызвано накоплением белка дикого типа (то есть нормального ) под названием транстиретин . Это контрастирует с родственным состоянием, называемым наследственным амилоидозом, связанным с транстиретином , при котором генетически мутированный белок транстиретин имеет тенденцию откладываться гораздо раньше, чем при WTTA, из-за аномальной конформации и биопроцессинга. Он принадлежит к группе заболеваний, называемых амилоидозом , хроническими прогрессирующими состояниями, связанными с аномальным отложением нормальных или аномальных белков, поскольку эти белки имеют деформированную форму и не могут быть должным образом разложены и устранены в ходе клеточного метаболизма.

Признаки и симптомы

Транстиретиновый амилоид дикого типа накапливается главным образом в сердце , где он вызывает ригидность и часто утолщение его стенок, что приводит, как следствие, к одышке и непереносимости физической нагрузки, называемой диастолической дисфункцией . Также может возникнуть чрезмерно медленное сердцебиение, например, при синдроме слабости синусового узла , с последующей усталостью и головокружением. Отложение транстиретина дикого типа также является частой причиной синдрома запястного канала у пожилых мужчин, который может вызывать боль, покалывание и потерю чувствительности в руках. У некоторых пациентов может развиться синдром запястного канала как начальный симптом транстиретинового амилоида дикого типа. ^[2] По-видимому, существует повышенный риск развития гематурии или крови в моче из-за урологических поражений.

Естественный курс

Заболевание обычно поражает сердце, и его распространенность увеличивается в старших возрастных группах. Мужчины болеют гораздо чаще, чем женщины, ^[3] и до 25% мужчин старше 80 лет могут иметь признаки WTTA. ^[4]

У больных часто отмечается увеличение толщины стенки главной камеры сердца, левого желудочка . Людям, страдающим амилоидозом WTT, вероятно, потребуется установка кардиостимулятора до постановки диагноза, и у них высока вероятность частичной электрической блокады сердца, известной как блокада левой ножки пучка Гиса . Низкие сигналы ЭКГ , такие как комплексы QRS, широко считаются маркером сердечного амилоидоза. ^[5]

Сообщалось о гораздо лучшей выживаемости пациентов с WTTA, в отличие от сердечного AL-амилоидоза . ^[6]

Диагностика

Заболевание подозревают у пожилых людей, особенно мужчин, у которых наблюдаются симптомы сердечной недостаточности, такие как одышка или опухшие ноги, а также заболевание электрической системы сердца с последующим замедлением сердечного ритма, головокружением или обмороками. ^[7] Диагноз подтверждается на основании биопсии, которую можно обработать специальным красителем под названием Congo Red , который будет положительным в этом состоянии, а также иммуногистохимии . Однако теперь это заболевание можно диагностировать неинвазивно с помощью сцинтиграфии с пирофосфатом Tc-99m. ^[8]

Уход

Не было доказано, что ни один препарат способен остановить или замедлить процесс этого состояния. ^[9] Есть обещание, что два препарата, тафамидис и дифлунизал , ^[10] могут улучшить прогноз, поскольку в рандомизированных клинических исследованиях было продемонстрировано, что они приносят пользу пациентам, страдающим от родственного состояния FAP-1, также известного как наследственный транстиретин-связанный амилоидоз . Постоянную кардиостимуляцию можно использовать в случаях симптоматического замедления сердечного ритма ( брадикардии ). Лекарства от сердечной недостаточности можно использовать для лечения симптомов затрудненного дыхания и заложенности носа. ^[11]

Первое исследование на людях, проведенное в 2021 году, продемонстрировало, что NTLA-2001, терапевтический агент на основе системы CRISPR-Cas9 , вызывает целенаправленное нокаут белка транстиретина. ^[12]

Статус орфанного препарата для лечения транстиретинового (TTR) амилоидоза

Из-за предварительных данных, свидетельствующих о том, что препарат может обладать активностью, FDA США в 2013 году присвоило толкапону «статус орфанного препарата» в исследованиях, направленных на лечение транстиретинового семейного амилоидоза (ATTR). ^[13] Однако по состоянию на 2015 год ^[update] толкапон не был одобрен FDA для лечения этого заболевания. ^[14]

См. также

Ссылки

^ Пинни Дж.Х., Уилан СиДжей, Петри А., Дунгу Дж., Баниперсад С.М., Саттианаягам П., Вечалекар А., Гиббс С.Д., Веннер К.П., Вассеф Н., Маккарти К.А., Гилбертсон Дж.А., Роученио Д., Хокинс П.Н., Гиллмор Дж.Д., Лахманн Х.Дж. (апрель 2013 г.) ). «Сенильный системный амилоидоз: клинические особенности проявления и исход» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 2 (2): e000098. дои : 10.1161/JAHA.113.000098 . ПМЦ 3647259 . ПМИД 23608605 .
^ Сэкидзима Ю, Утияма С, Тодзё К, Сано К, Симидзу Ю, Имаэда Т, Хошии Ю, Като Х, Икеда С (ноябрь 2011 г.). «Высокая распространенность отложения транстиретина дикого типа у пациентов с идиопатическим туннельным синдромом запястья: частая причина синдрома запястного канала у пожилых людей» . Патология человека (Представленная рукопись). 42 (11): 1785–91. дои : 10.1016/j.humpath.2011.03.004 . hdl : 10091/16883 . ПМИД 21733562 .
^ Нг Б, Коннорс Л.Х., Давидофф Р., Скиннер М., Фальк Р.Х. (июнь 2005 г.). «Сенильный системный амилоидоз с сердечной недостаточностью: сравнение с амилоидозом, связанным с легкими цепями» . Архивы внутренней медицины . 165 (12): 1425–9. дои : 10.1001/archinte.165.12.1425 . ПМИД 15983293 .
^ Тансканен М., Перуралинна Т., Полвикоски Т., Ноткола И.Л., Сулкава Р., Харди Дж., Синглтон А., Киуру-Энари С., Паэтау А., Тиенари П.Дж., Милликангас Л. (01.01.2008). «Сенильный системный амилоидоз поражает 25% людей очень пожилого возраста и связан с генетическими вариациями альфа2-макроглобулина и тау: популяционное аутопсийное исследование». Анналы медицины . 40 (3): 232–9. дои : 10.1080/07853890701842988 . ПМИД 18382889 . S2CID 23446885 .
^ Фальк Р.Х. (сентябрь 2005 г.). «Диагностика и лечение сердечных амилоидозов» . Тираж . 112 (13): 2047–60. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.489187 . ПМИД 16186440 .
^ Рапецци К, Мерлини Дж, Кварта СС, Рива Л, Лонги С, Леоне О, Сальви Ф, Чилиберти П, Пасторелли Ф, Бьяджини Е, Кокколо Ф, Кук Р.М., Бакки-Реджиани Л, Санджорджи Д, Ферлини А, Каво М, Замани Э., Фонте М.Л., Палладини Дж., Салинаро Ф., Муска Ф., Обичи Л., Бранци А., Перлини С. (сентябрь 2009 г.). «Системные сердечные амилоидозы: профиль заболевания и клиническое течение трех основных типов» . Тираж . 120 (13): 1203–12. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.843334 . ПМИД 19752327 .
^ Баниперсад С.М., Мун Дж.К., Уилан С., Хокинс П.Н., Вечалекар А.Д. (апрель 2012 г.). «Обновления в области сердечного амилоидоза: обзор» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 1 (2): e000364. дои : 10.1161/JAHA.111.000364 . ПМЦ 3487372 . ПМИД 23130126 .
^ Масри, Ахмад; Бухари, Сайед; Ахмад, Шахзад; Ньевес, Рикардо; Эйзель, Ивонн С.; Фоллансби, Уильям; Браунелл, Эми; Вонг, Тимоти К.; Шелберт, Эрик; Соман, Прем (2020). «Эффективный 1-часовой протокол визуализации пирофосфата технеция-99 м для диагностики транстиретинового сердечного амилоидоза» . Кровообращение: сердечно-сосудистая визуализация . 13 (2): e010249. дои : 10.1161/circimaging.119.010249 . ISSN 1941-9651 . ПМК 7032611 . ПМИД 32063053 .
^ Дубри С., Акерманн Э., Гиллмор Дж. (август 2015 г.). «Трантиретиновые амилоидозы: достижения в терапии». Последипломный медицинский журнал . 91 (1078): 439–48. doi : 10.1136/postgradmedj-2014-133224 . ПМИД 26048914 . S2CID 8077907 .
^ Сэкидзима Ю (июнь 2014 г.). «Последний прогресс в понимании и лечении транстиретинового амилоидоза» . Журнал клинической фармации и терапии . 39 (3): 225–33. дои : 10.1111/jcpt.12145 . ПМИД 24749898 . S2CID 20492854 .
^ Quarta CC, Крюгер Дж.Л., Фальк Р.Х. (сентябрь 2012 г.). «Сердечный амилоидоз» . Тираж . 126 (12): e178–82. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.069195 . ПМИД 22988049 .
^ Гиллмор, Джулиан Д.; Гейн, Эд; Таубель, Йорг; Као, Джастин; Фонтана, Марианна; Мейтленд, Майкл Л.; Зейцер, Джессика; О'Коннелл, Дэниел; Уолш, Кэтрин Р.; Вуд, Кристи; Филлипс, Джонатан (5 августа 2021 г.). «Редактирование гена CRISPR-Cas9 in vivo при транстиретиновом амилоидозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 385 (6): 493–502. дои : 10.1056/NEJMoa2107454 . ISSN 0028-4793 . ПМИД 34215024 . S2CID 235722446 .
^ «Толкапоне» . FDA: Поиск наименований и разрешений к препаратам-сиротам . 1 января 2013 г.
^ Рейг, Н.; Вентура, С.; Сальвадо, М.; Гамес, Дж.; Инса, Р. (2015). «SOM0226, измененное соединение для лечения TTR-амилоидоза» . Orphanet J Редкий дис . 10 (Приложение 1): П9. дои : 10.1186/1750-1172-10-s1-p9 . ПМЦ 4642128 .

Внешние ссылки

[1] Пинни Дж.Х., Уилан СиДжей, Петри А., Дунгу Дж., Баниперсад С.М., Саттианаягам П., Вечалекар А., Гиббс С.Д., Веннер К.П., Вассеф Н., Маккарти К.А., Гилбертсон Дж.А., Роученио Д., Хокинс П.Н., Гиллмор Дж.Д., Лахманн Х.Дж. (апрель 2013 г.) ). «Сенильный системный амилоидоз: клинические особенности проявления и исход» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 2 (2): e000098. дои : 10.1161/JAHA.113.000098 . ПМЦ 3647259 . ПМИД 23608605 .

[2] Сэкидзима Ю, Утияма С, Тодзё К, Сано К, Симидзу Ю, Имаэда Т, Хошии Ю, Като Х, Икеда С (ноябрь 2011 г.). «Высокая распространенность отложения транстиретина дикого типа у пациентов с идиопатическим туннельным синдромом запястья: частая причина синдрома запястного канала у пожилых людей» . Патология человека (Представленная рукопись). 42 (11): 1785–91. дои : 10.1016/j.humpath.2011.03.004 . hdl : 10091/16883 . ПМИД 21733562 .

[3] Нг Б, Коннорс Л.Х., Давидофф Р., Скиннер М., Фальк Р.Х. (июнь 2005 г.). «Сенильный системный амилоидоз с сердечной недостаточностью: сравнение с амилоидозом, связанным с легкими цепями» . Архивы внутренней медицины . 165 (12): 1425–9. дои : 10.1001/archinte.165.12.1425 . ПМИД 15983293 .

[4] Тансканен М., Перуралинна Т., Полвикоски Т., Ноткола И.Л., Сулкава Р., Харди Дж., Синглтон А., Киуру-Энари С., Паэтау А., Тиенари П.Дж., Милликангас Л. (01.01.2008). «Сенильный системный амилоидоз поражает 25% людей очень пожилого возраста и связан с генетическими вариациями альфа2-макроглобулина и тау: популяционное аутопсийное исследование». Анналы медицины . 40 (3): 232–9. дои : 10.1080/07853890701842988 . ПМИД 18382889 . S2CID 23446885 .

[5] Фальк Р.Х. (сентябрь 2005 г.). «Диагностика и лечение сердечных амилоидозов» . Тираж . 112 (13): 2047–60. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.489187 . ПМИД 16186440 .

[6] Рапецци К, Мерлини Дж, Кварта СС, Рива Л, Лонги С, Леоне О, Сальви Ф, Чилиберти П, Пасторелли Ф, Бьяджини Е, Кокколо Ф, Кук Р.М., Бакки-Реджиани Л, Санджорджи Д, Ферлини А, Каво М, Замани Э., Фонте М.Л., Палладини Дж., Салинаро Ф., Муска Ф., Обичи Л., Бранци А., Перлини С. (сентябрь 2009 г.). «Системные сердечные амилоидозы: профиль заболевания и клиническое течение трех основных типов» . Тираж . 120 (13): 1203–12. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.843334 . ПМИД 19752327 .

[7] Баниперсад С.М., Мун Дж.К., Уилан С., Хокинс П.Н., Вечалекар А.Д. (апрель 2012 г.). «Обновления в области сердечного амилоидоза: обзор» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 1 (2): e000364. дои : 10.1161/JAHA.111.000364 . ПМЦ 3487372 . ПМИД 23130126 .

[8] Масри, Ахмад; Бухари, Сайед; Ахмад, Шахзад; Ньевес, Рикардо; Эйзель, Ивонн С.; Фоллансби, Уильям; Браунелл, Эми; Вонг, Тимоти К.; Шелберт, Эрик; Соман, Прем (2020). «Эффективный 1-часовой протокол визуализации пирофосфата технеция-99 м для диагностики транстиретинового сердечного амилоидоза» . Кровообращение: сердечно-сосудистая визуализация . 13 (2): e010249. дои : 10.1161/circimaging.119.010249 . ISSN 1941-9651 . ПМК 7032611 . ПМИД 32063053 .

[9] Дубри С., Акерманн Э., Гиллмор Дж. (август 2015 г.). «Трантиретиновые амилоидозы: достижения в терапии». Последипломный медицинский журнал . 91 (1078): 439–48. doi : 10.1136/postgradmedj-2014-133224 . ПМИД 26048914 . S2CID 8077907 .

[10] Сэкидзима Ю (июнь 2014 г.). «Последний прогресс в понимании и лечении транстиретинового амилоидоза» . Журнал клинической фармации и терапии . 39 (3): 225–33. дои : 10.1111/jcpt.12145 . ПМИД 24749898 . S2CID 20492854 .

[11] Quarta CC, Крюгер Дж.Л., Фальк Р.Х. (сентябрь 2012 г.). «Сердечный амилоидоз» . Тираж . 126 (12): e178–82. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.069195 . ПМИД 22988049 .

[12] Гиллмор, Джулиан Д.; Гейн, Эд; Таубель, Йорг; Као, Джастин; Фонтана, Марианна; Мейтленд, Майкл Л.; Зейцер, Джессика; О'Коннелл, Дэниел; Уолш, Кэтрин Р.; Вуд, Кристи; Филлипс, Джонатан (5 августа 2021 г.). «Редактирование гена CRISPR-Cas9 in vivo при транстиретиновом амилоидозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 385 (6): 493–502. дои : 10.1056/NEJMoa2107454 . ISSN 0028-4793 . ПМИД 34215024 . S2CID 235722446 .

[13] «Толкапоне» . FDA: Поиск наименований и разрешений к препаратам-сиротам . 1 января 2013 г.

[14] Рейг, Н.; Вентура, С.; Сальвадо, М.; Гамес, Дж.; Инса, Р. (2015). «SOM0226, измененное соединение для лечения TTR-амилоидоза» . Orphanet J Редкий дис . 10 (Приложение 1): П9. дои : 10.1186/1750-1172-10-s1-p9 . ПМЦ 4642128 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]