✖


Jump to content

Специализированные посредники по разрешению споров

Add links

Специализированные про-разрешающие медиаторы ( СПМ , также называемые специализированными про-разрешающими медиаторами ) представляют собой большой и растущий класс клеточных сигнальных молекул, образующихся в клетках в результате метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) под действием одной или комбинации липоксигеназы , циклооксигеназы и цитохрома P450. ферменты монооксигеназы. Доклинические исследования , в первую очередь на животных моделях и тканях человека, показали, что СЗМ участвует в разрешении воспаления . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Выдающиеся представители включают резольвины и протектины .

СПМ присоединяются к длинному списку других физиологических агентов, которые имеют тенденцию ограничивать воспаление (см. § Разрешение воспаления ), включая глюкокортикоиды , интерлейкин 10 (противовоспалительный цитокин), антагонист рецептора интерлейкина 1 (ингибитор действия провоспалительных цитокинов, интерлейкин 1 ), аннексин А1 (ингибитор образования провоспалительных метаболитов полиненасыщенных жирных кислот и газообразных резолвины, окись углерода (см. Окись углерода § Физиология ), оксид азота (см. Оксид азота § Биологические функции ) и сероводород (см. Сероводород §§ Биосинтез и сигнальная роль ). [ 4 ] [ 5 ]

Абсолютная, а также относительная роль СПМ вместе с другими физиологическими противовоспалительными агентами в разрешении воспалительных реакций человека еще предстоит точно определить. Однако исследования показывают, что синтетические СПМ, устойчивые к метаболической инактивации, обещают стать клинически полезными фармакологическими инструментами для предотвращения и разрешения широкого спектра патологических воспалительных реакций, а также разрушения тканей и заболеваемости, которые вызывают эти реакции. Согласно исследованиям на животных моделях, заболевания, вызванные воспалением, которые можно лечить такими метаболически устойчивыми аналогами СПМ, включают не только патологические реакции и реакции, повреждающие ткани на вторгающиеся патогены , но также широкий спектр патологических состояний, при которых воспаление является способствующим фактором, таких как аллергические реакции. воспалительные заболевания (например, астма , ринит ), аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит , системная красная волчанка ), псориаз , атеросклероз , приводящий к сердечным приступам. и инсульты 1 и 2 типа , диабет , метаболический синдром и некоторые деменции синдромы (например, болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона ). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Многие из СПМ являются метаболитами жирных кислот омега-3 и, как предполагается, отвечают за противовоспалительное действие, которое приписывается диете, богатой жирными кислотами омега-3. [ 6 ]

История

[ редактировать ]

На протяжении большей части раннего периода исследования острые воспалительные реакции рассматривались как самоограничивающиеся реакции врожденной иммунной системы на вторжение чужеродных организмов, повреждения тканей и другие повреждения. Эти реакции были организованы различными растворимыми сигнальными агентами, такими как а) полученные из чужеродного организма N-формилированного олигопептида, хемотаксические факторы (например, N-формилметионин-лейцил-фенилаланин ); б) компоненты комплемента C5a и C3a крови хозяина , которые являются хемотаксическими факторами, образующимися во время активации системы комплемента путем проникновения микроорганизмов или поврежденных тканей; и c) провоспалительные цитокины, происходящие из клеток-хозяев (например, интерлейкин 1 ), провоспалительные хемокины, полученные из клеток-хозяев (например, CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), фактор активации тромбоцитов и метаболиты ПНЖК, включая в частности лейкотриены (например, LTB4 ), гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (например, 5-HETE , 12-HETE ), гидроксилированная гептадекатриеновая кислота, 12-HHT и оксоэйкозаноиды (например, 5-оксо-ETE ). Эти агенты действуют как провоспалительные. сигнализирует за счет увеличения проницаемости местных сосудов; активация связанных с тканями провоспалительных клеток, таких как тучные клетки и макрофаги ; и привлечение к возникающим воспалительным участкам и активация циркулирующих нейтрофилов , моноцитов , эозинофилов , гамма-дельта Т-клеток и естественных Т-киллеров . Затем указанные клетки приступили к нейтрализации вторгшихся организмов, ограничению повреждения тканей и инициированию восстановления тканей. Следовательно, классический воспалительный ответ рассматривался как полностью регулируемый растворимыми сигнальными агентами. То есть агенты сформировались, организовали воспалительную клеточную реакцию, но затем рассеялись, позволяя разрешить реакцию. [ 7 ] Однако в 1974 году Чарльз Н. Серхан , Матс Хамберг и Бенгт Самуэльссон обнаружили, что нейтрофилы человека метаболизируют арахидоновую кислоту до двух новых продуктов, которые содержат 3 гидроксильных остатка и 4 двойные связи , а именно, 5,6,15-тригидрокси-7,9. ,11,13-икозатетраеновая кислота и 5,14,15-тригидрокси-6,8,10,12-икозатетраеновая кислота. [ 8 ] [ 9 ] Эти продукты теперь называются липоксином А4 и В4 соответственно. Хотя первоначально было обнаружено, что они обладают активностью in vitro, что позволяет предположить, что они могут действовать как провоспалительные агенты, Серхан и его коллеги и другие группы обнаружили, что липоксины, а также большое количество недавно обнаруженных метаболитов других ПНЖК обладают в первую очередь, если не исключительно, противовоспалительным действием. деятельности и, следовательно, может иметь решающее значение для разрешения воспаления. С этой точки зрения воспалительные реакции не являются самоограничивающимися, а скорее ограничиваются образованием определенной группы метаболитов ПНЖК, которые противодействуют действию провоспалительных сигналов. [ 10 ] Позже эти метаболиты ПНЖК были классифицированы вместе и названы специализированными медиаторами разрешения (т.е. СПМ). [ 11 ]

Воспаление

[ редактировать ]

Производство и активность СПМ предполагают новый взгляд на воспаление, согласно которому первоначальный ответ на чужеродные организмы, повреждение тканей или другие повреждения включает в себя многочисленные растворимые клеточные сигнальные молекулы, которые не только привлекают различные типы клеток для стимулирования воспаления, но одновременно заставляют эти клетки вырабатывать SPM, которые возвращаются к своим родительским и другим клеткам, чтобы ослабить их провоспалительную активность и способствовать восстановлению. Разрешение воспалительной реакции, таким образом, является активным, а не самоограничивающимся процессом, который приводится в действие, по крайней мере частично, инициирующими провоспалительными медиаторами (например, простагландином E2 и простагландином D2 ), которые инструктируют соответствующие клетки вырабатывать СПМ и принимать на себя функцию более противовоспалительный фенотип. Разрешение нормальной воспалительной реакции может включать переключение производства провоспалительных метаболитов ПНЖК на противовоспалительные. Чрезмерные воспалительные реакции на повреждение, а также многие патологические воспалительные реакции, которые способствуют различным заболеваниям, таким как атеросклероз , ожирение , диабет , болезнь Альцгеймера , воспалительные заболевания кишечника и т. д. (см. «Воспаление § Расстройства ») могут частично отражать неудачу в переключении этого класса. Заболевания, вызванные или усугубленные неадаптивными воспалительными реакциями, могут поддаваться лечению с помощью СЗМ или синтетических СЗМ, которые, в отличие от природных СЗМ, устойчивы к метаболической инактивации in vivo. [ 12 ] [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] SPM обладают перекрывающимися действиями, которые помогают устранить воспаление. СПМ (обычно более одного для каждого перечисленного действия) обладают следующей противовоспалительной активностью в отношении указанных типов клеток, как это определено в модельных исследованиях на животных и человеке: [ 1 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

СПМ также стимулируют противовоспалительные и репаративные реакции тканей в эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах , гладкомышечных клетках, остеокластах , остеобластах , бокаловидных клетках и подоцитах почек. [ 1 ] а также активировать гемоксигеназную систему клеток, тем самым увеличивая выработку тканезащитного газопередатчика, монооксида углерода (см. Угарный газ § Физиология ) в воспаленных тканях. [ 18 ]

Биохимия

[ редактировать ]

СПМ представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты (АК), эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), докозагексаеновой кислоты (ДГК) или n-3 DPA (т.е. 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z - докозапентаеновая кислота или клупанодоновая кислота). ; эти метаболиты называются липоксины (Lx), резольвины (Rv), протектины (PD) (также называемые нейропротектинами [NP]) и марезины (MaR). ЭПК, ДГК и n-3 DPA представляют собой n-3 жирные кислоты; их превращение в СПМ считается одним из механизмов, с помощью которого жирные кислоты n-3 могут облегчать воспалительные заболевания (см. жирные кислоты омега-3 § Воспаление ). [ 19 ] SPM действуют, по крайней мере частично, либо активируя, либо ингибируя клетки посредством связывания и тем самым активации или ингибирования активации специфических клеточных рецепторов .

Липоксины

[ редактировать ]
Основная статья: Липоксин

Клетки человека синтезируют LxA4 и LxB4 путем последовательного метаболизма арахидоновой кислоты (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты) с помощью а) ALOX15 (или, возможно, ALOX15B ) с последующим ALOX5 ; б) ALOX5, за которым следует ALOX15 (или, возможно, ALOX15B); или в) ALOX5, за которым следует ALOX12 . Клетки и, действительно, люди, обработанные аспирином, образуют 15 R -гидрокси- эпимерные липоксины этих двух 15 S -липоксинов, а именно, 15-epi-LXA4 и 15-epi-LXB4, по пути, который включает ALOX5 с последующим лечением аспирином. циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Обработанный аспирином ЦОГ-2, хотя и неактивен в метаболизме арахидоновой кислоты до простаноидов , метаболизирует эту ПНЖК до 15 R -гидроперокси-эйкозатетраеновой кислоты, тогда как путь ALOX15 (или ALOX15B) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15 S -гидроперокси-эйкозатетраеновой кислоты. Два липоксина, запускаемых аспирином (АТ-липоксины), или эпилипоксины, структурно отличаются от LxA4 и LxB4 только хиральностью и R их S 15-гидроксильного остатка. Многочисленные исследования показали, что эти метаболиты обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и на животных моделях, а у людей могут стимулировать клетки путем связывания с определенными рецепторы этих клеток. [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы (ETE означает эйкозатетраеновая кислота), основные активности и мишени клеточных рецепторов (если они известны).

См. Также: 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота § Номенклатура и стереоизомеры.
Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы)
LxA4 5S - ,6R , 15S тригидрокси - 7E ,9E , 11Z , 13E - ЭТЕ Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 2 ] [ 20 ] Стимулирует FPR2 , AHR [ 20 ] [ 22 ]
LxB4 5 S , 14 R , 15 S -тригидрокси-6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -ETE Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 2 ] [ 20 ] ?
15-эпи-LxA4 (или AT-LxA4) 5 S ,6 R ,15 R -тригидрокси-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -эйкозатетраеновая кислота Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 2 ] [ 20 ] стимулирует FPR2 [ 20 ]
15-эпи-LxB4 (или AT-LxB4) 5 S ,14 R ,15 R -тригидрокси-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -эйкозатриеновая кислота Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 2 ] [ 20 ] ?

Резолвины

[ редактировать ]
Основная статья: Резолвин

Резолвины являются метаболитами жирных кислот омега-3 , ЭПК, ДГК и 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z - докозапентаеновой кислоты (n-3 DPA). Все три жирные кислоты омега-3 содержатся в морской рыбе, рыбьем жире и других морепродуктах. [ 19 ] n-3 DPA (также называемую клюпанодоновой кислотой) следует отличать от ее изомера n-6 DPA, т.е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -докозапентаеновой кислоты, также называемой осбондовой кислотой.

Резолвины, полученные из EPA

[ редактировать ]

Клетки метаболизируют ЭПК (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозапентаеновая кислота) с помощью цитохрома P450 монооксигеназы (в инфицированных тканях эту активность может обеспечивать бактериальный цитохром P450) или обработанной аспирином циклооксигеназы-2. до 18 R -гидроперокси-ЭПК, который затем восстанавливается до 18 R -гидрокси-ЭПК и далее метаболизируется. посредством ALOX5 к 5S- гидроперокси- 18R- гидрокси-ЭПК; последний продукт может быть восстановлен до его 5,18-дигидрокси-продукта, RvE2, или преобразован в его 5,6-эпоксид, а затем подвергнут воздействию эпоксидгидролазы с образованием 5,12,18-тригидроксипроизводного, RvE1. In vitro ALOX5 может превращать 18 S -HETE в 18 S- аналог RvE1, называемый 18 S -RvE1. 18 R -HETE или 18 S -HETE также могут метаболизироваться с помощью ALOX15 до его 17 S -гидроперокси, а затем восстанавливаться до 17 S -гидрокси-продукта, Rv3. Rv3, как было обнаружено в исследованиях in vitro, представляет собой дигидрокси-смесь 18 S -дигидрокси (т.е. 18 S -RvE3) и 18 R -дигидрокси (т.е. 18 R -RvE3) изомеров, оба из которых, как и другие вышеупомянутые метаболиты, обладают мощная активность SPM на моделях in vitro и/или на животных. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Исследования in vitro показали, что ALOX5 может превращать 18 S -гидроперокси-ЭПК в 18 S -гидрокси аналог RvE2, называемый 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, однако имеет небольшую активность СПМ или вообще не имеет ее. [ 26 ] и поэтому здесь не считается СПУ. В следующей таблице перечислены структурные формулы (EPA означает эйкозапентаеновая кислота), основные активности и мишени клеточных рецепторов (если они известны).

См. Также: Резолвин § Резолвин Эс
Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы)
РвЕ1 5S 10E , 12R ,18R - тригидрокси- 6Z , 8E , 14Z , , 16E - ЭПК Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 1 ] [ 27 ] стимулирует CMKLR1 , антагонист рецептора BLT . , ингибирует активацию TRPV1 , TRPV3 , NMDAR и TNFR рецепторов [ 1 ] [ 17 ] [ 24 ]
18 С -RvE1 5S - , 12R ,18S тригидрокси - 6Z , 8E , 10E , 14Z ,16E - ЭПК Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 1 ] [ 27 ] стимулирует CMKLR1 , антагонист BLT рецептора [ 24 ] [ 28 ]
РвЭ2 5S , ,18R - дигидрокси- 6E , 8Z , 11Z 14Z , 16E - ЭПК Противовоспалительное средство [ 1 ] частичный агонист CMKLR1 BLT , антагонист рецептора рецептора [ 24 ] [ 29 ]
РвЕ3 17 R ,18 R/S -дигидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,15 E -ЭПК Противовоспалительное средство [ 1 ] ?

Резолвины, производные DHA

[ редактировать ]

Клетки метаболизируют DHA (4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновая кислота) либо с помощью ALOX15, либо с помощью монооксигеназы цитохрома P450 (бактерии могут обеспечивать активность цитохрома P450 в инфицированных тканях) или аспирина. -обработанная циклооксигеназа-2 до 17S -гидроперокси -ДГК, которая восстанавливается до 17S -гидрокси-ДГК. ALOX5 метаболизирует это промежуточное соединение до а) 7S - гидроперокси,17S - гидрокси-DHA, который затем восстанавливается до его 7S , 17S - дигидроксианалога, RvD5; б) 4S - гидроперокси,17S - гидрокси-ДГК, которая восстанавливается до своего 4S , 17S - дигидроксианалога RvD6; в) 7S ; ,8S - эпокси-17S - DHA, который затем гидролизуется до 7,8,17-тригидрокси- и 7,16,17-тригидрокси-продуктов, RvD1 и RvD2 соответственно и d) 4S DHA, который затем гидролизуется до 4,11,17-тригидрокси и ,5S - эпокси-17S - 4,5,17-тригидроксипродуктов, RvD3 и RvD4, соответственно. Эти шесть RvD содержат 17 S -гидрокси-остаток; однако, если обработанная аспирином циклооксигеназа-2 является инициирующим ферментом, они содержат 17 R -гидрокси-остаток и называются 17 R -RvD, запускаемыми аспирином RvD или AT-RvD с 1 по 6. В некоторых случаях конечные структура этих AT-RvD предполагается по аналогии со структурой их аналогов RvD. Исследования показали, что большинство (и, предположительно, все) из этих метаболитов обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и/или на животных моделях. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 30 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы, основные действия с указанием ссылок и мишени клеточных рецепторов резольвинов серии D.

См. Также: Резолвин § Резолвин Ds
Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы)
РвД1 7 S ,8 R ,17 S -тригидрокси-4 Z ,9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 1 ] [ 31 ] стимулирует GPR32 , FPR2 , ингибирует активацию TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 [ 24 ]
РвД2 7S 10Z ,16R , 17S - тригидрокси- 4Z , 8E , 12E , 14E , - , 19Z DHA Противовоспалительное, блокирует восприятие боли, [ 1 ] [ 32 ] увеличивает выживаемость после сепсиса [ 33 ] стимулирует GPR32 , GPR18 , FPR2 , ингибирует активацию TRPV1 и TRPA1 [ 17 ] [ 18 ]
РвД3 4S 9E ,11R , 17S - тригидрокси- 5Z , 7E , 13Z , 15E , - , 19Z DHA Противовоспалительное средство [ 1 ] стимулирует GPR32 [ 24 ]
РвД4 4S 10Z ,5R , 17S-тригидрокси- 6E , 8E , 13Z , - , 15E , 19Z DHA ? ?
РвД5 7S - ,17S - дигидрокси- 4Z , 8E , 10Z , 13Z , 15E , 19Z DHA Противовоспалительное средство [ 1 ] стимулирует GPR32 [ 24 ]
РвД6 4 S , 17 S -дигидрокси-5 E , ​​7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA ? ?
17 Р -РвД1 ( АТ-Рв Д1) 7 S ,8 R ,17 R -тригидрокси-4 Z ,9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA Противовоспалительное, блокирует восприятие боли. [ 1 ] [ 31 ] стимулирует FPR2 , GPR32 , ингибирует активацию TRPV3 , TRPV4 и TNFR [ 17 ] [ 24 ]
17 Р -РвД2 (АТ-РвД2) 7 S ,16 R ,17 R -тригидрокси-4 Z ,8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA ? ?
17Р - РвД3 (АТ-РвД3) 4S 9E , 11R ,17R - тригидрокси- 5Z , 7E , 13Z , 15E , - , 19Z ДГК Противовоспалительное средство [ 1 ] стимулирует GPR32 [ 24 ]
17 Р -РвД4 (АТ-РвД4) 4S , , 5R ,17R - - 6E , 8E 10Z 13Z , DHA , 15E , 19Z тригидрокси ? ?
17 Р -РвД5 (АТ-РвД5) 7 S ,17 R -дигидрокси-4 Z ,8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA ? ?
17 Р -РвД6 (АТ-РвД6) 4S , ,17R - дигидрокси- 5E , 7Z , 10Z 13Z 15E , - , 19Z ДГК ? ?
  • Распределение и основные функции GPR32, FPR2, TRPV1 и TRPV3 приведены в приведенном выше разделе о резольвинах, полученных из EPA; TRPA1 представляет собой ионный канал хемосенсора , расположенный на плазматической мембране многих типов клеток человека; TRPV4, также называемый осмотически активированным каналом, связанным с ваниллоидными рецепторами (VR-OAC) и членом 4 потенциального канала переходного рецептора OSM9-подобного рецептора (OTRPC4)2], участвует во многих физиологических функциях и дисфункциях. Что касается SPMS, оба рецептора опосредуют восприятие различных форм боли, вызванной воспалением. [ 1 ] [ 24 ]
  • Первоначальным продуктом атаки 15-липоксигеназы на DHA является 17S - гидроперокси- 4Z ,7Z , 10Z , 13Z , 15E , 19Z - докозагексаеновая кислота (17-HpDHA), которая затем может быть быстро восстановлена ​​клеточными клетками. глутатионпероксидаза до 17 S -гидрокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -докозагексаеновая кислота (17-HDHA). 17-ГДГА обладает мощной противовоспалительной активностью и классифицируется как СПМ, но не как резольвин. [ 34 ] [ 35 ] Аналогичным образом, 14 S ,20R - дигидрокси- 4Z ,7Z , 10Z , 12E , 16Z , 18E - докозагексаеновая кислота, хотя ей еще не присвоен номер RvD, квалифицируется как СЗМ, связанный с RvD. Это метаболит ДГК, вырабатываемый эозинофилами мыши , обнаруженный в брюшной жидкости мышей, перенесших экспериментальный перитонит , и обладающий способностью ингибировать приток лейкоцитов в брюшину мышей. [ 25 ] [ 36 ] Наконец, два сульфидоконъюгата резольвина (8-глутатионил,7,17-дигидрокси-4Z,9,11,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота и 8-цистеинилглицинил,7,17-дигидрокси-4Z,9,11,13Z ,15E,19Z-докозагексаеновая кислота) образуется из их 7,17-дигидрокси-предшественник клеток in vitro, ускоряющий регенерацию экспериментальных повреждений у планарий и обладающий мощной противовоспалительной активностью в различных модельных системах in vitro. [ 37 ]

n-3 резольвины, полученные из DPA

[ редактировать ]

Резольвины, производные n-3 DPA (т.е. 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -докозапентаеновой кислоты), недавно идентифицированы как SPM. В модельной системе, используемой для их идентификации, человеческие тромбоциты предварительно обрабатывались аспирином для образования ацетилированного ЦОГ-2 или статином , аторвастатином , для образования S -нитрозилированного ЦОГ-2, тем самым модифицируя активность этого фермента. Модифицированный фермент метаболизирует n-3 DPA до промежуточного соединения 13 R -гидроперокси-n-3 DPA, которое передается близлежащим нейтрофилам человека ; эти клетки затем метаболизируют промежуточный продукт до четырех полигидроксильных метаболитов , называемых резольвином Т1 (RvT1), RvT2, RvT3 и RvT4. Эти резольвины Т-серии также образуются у мышей, подвергающихся экспериментальным воспалительным реакциям, и обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и in vivo; они особенно эффективны в уменьшении системного воспаления, а также в увеличении выживаемости мышей, которым вводили смертельные дозы бактерий E. coli . [ 25 ] [ 38 ] [ 39 ] Другой набор недавно описанных резольвинов n-3 DPA, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 и RvD5 n-3 , был назван на основании их предполагаемых структурных аналогий с резольвинами, производными DHA, RvD1, RvD2 и RvD5 соответственно. . Эти три резольвина, производные n-3-DPA, не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей, но обладают мощной противовоспалительной активностью на животных моделях и клетках человека; они также обладают защитным действием, повышая выживаемость мышей, подвергшихся вызванному кишечной палочкой сепсису, . [ 39 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности и мишени клеточных рецепторов (если они известны).

См. Также: Резолвин § Резолвины серии T.
Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы)
РвТ1 7 S , 13 R , 20 S -тригидрокси-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 18 E -ДФА [ 40 ] [ 41 ] Противовоспалительное средство [ 25 ] [ 38 ] ?
RvT2 7S тригидрокси ,12R , 13S - - 8Z , 10E ,14E , 16Z , 19Z - ДФА [ 40 ] [ 41 ] Противовоспалительное средство [ 25 ] [ 38 ] ?
РвТ3 7 S ,8 R ,13 S -тригидрокси-9 E , 11 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -ДФА [ 41 ] Противовоспалительное средство [ 25 ] [ 38 ] ?
РвТ4 7 S ,13 R -дигидрокси-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 19 Z -ДФА [ 40 ] [ 41 ] Противовоспалительное средство [ 25 ] [ 38 ] ?
РвД1 н-3 7 S ,8 R ,17 S -тригидрокси-9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -ДФА [ 40 ] [ 42 ] Противовоспалительное средство [ 39 ] ?
РвД2 н-3 7 S , 16 R , 17 S -тригидрокси-8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -ДФА [ 40 ] Противовоспалительное средство [ 39 ] ?
РвД5 н-3 7 S , 17 S -дигидрокси-8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -ДФА [ 40 ] [ 42 ] Противовоспалительное средство [ 39 ] ГПР101 [ 42 ]

Протектины/нейропротектины

[ редактировать ]
Основная статья: Протектин D1

Протектины/нейропротектины, производные DHA

[ редактировать ]

бактерий или млекопитающих цитохрома P450 Клетки метаболизируют DHA либо с помощью ALOX15, либо с помощью монооксигеназы (Cyp1a1, Cyp1a2 или Cyp1b1 у мышей; см. семейства CYP450 §§ CYP у людей и P450 у других видов ), либо обработанной аспирином циклооксигеназы от 2 до 17 S. -гидроперокси или 17 R -гидроперокси-промежуточные соединения (см. предыдущий подраздел); этот промежуточный продукт затем превращается в 16S , 17S - эпоксид , который затем гидролизуется (вероятно, с помощью растворимой эпоксидгидролазы с образованием протектина D1 (PD1, также называемого нейропротектином D1 [NPD1] при образовании в нервной ткани). [ 2 ] PDX образуется в результате метаболизма DHA двумя последовательными липоксигеназами, вероятно, 15-липоксигеназой и ALOX12 . 22-гидрокси-PD1 (также называемый 22-гидрокси-NPD1) образуется в результате омега-окисления PD1, вероятно, неидентифицированным ферментом цитохрома P450 . Хотя продукты омега-окисления большинства биоактивных метаболитов ПНЖК намного слабее, чем их предшественники, 22-гидрокси-PD1 столь же эффективен, как и PD1, в анализах воспаления. Запускаемый аспирином-PD1 (AT-PD1 или AP-NPD1) представляет собой 17 R -гидроксильный диастереомер PD1, образующийся в результате первоначального метаболизма DHA обработанным аспирином COX-2 или, возможно, ферментом цитохрома P450 до 17 R -гидрокси-DHA. и его последующий метаболизм, возможно, аналогичен тому, который образует PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1), 10 S -гидрокси-диастереомер PD1, был обнаружен в небольших количествах в нейтрофилах человека . Хотя путь его синтеза in vivo не определен, 10-эпи-PD1 обладает противовоспалительной активностью. [ 25 ] [ 43 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы) См. страницы Википедии
ПД1 (НПД1) 10 R ,17 S -дигидрокси-4 Z ,7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA противовоспалительное, защита/регенерация нервов, блокирует восприятие боли [ 44 ] ингибирует активацию TRPV1 [ 17 ] Нейропротектин D1
ПДКС 10S , ,17S - дигидрокси- 4Z , 7Z 11E 13Z , 15E , - , 19Z ДГК противовоспалительное, ингибирует тромбоцитов активацию [ 45 ] ? Нейропротектин D1 § Протектин DX и дигидрокси-E,Z,E-ПНЖК
22-гидрокси-PD1 10 R , 17 S , 22-тригидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA противовоспалительное средство [ 44 ] ? Нейропротектин D1 § Протектин DX и дигидрокси-E,Z,E-ПНЖК
17-эпи-PD1 (AT-PD1) 10 R ,17 R -дигидрокси-4 Z ,7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA противовоспалительное средство [ 14 ] ? Нейропротектин D1 § PD1, запускаемый аспирином
10-эпи-PD1 (энт-AT-NPD1) 10 S , 17 S -Дигидрокси-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA противовоспалительное средство [ 44 ] ? Нейропротектин D1 § 10-эпи-PD1
  • Рецептор TRPV1 обсуждается в разделе о резольвине, полученном из EPA.
  • Некоторые изомеры протектинов, хотя им еще не присвоены тривиальные названия, также обладают SPM-активностью: 13 Z цис-транс-изомер 10-эпи-PD1, 10 S ,17 S -дигидрокси-4 Z ,7 Z ,11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA является относительно распространенным метаболитом по сравнению с PD1, обнаруженным в перитонеальной жидкости на мышиной модели перитонит (хотя и не обнаруживается в стимулированных лейкоцитах) и обладает умеренно сильной противовоспалительной активностью на этой модели; 10R DHA является заметным метаболитом, обнаруживаемым в стимулированных лейкоцитах, не обнаруживаемым на , 17S -дигидрокси- 4Z ,7Z , 11E , 13E , 15E , 19Z - модели перитонита у мышей и обладающим умеренным противовоспалительным действием. активность в последней модели; и 10S , 17S -дигидрокси- 4Z ,7Z , 11E , 13E , 15Z , 19Z - DHA, хотя и не обнаруженный на мышиной модели перитонита или стимулированных лейкоцитов, является более эффективным, чем даже PD1 в ингибирование перитонита на мышиной модели. [ 46 ] Помимо этих соединений, два сульфидо-конъюгата протектина (16-глутатионил,17-гидрокси-4Z,7Z,10,12,14,19Z-докозагексаеновая кислота и 16-цистеинилглицинил,17-гидрокси-4Z,7Z,10,12 ,14,19Z-докозагексаеновая кислота) образуют in vitro, ускоряют регенерацию поврежденных планарий. червей и обладают мощной противовоспалительной активностью в модельных системах in vitro. [ 37 ]

n-3 протектины/нейропротектины, полученные из DPA

[ редактировать ]

Были описаны протектины, полученные из n-3 DPA, со структурным сходством с PD1 и PD2, которые, как было установлено, образуются in vitro и на животных моделях и названы PD1 n-3 и PD2 n-3 соответственно. Предполагается, что эти продукты образуются у млекопитающих в результате метаболизма n-3 DPA с неидентифицированной 15-липоксигеназной активностью до 16,17-эпоксидного промежуточного продукта и последующего превращения этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты PD1 n-3 и PD2. н-3 . PD1 n-3 обладает противовоспалительной активностью на мышиной модели перитонита ; PD2 n-3 обладает противовоспалительной активностью на модели in vitro. [ 39 ] [ 47 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности и мишени клеточных рецепторов (если они известны).

Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы)
ПД1 н-3 10,17-дигидрокси-7,11,13,15,19-ДФА противовоспалительное средство [ 39 ] ?
ПД2 н-3 16,17-дигидрокси-7,10,12,14,19-ДФА противовоспалительное средство [ 47 ] ?

Маресин

[ редактировать ]
Основная статья: Маресин

Марезин, полученный из DHA

[ редактировать ]

Клетки метаболизируют DHA с помощью ALOX12 , другой липоксигеназы (12/15-липоксигеназы у мышей) или неидентифицированного пути к 13 S , 14 S - эпоксиду -4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z. -DHA-промежуточное соединение (13S , 14S - эпокси-марезин MaR), а затем гидролизовать это промежуточное соединение с помощью активность эпоксидгидролазы (которой обладают ALOX 12 и мышиная 12/15-липоксигеназа) к MaR1 и MaR2. Во время этого метаболизма клетки также образуют 7-эпи-Mar1, т.е. 7 S -12 E -изомер Mar1, а также 14 S -гидрокси и 14 R -гидрокси метаболиты DHA. Последние гидрокси-метаболиты могут быть преобразованы неидентифицированным ферментом цитохрома P450 в марезин-подобный-1 (Mar-L1) и Mar-L2 путем омега-окисления ; альтернативно, DHA может сначала метаболизироваться до 22-гидрокси-DHA с помощью CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 или CYP3A4 , а затем метаболизироваться через указанные пути образования эпоксида до Mar-L1 и MaR-L2. Исследования показали, что эти метаболиты обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и на животных моделях. [ 14 ] [ 24 ] [ 25 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновая кислота), основные активности и мишени клеточных рецепторов (если они известны).

Тривиальное имя Формула Деятельность Рецептор(ы)
МаР1 7R , ,14S - дигидрокси- 4Z , 8E , 12Z - 16Z , 10E , 19Z DHA противовоспалительное, регенерация тканей, блокирует восприятие боли [ 14 ] Ингибирует активацию ваниллоидных рецепторов TRPV1 и TRPA1. [ 17 ] [ 24 ]
МаР2 13 R ,14 S -дигидрокси-4 Z ,7 Z ,9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -DHA противовоспалительное средство [ 14 ] ?
7-эпи-МаР1 7S 10Z ,14S - дигидрокси- 4Z , 8E , 12E , 16Z , - , 19Z DHA противовоспалительное средство [ 44 ] ?
МаР-Л1 14 S ,22-дигидрокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA противовоспалительное средство [ 44 ] [ 48 ] ?
МаР-Л2 14 R ,22-дигидрокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA противовоспалительное средство [ 44 ] [ 48 ] ?
  • В исследованиях на мышах обнаружен ряд изомеров R/S 14,21-дигидрокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновой кислоты (14 R ,21 R -диHDHA, 14 R ,21 S -diHDHA, 14 S ,21R - diHDHA и 14S , 21S - diHDHA) образуются в воспаленные ткани и культуры мышиных макрофагов; изомеры 14 R ,21-diHDHA и 14 S ,21-diHDHA способствовали заживлению ран на мышиных моделях воспаления. [ 14 ] [ 49 ]
  • Эозинофилы мыши метаболизируют ДГК до марезин-подобного продукта, 14S , 20R - дигидрокси- 4Z , 7Z ,10Z , 12E , 16Z , 18Z - докозагексаеновой кислоты. Этот продукт, а также его 14, S ,20S - изомер обладают мощной противовоспалительной активностью у мышей. [ 25 ]
  • Рецептор TRPV1 обсуждается в разделе о резольвине, полученном из EPA; Рецептор TRPA1 обсуждается в разделе о резольвине, производном DHA.

n-3 марезины, полученные из DPA

[ редактировать ]

Марезины, производные n-3 DPA, предположительно образуются у млекопитающих в результате метаболизма n-3 DPA с неопределенной активностью 12-липоксигеназы до промежуточного продукта 14-гидроперокси-DPA и последующего превращения этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты, которые были названы MaR1 n-3 , MaR2 n-3 и MaR3 n-3 на основании их структурных аналогий с MaR1, MaR2 и МаР3 соответственно. Было обнаружено, что MaR1 n-3 и MaR2 n-3 обладают противовоспалительной активностью в анализах функции нейтрофилов человека in vitro. Эти марезины, полученные из n-3 DPA, не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей. [ 39 ] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности и мишени клеточных рецепторов (если они известны).

Тривиальное имя Формула [ 47 ] Деятельность Рецептор(ы)
МаР1 н-3 7 S , 14 S -дигидрокси-8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -ДФА противовоспалительное средство [ 39 ] [ 44 ] ?
МаР2 н-3 13,14-дигидрокси-7 Z ,9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -ДФА противовоспалительное средство [ 39 ] ?
МаР3 н-3 14,21-дигидрокси-7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -ДФА ? ?

Другие метаболиты ПНЖК со СПМ-подобной активностью

[ редактировать ]

Следующие метаболиты ПНЖК, хотя они еще официально не классифицированы как СПМ, недавно были описаны и признаны обладающими противовоспалительной активностью.

метаболиты n-3 DPA

[ редактировать ]

10 R ,17 S -дигидрокси-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -докозапентаеновая кислота (10 R ,17 S -диHDPA EEZ ) обнаружена в воспаленных экссудатах животных моделей и обладает in vitro и в vivo обладает почти такой же противовоспалительной активностью, как и PD1. [ 44 ]

метаболиты н-6-ДФА

[ редактировать ]

n-6 DPA (т.е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -докозапентаеновая кислота или осбондовая кислота) представляет собой изомер n-3 DPA ( клупанодоновой кислоты ), отличающийся от последней жирной кислоты только расположением это 5 двойных связей. Клетки метаболизируют n-6 DPA до 7-гидрокси-DPA n-6 , 10,17-дигидрокси-DPA n-6 и 7,17-дигидрокси-DPA n-3 ; Было показано, что первые два метаболита обладают противовоспалительной активностью в исследованиях in vitro и на животных моделях. [ 39 ]

Метаболиты оксо-DHA и оксо-DPA

[ редактировать ]

Клетки метаболизируют DHA и n-3 DPA с помощью ЦОГ-2 до продуктов 13-гидрокси-DHA и 13-гидрокси-DPA n-3 , а обработанного аспирином ЦОГ-2 до 17-гидрокси-DHA и 17-гидрокси-DPA n-. 3 продуктов и затем может окислять эти продукты до соответствующих оксо-(т.е. кетоновых ) производных, 13-оксо-ДГК (также называемых е оксопроизводное электрофильных жирных кислот или EFOX n -D6), 13-оксо-DPA n-3 ( EFOX -D5), 17-оксо-DHA (17-EFOX-D6) и 17-оксо-DPA -3 (17-EFOX-D3). Эти оксо-метаболиты непосредственно активируют гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы , и обладают противовоспалительной активностью, что было оценено в системах in vitro. [ 39 ]

Метаболиты докозагексаеноилэтаноламида

[ редактировать ]

Эфир этаноламида DHA (аналог DHA арахиндонилэтаноламида (т.е. анандамида ) метаболизируется до 10,17-дигидроксидокозагексаеноилэтаноламида (10,17-диHDHEA) и/или 15-гидрокси-16(17)-эпоксидокозапентаеноилэтаноламида (15-HEDPEA). ) тканью мозга мыши и нейтрофилами человека . Оба соединения обладают. противовоспалительная активность in vitro; 15-HEDPEA также оказывает тканезащитное действие на мышиных моделях повреждения легких и тканевой реперфузии. Как и анандамид, оба соединения активируют каннабиноидный рецептор . [ 50 ] [ 51 ]

Простагландины и изопростаны

[ редактировать ]

Производные ПНЖК, содержащие структуру циклопентенона , химически активны и могут образовывать аддукты с различными тканевыми мишенями, особенно с белками. Некоторые из этих ПНЖК-циклопентенонов связываются с остатками серы в компоненте KEAP1 белкового комплекса KEAP1- NFE2L2 в цитозоле клеток. Это сводит на нет способность KEAP1 связывать NFE2L2; как следствие, NFE2L2 может свободно перемещаться к нуклеазе и стимулировать транскрипцию генов, которые кодируют белки, активные в детоксикации активных форм кислорода ; этот эффект имеет тенденцию уменьшать воспалительные реакции. ПНЖК-циклопентеноны также могут реагировать с компонентом IKK2 цитозольного IKK2 - NFκB белкового комплекса , тем самым ингибируя стимуляцию NFκB транскрипции генов, кодирующих различные провоспалительные белки. Один или оба этих механизма, по-видимому, способствуют способности некоторых высокореактивных ПНЖК-циклопентенонов проявлять активность SPM. ПНЖК-циклопентеноны включают два простагландина (PG) Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, а также два изопростаны , 5,6-эпоксиизопростан Е2 и 5,6-эпоксиизопростан А2. Оба PGJ2 представляют собой метаболиты, производные арахидоновой кислоты, вырабатываемые циклооксигеназами , в первую очередь ЦОГ-2 , которые индуцируются во многих типах клеток во время воспаления. Оба изопростана образуются неферментативно в результате атаки на связь арахидоновой кислоты с клеточными фосфолипидами активными формами кислорода ; затем они высвобождаются из фосфолипидов и могут свободно атаковать свои целевые белки. Было показано, что все четыре продукта образуют и обладают активностью SPM в различных исследованиях тканей человека и животных in vitro, а также в исследованиях in vivo на животных моделях воспаления; их назвали проразрешающими медиаторами воспаления. [ 52 ]

Исследования манипуляций с генами

[ редактировать ]

Мыши, у которых отсутствует ген 12/15-липоксигеназы (Alox15), демонстрируют длительную воспалительную реакцию наряду с различными другими аспектами патологически усиленной воспалительной реакции в экспериментальных моделях повреждения роговицы , воспаления дыхательных путей и перитонита . У этих мышей также наблюдается ускоренная скорость прогрессирования атеросклероза, тогда как мыши, у которых повышена экспрессия 12/15-липоксигеназы, демонстрируют замедленную скорость развития атеросклероза. У кроликов со сверхэкспрессией Alox15 на модели пародонтита наблюдалось снижение разрушения тканей и потери костной массы . [ 2 ] Аналогичным образом, у мышей с дефицитом Alox5 наблюдается усиление воспалительного компонента, отсутствие разрешения и/или снижение выживаемости в экспериментальных моделях респираторно-синцитиального вирусного заболевания, болезни Лайма , болезни Toxoplasma gondii и повреждения роговицы . [ 2 ] Эти исследования показывают, что подавление воспаления является основной функцией 12/15-липоксигеназы и Alox5, а также SPM, которые они производят, по крайней мере, в некоторых экспериментальных моделях воспаления на грызунах; хотя эти липоксигеназы грызунов отличаются от человеческих ALOX15 и ALOX5 профилем метаболитов ПНЖК, которые они производят, а также различными другими параметрами (например, распределением в тканях), эти генетические исследования позволяют предположить, что человеческие ALOX15, ALOX5 и SPM, которые они производят, могут играть важную роль. аналогичные противовоспалительные функции у человека.

Одновременный нокаут трех членов семейства CYP1 ферментов цитохрома P450 у мышей, т.е. Cyp1a1, Cyp1a2 и Cyp1b1, вызывал увеличение рекрутирования нейтрофилов в брюшину у мышей, перенесших экспериментальный перитонит; у этих мышей с тройным нокаутом также наблюдалось увеличение в перитонеальной жидкости уровня LTB4 и снижение уровней NPD1 в перитонеальной жидкости , а также предшественников различных SPM, включая 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту , 15-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту , 18-гидроксиэйкозапентаеновую кислоту, 17-гидроксидокозагексаеновую кислоту. кислота и 14-гидроксидокозагексаеновая. Эти результаты подтверждают представление о том, что ферменты Cyp1 способствуют выработке определенных СПМ и воспалительным реакциям у мышей; Таким образом, ферменты CYP1 могут играть аналогичную роль у людей. [ 53 ]

Клинические исследования

[ редактировать ]

В рандомизированном контролируемом исследовании AT-LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, 15 R/S -метил-LXB4, уменьшали тяжесть экземы в исследовании с участием 60 младенцев. [ 54 ] [ 55 ] Синтетический аналог ReV1 находится на стадии III клинических испытаний (см. « Фазы клинических исследований» ) для лечения синдрома сухого глаза , вызванного воспалением ; Наряду с этим исследованием проводятся другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных заболеваний глаз. [ 16 ] RvE1, Mar1 и NPD1 проходят клинические исследования для лечения нейродегенеративных заболеваний и потери слуха. [ 2 ] А в одном исследовании вдыхание LXA4 уменьшало бронхопровокацию , инициированную LTC4, у пациентов с астмой. [ 16 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Цюй Цюй, Сюань В, Фань Г.Х. (2015). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Международная клеточная биология . 39 (1): 3–22. дои : 10.1002/cbin.10345 . ПМИД   25052386 . S2CID   10160642 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Серхан К.Н., Чанг Н., Далли Дж. (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидных медиаторов при разрешении» . Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. дои : 10.1016/j.smim.2015.03.004 . ПМЦ   4515371 . ПМИД   25857211 .
  3. ^ Перейти обратно: а б Эрас-Сандовал Д., Педраса-Чаверри Х., Перес-Рохас Х.М. (2016). «Роль докозагексаеновой кислоты в модуляции глиальных клеток при болезни Альцгеймера» . Журнал нейровоспаления . 13 (1): 61. дои : 10.1186/s12974-016-0525-7 . ПМЦ   4787218 . ПМИД   26965310 .
  4. ^ Хаворт О, компакт-диск Бакли (2015). «Пути, участвующие в разрешении воспалительного заболевания суставов». Семинары по иммунологии . 27 (3): 194–9. дои : 10.1016/j.smim.2015.04.002 . ПМИД   25944272 .
  5. ^ Уоллес Дж.Л., Ианаро А., Фланниган К.Л., Чирино Дж. (2015). «Газообразные медиаторы разрешения воспаления». Семинары по иммунологии . 27 (3): 227–33. дои : 10.1016/j.smim.2015.05.004 . ПМИД   26095908 .
  6. ^ Серхан CN (2014). «Про-рассасывающиеся липидные медиаторы играют важную роль в физиологии разрешения» . Природа . 510 (7503): 92–101. Бибкод : 2014Natur.510...92S . дои : 10.1038/nature13479 . ПМК   4263681 . ПМИД   24899309 .
  7. ^ Серхан CN (2011). «Разрешение воспаления: дьявол в колбе и в деталях» . Журнал ФАСЭБ . 25 (5): 1441–8. doi : 10.1096/fj.11-0502ufm . ПМЦ   3228345 . ПМИД   21532053 .
  8. ^ Серхан CN, Хамберг М, Самуэльссон Б (1984). «Тригидрокситетраены: новая серия соединений, образующихся из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 118 (3): 943–9. дои : 10.1016/0006-291x(84)91486-4 . ПМИД   6422933 .
  9. ^ Серхан CN, Хамберг М, Самуэльссон Б (1984). «Липоксины: новый ряд биологически активных соединений, образующихся из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (17): 5335–9. Бибкод : 1984PNAS...81.5335S . дои : 10.1073/pnas.81.17.5335 . ПМК   391698 . ПМИД   6089195 .
  10. ^ Вато Ю, Хиросава Дж, Сайто Н, Ода М, Сато Т, Ямаути Н (1989). «[Изофлурановая анестезия ребенку с миотонической дистрофией]». Кровь. Японский журнал анестезиологии (на японском языке). 38 (11): 1514–7. ПМИД   2585721 .
  11. ^ Серхан CN (2009). «Системный подход к разрешению воспаления: идентификация новых противовоспалительных и способствующих разрешению медиаторов» . Журнал тромбозов и гемостаза . 7 (Приложение 1): 44–8. дои : 10.1111/j.1538-7836.2009.03396.x . ПМИД   19630766 . S2CID   3394218 .
  12. ^ Хансен ТВ, Вик А, Серхан CN (2019). «Семейство специализированных медиаторов, способствующих рассасыванию протектина: мощные иммунорезольвенты, обеспечивающие инновационные подходы к борьбе с ожирением и диабетом» . Границы в фармакологии . 9 : 1582. дои : 10.3389/fphar.2018.01582 . ПМК   6344435 . ПМИД   30705632 .
  13. ^ Перейти обратно: а б Хэдленд SE, Норлинг Л.В. (2015). «Разрешение воспаления: принципы и проблемы». Семинары по иммунологии . 27 (3): 149–60. дои : 10.1016/j.smim.2015.03.014 . ПМИД   25911383 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Серхан К.Н., Далли Дж., Колас Р.А., Винклер Дж.В., Чанг Н. (2015). «Протектины и марезины: новые про-разрешающие семейства медиаторов острого воспаления и биоактивного метаболома разрешения» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.08.006 . ПМК   4324013 . ПМИД   25139562 .
  15. ^ Барниг С., Леви Б.Д. (2015). «Врожденный иммунитет является ключевым фактором разрешения воспаления при астме» . Европейский респираторный обзор . 24 (135): 141–53. дои : 10.1183/09059180.00012514 . ПМЦ   4490858 . ПМИД   25726564 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с Бэзил MC, Леви BD (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (1): 51–67. дои : 10.1038/nri.2015.4 . ПМЦ   5242505 . ПМИД   26688348 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Лим Дж.Й., Пак К.К., Хван С.В. (2015). «Биологическая роль резольвинов и родственных им веществ в уменьшении боли» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2015 : 830930. doi : 10.1155/2015/830930 . ПМЦ   4538417 . ПМИД   26339646 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Шинохара М., Серхан К.Н. (2016). «Новые эндогенные проразрешающие молекулы: незаменимые жирные кислоты и газообразные медиаторы в разрешении воспаления» . Журнал атеросклероза и тромбоза . 23 (6): 655–64. дои : 10.5551/jat.33928 . ПМЦ   7399282 . ПМИД   27052783 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Колдер ПК (2015). «Морские жирные кислоты омега-3 и воспалительные процессы: эффекты, механизмы и клиническая значимость». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 469–84. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.08.010 . ПМИД   25149823 .
  20. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Романо М, Чианчи Э, Симеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . ПМИД   25895638 .
  21. ^ Чандрасекхаран Дж.А., Шарма-Валиа Н. (2015). «Липоксины: природный способ устранения воспаления» . Журнал исследований воспаления . 8 : 181–92. дои : 10.2147/JIR.S90380 . ПМК   4598198 . ПМИД   26457057 .
  22. ^ Чанг Н., Серхан К.Н., Дален С.Е., Дразен Дж.М., Хэй Д.В., Ровати Г.Е., Симидзу Т., Йокомизо Т., Бринк С. (2006). «Рецептор липоксина ALX: мощное лиганд-специфическое и стереоселективное действие in vivo». Фармакологические обзоры . 58 (3): 463–87. дои : 10.1124/пр.58.3.4 . ПМИД   16968948 . S2CID   6496181 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Дюваль М.Г., Леви Б.Д. (2015). «Резолвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA, при воспалении дыхательных путей» . Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–55. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.11.001 . ПМЦ   4854800 . ПМИД   26546247 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Серхан К.Н., Чанг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): а016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311 . ПМЦ   4315926 . ПМИД   25359497 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Барден А.Е., Мас Э., Мори Т.А. (2016). «Добавки жирных кислот n-3 и медиаторы воспаления, способствующие разрешению воспаления» . Современное мнение в липидологии . 27 (1): 26–32. дои : 10.1097/MOL.0000000000000262 . ПМИД   26655290 . S2CID   45820130 .
  26. ^ Перейти обратно: а б О С.Ф., Пиллаи П.С., Реккиути А., Ян Р., Серхан К.Н. (2011). «Проразрешающее действие и стереоселективный биосинтез резольвинов 18S E-серии в лейкоцитах человека и воспалении у мышей» . Журнал клинических исследований . 121 (2): 569–81. дои : 10.1172/JCI42545 . ПМК   3026718 . ПМИД   21206090 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Джи Р.Р., Сюй З.З., Стрихарц Г., Серхан К.Н. (2011). «Новая роль резольвинов в разрешении воспаления и боли» . Тенденции в нейронауках . 34 (11): 599–609. дои : 10.1016/j.tins.2011.08.005 . ПМК   3200462 . ПМИД   21963090 .
  28. ^ Вейландт К.Х., Чиу С.И., Гомолка Б., Вехтер С.Ф., Виденманн Б. (2012). «Омега-3 жирные кислоты и их липидные медиаторы: к пониманию образования резольвина и протектина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 97 (3–4): 73–82. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2012.01.005 . ПМИД   22326554 .
  29. ^ Серхан К.Н., Чан Н. (2013). «Липидные медиаторы воспаления фазы разрешения: агонисты разрешения» . Современное мнение в фармакологии . 13 (4): 632–40. дои : 10.1016/j.coph.2013.05.012 . ПМЦ   3732499 . ПМИД   23747022 .
  30. ^ Винклер Дж.В., Орр С.К., Далли Дж., Ченг С.И., Сэнгер Дж.М., Чанг Н., Петасис Н.А., Серхан К.Н. (2016). «Стереоназначение резольвина D4 и его новые действия в защите хозяина и очистке от бактерий» . Научные отчеты . 6 : 18972. Бибкод : 2016NatSR...618972W . дои : 10.1038/srep18972 . ПМЦ   4705531 . ПМИД   26743932 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Фаруки А.А. (2012). «Липидные медиаторы, полученные из жирных кислот n-3, в мозге: новое оружие против окислительного стресса и воспаления». Современная медицинская химия . 19 (4): 532–43. дои : 10.2174/092986712798918851 . ПМИД   22204329 .
  32. ^ Кляйн К.П., Сперотто Н.Д., Масиэль И.С., Лейте К.Э., Соуза А.Х., Кампос М.М. (2014). «Влияние резольвинов D-серии на поведенческие и нейрохимические изменения в модели, напоминающей фибромиалгию, у мышей». Нейрофармакология . 86 : 57–66. doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.05.043 . ПМИД   24929111 . S2CID   34108750 .
  33. ^ Чан, Нан; де ла Роса, Ксавье; Либрерос, Стефания; Серхан, Чарльз Н. (2017). «Новая ось рецептора резольвина D2 при инфекционном воспалении» . Журнал иммунологии . 198 (2): 842–851. doi : 10.4049/jimmunol.1601650 . ПМК   5225078 . ПМИД   27994074 .
  34. ^ Рамон С., Бейкер С.Ф., Салер Дж.М., Ким Н., Фельдсотт Э.А., Серхан К.Н., Мартинес-Собридо Л., Топхэм DJ, Фиппс Р.П. (2014). «Специализированный проразрешающий медиатор 17-HDHA усиливает антитело-опосредованный иммунный ответ против вируса гриппа: новый класс адъювантов?» . Журнал иммунологии . 193 (12): 6031–40. doi : 10.4049/jimmunol.1302795 . ПМЦ   4258475 . ПМИД   25392529 .
  35. ^ Ким Н., Рамон С., Тэтчер Т.Х., Веллер К.Ф., Сайм П.Дж., Фиппс Р.П. (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы (СПМ) ингибируют выработку IgE В-клетками человека» . Европейский журнал иммунологии . 46 (1): 81–91. дои : 10.1002/eji.201545673 . ПМК   4710564 . ПМИД   26474728 .
  36. ^ Ёкокура Ю, Исобе Ю, Мацуэда С, Ивамото Р, Гото Т, Ёсиока Т, Урабе Д, Иноуэ М, Араи Х, Арита М (2014). «Идентификация 14,20-дигидроксидокозагексаеновой кислоты как нового противовоспалительного метаболита» . Журнал биохимии . 156 (6): 315–21. дои : 10.1093/jb/mvu044 . ПМИД   25012818 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Далли Дж., Рамон С., Норрис ПК, Колас Р.А., Серхан К.Н. (2015). «Новые проразрешающие и ткане-регенеративные пути резолвина и протектина, конъюгированные с сульфидом» . Журнал ФАСЭБ . 29 (5): 2120–36. дои : 10.1096/fj.14-268441 . ПМК   4415017 . ПМИД   25713027 .
  38. ^ Перейти обратно: а б с д и Далли Дж., Чанг Н., Серхан К.Н. (2015). «Выявление новых резольвинов 13-й серии, действие которых усиливается под действием аторвастатина и устраняет инфекции» . Природная медицина . 21 (9): 1071–5. дои : 10.1038/нм.3911 . ПМК   4560998 . ПМИД   26236990 .
  39. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л Вейландт К.Х. (2015). «Метаболиты и медиаторы, производные докозапентаеновой кислоты - в двух словах новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–115. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.11.002 . ПМИД   26546723 .
  40. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Райнертсен А.Ф., Примдал К.Г., Де Маттейс Р., Далли Дж., Hansen TV (февраль 2022 г.). «Стереоселективный синтез, конфигурационное назначение и биологическая оценка липидного медиатора RvD2 n-3 DPA » . Химия - Европейский журнал . 28 (7): e202103857. дои : 10.1002/chem.202103857 . ПМЦ   9305452 . ПМИД   34890076 . Формулу RvD2 n-3 см. в разделе «Вывод», для других резольвинов в таблице см. «Рисунок 1» и используйте правила CIP (RvT3 не показан).
  41. ^ Перейти обратно: а б с д Лю С, Фань Д, Лэй Ц, Лу А, Хэ Х (декабрь 2022 г.). «Роль резольвинов в хронической воспалительной реакции» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (23). Таблица 1. doi : 10.3390/ijms232314883 . ПМЦ   9738788 . ПМИД   36499209 .
  42. ^ Перейти обратно: а б с Зенитная артиллерийская установка, МБ; и др. (2022). «GPR101 опосредует проразрешающее действие RvD5 n-3 DPA при артрите и инфекциях» . Журнал клинических исследований . 130 (1): 359–373. дои : 10.1172/JCI131609 . ПМЦ   6934227 . ПМИД   31793912 .
  43. ^ Балас Л., Гишардан М., Дюран Т., Лагард М. (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидрокси-докозатриенов, описанных на сегодняшний день». Биохимия . 99 : 1–7. дои : 10.1016/j.biochi.2013.11.006 . ПМИД   24262603 .
  44. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Балас Л., Дюран Т. (2016). «Дигидроксилированные E,E,Z-докозатриены. Обзор их синтеза и биологического значения». Прогресс в исследованиях липидов . 61 : 1–18. дои : 10.1016/j.plipres.2015.10.002 . ПМИД   26545300 .
  45. ^ Лагард М., Верисель Э., Лю М., Чен П., Гишардан М. (2014). «Структурно-функциональные взаимоотношения продуктов нециклических диоксигеназ из полиненасыщенных жирных кислот: покситрины как класс биологически активных производных» . Биохимия . 107 Часть А: 91–4. дои : 10.1016/j.biochi.2014.09.008 . ПМИД   25223888 . S2CID   31338779 .
  46. ^ Серхан К.Н., Готлингер К., Хонг С., Лу Ю., Сигельман Дж., Баер Т., Ян Р., Колган С.П., Петасис Н.А. (2006). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1/протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначения дигидроксисодержащих докозатриенов» . Журнал иммунологии . 176 (3): 1848–59. doi : 10.4049/jimmunol.176.3.1848 . ПМИД   16424216 .
  47. ^ Перейти обратно: а б с Далли Дж., Колас Р.А., Серхан К.Н. (2013). «Новые иммунорезольвенты n-3: структура и действие» . Научные отчеты . 3 : 1940. Бибкод : 2013NatSR...3E1940D . дои : 10.1038/srep01940 . ПМЦ   3672887 . ПМИД   23736886 .
  48. ^ Перейти обратно: а б Хонг С., Лу Ю, Тянь Х, Алапуре Б.В., Ван К., Баннелл Б.А., Лаборд Дж.М. (2014). «Марезин-подобные липидные медиаторы продуцируются лейкоцитами и тромбоцитами и восстанавливают репаративную функцию макрофагов, поврежденных диабетом» . Химия и биология . 21 (10): 1318–29. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.06.010 . ПМК   4224612 . ПМИД   25200603 .
  49. ^ Лу Ю, Тянь Х, Хун С (2010). «Новые 14,21-дигидроксидокозагексаеновые кислоты: структура, пути образования и усиление заживления ран» . Журнал исследований липидов . 51 (5): 923–32. дои : 10.1194/jlr.M000059 . ПМК   2853460 . ПМИД   19965612 .
  50. ^ Шинохара М., Миракадж В., Серхан К.Н. (2012). «Функциональная метаболомика раскрывает новые активные продукты в метаболоме ДГК» . Границы в иммунологии . 3 : 81. дои : 10.3389/fimmu.2012.00081 . ПМЦ   3342038 . ПМИД   22566962 .
  51. ^ Ян Р., Фредман Г., Кришнамурти С., Агравал Н., Иримия Д., Пиомелли Д., Серхан К.Н. (2011). «Расшифровка функциональной метаболомики с помощью докозагексаеноилэтаноламида (ДГЭА) идентифицирует новые биологически активные сигналы» . Журнал биологической химии . 286 (36): 31532–41. дои : 10.1074/jbc.M111.237990 . ПМК   3173121 . ПМИД   21757729 .
  52. ^ Фридли О, Фрейган С (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны как проразрешающие медиаторы воспаления» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. дои : 10.1016/j.bbalip.2016.07.006 . ПМИД   27422370 .
  53. ^ Диванович С., Далли Дж., Хорхе-Неберт Л.Ф., Флик Л.М., Гальвез-Перальта М., Боеспфлюг Н.Д., Станкевич Т.Е., Фицджеральд Дж.М., Сомаратна М., Карп К.Л., Серхан К.Н., Неберт Д.В. (2013). «Вклад трех монооксигеназ CYP1 в пути липидных медиаторов провоспалительных процессов и разрешения воспаления» . Журнал иммунологии . 191 (6): 3347–57. дои : 10.4049/gymmunol.1300699 . ПМК   3810452 . ПМИД   23956430 .
  54. ^ У Ш, Чен XQ, Лю Б, Ву HJ, Донг Л (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R/S)-метиллипоксина А (4) при местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. дои : 10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x . ПМИД   22834636 . S2CID   31721094 .
  55. ^ Аслам I, Сандовал Л.Ф., Фельдман С.Р. (2014). «Что нового в местном лечении аллергических заболеваний кожи». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 14 (5): 436–50. doi : 10.1097/ACI.0000000000000093 . ПМИД   25061854 . S2CID   20136504 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Specialized_pro-resolving_mediators&oldid=1224204921"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 5687acea178b1822968bb62281de6b58__1715885220
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/56/58/5687acea178b1822968bb62281de6b58.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Specialized pro-resolving mediators - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)