Интерлейкин 23
| Ил12Б | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура Ил-12Б | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ил12Б | ||
| Альт. символы | CLMF2, NKSF2, p40 | ||
| ген NCBI | 3593 | ||
| HGNC | 5970 | ||
| МОЙ БОГ | 161561 | ||
| ПДБ | 1F42 | ||
| RefSeq | НМ_002187 | ||
| ЮниПрот | P29460 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 5 q31.1-33.1 | ||
| |||
| интерлейкин 23, альфа-субъединица p19 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ил23А | ||
| ген NCBI | 51561 | ||
| HGNC | 15488 | ||
| RefSeq | НМ_016584 | ||
| ЮниПрот | Q9НПФ7 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 q13.13 | ||
| |||
Интерлейкин 23 ( IL-23 ) представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из субъединицы IL-12B (IL-12p40) (которая является общей с IL-12 ) и субъединицы IL-23A (IL-23p19). [ 1 ] IL-23 является частью семейства цитокинов IL-12. [ 2 ] Функциональный рецептор IL-23 ( рецептор IL-23 ) состоит из гетеродимера IL-12Rβ1 и IL-23R . [ 3 ]
Открытие
[ редактировать ]IL-23 был впервые описан Робертом Кастелейном и его коллегами из научно-исследовательского института DNAX с использованием комбинации вычислительных , биохимических и клеточных иммунологических подходов. [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]IL-23 представляет собой воспалительный цитокин . Было показано, что он является ключевым цитокином для поддержания и расширения Т-хелперных клеток 17 типа (клеток Th17). Поляризация к фенотипу Th17 запускается IL-6 и TGF-β , которые активируют Th17 фактор транскрипции RORγt . IL-23 стабилизирует RORγt и, таким образом, позволяет клеткам Th17 высвобождать свои эффекторные цитокины, такие как IL-17 , IL-21 , IL-22 и GM-CSF , которые обеспечивают защиту от внеклеточных грибков и бактерий и участвуют в барьерном иммунитете. [ 4 ] Эффекты, аналогичные тем, которые IL-23 оказывает на клетки Th17 , были описаны для врожденных лимфоидных клеток типа 3 , которые активно секретируют Th17 цитокины при стимуляции IL-23. [ 5 ] Естественные клетки-киллеры также экспрессируют рецептор IL-23. Они реагируют увеличением секреции интерферона-γ и усилением антителозависимой клеточной цитотоксичности . IL-23 также индуцирует пролиферацию CD4 Т-клеток памяти (но не наивных Т-клеток). [ 6 ] Помимо своего провоспалительного действия, IL-23 способствует ангиогенезу . [ 7 ]
IL-23 в основном секретируется активированными дендритными клетками , макрофагами или моноцитами . Врожденные лимфоидные клетки и γδ Т-клетки также продуцируют IL-23. [ 2 ] В-клетки продуцируют IL-23 посредством передачи сигналов антигенного рецептора В-клеток . [ 8 ] Секреция стимулируется антигенным стимулом, распознаваемым рецептором распознавания образов . [ 9 ] Дисбаланс и увеличение IL-23 связаны с аутоиммунными заболеваниями и раком . Таким образом, это цель терапевтических исследований. [ 4 ] Экспрессия IL-23 дендритными клетками дополнительно индуцируется стромальным лимфопоэтином тимуса , проаллергическим цитокином, экспрессируемым кератиноцитами, уровень которого повышается при псориатических поражениях. [ 10 ] В патогенезе псориаза дендритные клетки дермы стимулируются к высвобождению IL-23 ноцицептивными нейронами. [ 11 ] Уровень IL-23 также повышается при бактериальном менингите, что приводит к нарушению регуляции эпителия и воспалению. [ 12 ]
Стимулированные моноцитами макрофаги Mycobacterium avium подвида paratuberculosis являются одним из источников IL-23, и, таким образом, у крупного рогатого скота с болезнью Ионе повышен уровень IL-23. [ 13 ]
До открытия IL-23 , что IL-12 предполагалось представляет собой ключевой медиатор воспаления в мышиных моделях воспаления. [ 14 ] Однако многие исследования, направленные на оценку роли IL-12 посредством фармакологической блокады, были нацелены на IL-12B и поэтому не были столь специфичными, как считалось. Исследования, которые блокировали функцию IL-12A, не дали тех же результатов, что и исследования, нацеленные на IL-12B, как можно было бы ожидать, если бы обе субъединицы составляли часть только IL-12. [ 15 ]
Открытие дополнительного потенциального партнера по связыванию IL-12B привело к переоценке этой роли IL-12. Исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита , модели рассеянного склероза на мышах , показали, что за наблюдаемое воспаление ответственен IL-23, а не IL-12, как считалось ранее. [ 16 ] Впоследствии было показано, что IL-23 способствует развитию воспаления во многих других моделях иммунной патологии, в которых ранее был задействован IL-12, включая модели артрита . [ 17 ] воспаление кишечника, [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] и псориаз . [ 21 ] Низкие концентрации IL-23 поддерживают рост опухоли легких, тогда как высокие концентрации подавляют пролиферацию клеток рака легких. [ 22 ] IL-23 и IL-23R были идентифицированы в сыворотке пациентов с немелкоклеточным раком легкого и были предложены в качестве прогностических сывороточных маркеров. [ 23 ] IL-23 также может способствовать прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония, расслоение аорты, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и острое повреждение сердца. [ нужна ссылка ] . В головном мозге IL-23 способен активировать γδ-Т-клетки, повышая экспрессию ими IL-17, что способствует воспалительной реакции и, таким образом, играет ключевую роль при вторичном повреждении головного мозга после спонтанного внутримозгового кровоизлияния. [ 24 ]
Препараты моноклональных антител
[ редактировать ]IL-23 является одной из терапевтических мишеней для лечения воспалительных заболеваний. [ 25 ] Устекинумаб , моноклональное антитело, направленное против этого цитокина, используется для лечения некоторых аутоиммунных состояний. [ 26 ] Гуселькумаб — еще одно моноклональное антитело против IL-23. Блокирование IL-23 может замедлить клинические проявления псориаза, косвенно влияя на иммунный ответ Th17 и выработку IL-17. [ 27 ] иксекизумаб Сообщалось, что , антагонист IL-17A, начинает действовать быстрее при лечении псориаза, чем гуселкумаб, тилдракизумаб или рисанкизумаб , которые являются ингибиторами субъединицы p19 IL-23. [ 28 ] Однако было показано, что рисанкизумаб дает лучшие результаты лечения псориаза по сравнению с другими ингибиторами IL-23. [ 29 ] Аднектин-2 связывается с IL-23 и конкурирует с связыванием IL-23–IL-23R. [ 25 ]
Сигнализация
[ редактировать ]Гетеродимер IL-23 связывает рецепторный комплекс: субъединица p19 связывает IL-23R, а субъединица p40 связывает IL-12RB1. Связывание с рецептором приводит к привлечению киназ Янус-киназы 2 и тирозинкиназы 2 . Янус-киназа 2 и тирозинкиназа 2 передают сигнал и фосфорилируют STAT3 и STAT4 . STAT димеризуют и активируют транскрипцию генов-мишеней в ядре. STAT3 отвечает за ключевые атрибуты развития Th17 , такие как экспрессия RORγt и транскрипция Th17 цитокинов . [ 4 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Оппманн Б., Лесли Р., Блом Б., Тиманс Дж.К., Сюй Ю., Хант Б. и др. (ноябрь 2000 г.). «Новый белок p19 взаимодействует с IL-12p40 с образованием цитокина IL-23, биологическая активность которого аналогична, а также отличается от IL-12» . Иммунитет . 13 (5): 715–25. дои : 10.1016/S1074-7613(00)00070-4 . ПМИД 11114383 .
- ^ Jump up to: а б Каули А., Пига М., Флорис А., Матье А. (01.10.2015). «Современный взгляд на роль оси интерлейкин-23/интерлейкин-17 в воспалении и заболевании (хронический артрит и псориаз)» . Иммуномишени и терапия . 4 : 185–90. дои : 10.2147/ITT.S62870 . ПМЦ 4918258 . ПМИД 27471723 .
- ^ Пархэм С., Чирика М., Тиманс Дж., Вайсберг Э., Трэвис М., Чунг Дж. и др. (июнь 2002 г.). «Рецептор гетеродимерного цитокина IL-23 состоит из IL-12Rbeta1 и новой субъединицы цитокинового рецептора, IL-23R» . Журнал иммунологии . 168 (11): 5699–708. дои : 10.4049/jimmunol.168.11.5699 . ПМИД 12023369 .
- ^ Jump up to: а б с Тан С., Чен С., Цянь Х., Хуан В. (февраль 2012 г.). «Интерлейкин-23: как препарат-мишень при аутоиммунных воспалительных заболеваниях» . Иммунология . 135 (2): 112–24. дои : 10.1111/j.1365-2567.2011.03522.x . ПМЦ 3277713 . ПМИД 22044352 .
- ^ Цзэн Б., Ши С., Эшворт Г., Донг С., Лю Дж., Син Ф. (апрель 2019 г.). «ILC3 действует как палка о двух концах при воспалительных заболеваниях кишечника» . Смерть клеток и болезни . 10 (4): 315. дои : 10.1038/s41419-019-1540-2 . ПМК 6453898 . ПМИД 30962426 .
- ^ Ли Ю, Ван Х, Лу Х, Хуа С (2016). «Регуляция Т-клеток памяти интерлейкином-23». Международный архив аллергии и иммунологии . 169 (3): 157–62. дои : 10.1159/000445834 . ПМИД 27100864 . S2CID 24274565 .
- ^ Ланговски Дж.Л., Чжан Х., Ву Л., Мэттсон Дж.Д., Чен Т., Смит К. и др. (июль 2006 г.). «IL-23 способствует заболеваемости и росту опухолей». Природа . 442 (7101): 461–5. Бибкод : 2006Natur.442..461L . дои : 10.1038/nature04808 . ПМИД 16688182 . S2CID 4431794 .
- ^ Гагро А., Сервис Д., Чепика А.М., Тёлльнер К.М., Графтон Г., Тейлор Д.Р. и др. (май 2006 г.). «Профили цитокинов типа I наивных человеческих В-лимфоцитов и B-лимфоцитов памяти: потенциал клеток памяти влиять на поляризацию» . Иммунология . 118 (1): 66–77. дои : 10.1111/j.1365-2567.2006.02342.x . ПМЦ 1782263 . ПМИД 16630024 .
- ^ Ре Ф., Строминджер Дж.Л. (октябрь 2001 г.). «Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и TLR4 дифференциально активируют дендритные клетки человека» . Журнал биологической химии . 276 (40): 37692–9. дои : 10.1074/jbc.M105927200 . ПМИД 11477091 .
- ^ Вольпе Э., Паттарини Л., Мартинес-Чинголани С., Меллер С., Доннадье М.Х., Богиаци С.И. и др. (август 2014 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин связывает кератиноциты и IL-23, полученный из дендритных клеток, у пациентов с псориазом» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 134 (2): 373–81. дои : 10.1016/j.jaci.2014.04.022 . ПМИД 24910175 .
- ^ Риол-Бланко Л., Ордовас-Монтанес Дж., Перро М., Навал Э., Тириот А., Альварес Д. и др. (июнь 2014 г.). «Ноцицептивные сенсорные нейроны вызывают псориазоформное воспаление кожи, опосредованное интерлейкином-23» . Природа . 510 (7503): 157–61. Бибкод : 2014Natur.510..157R . дои : 10.1038/nature13199 . ПМК 4127885 . ПМИД 24759321 .
- ^ Шринивасан Л., Килпатрик Л., Шах С.С., Аббаси С., Харрис М.К. (2 февраля 2018 г.). «Повышение уровня новых цитокинов при бактериальном менингите у младенцев» . ПЛОС ОДИН . 13 (2): e0181449. Бибкод : 2018PLoSO..1381449S . дои : 10.1371/journal.pone.0181449 . ПМЦ 5796685 . ПМИД 29394248 .
- ^ ДеКуипер Дж.Л., Куперайдер Х.Э., Лаббен Н., Ансель К.М., Кусенс П.М. (2020). «Паратуберкулез вызывает врожденный Th17-подобный Т-клеточный ответ независимо от присутствия антигенпредставляющих клеток» . Границы ветеринарной науки . 7 :108.doi : 10.3389 /fvets.2020.00108 . ПМК 7089878 . ПМИД 32258066 .
- ^ Леонард Дж. П., Вальдбургер К. Э., Голдман С. Дж. (январь 1995 г.). «Профилактика экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита антителами против интерлейкина 12» . Журнал экспериментальной медицины . 181 (1): 381–6. дои : 10.1084/jem.181.1.381 . ПМК 2191822 . ПМИД 7528773 .
- ^ Бехер Б., Дарелл Б.Г., Ноэль Р.Дж. (август 2002 г.). «Экспериментальный аутоиммунный энцефалит и воспаление при отсутствии интерлейкина-12» . Журнал клинических исследований . 110 (4): 493–7. дои : 10.1172/JCI15751 . ПМК 150420 . ПМИД 12189243 .
- ^ Куа Дж., Шерлок Дж., Чен Ю., Мерфи К.А., Джойс Б., Сеймур Б. и др. (февраль 2003 г.). «Интерлейкин-23, а не интерлейкин-12, является критическим цитокином при аутоиммунном воспалении головного мозга». Природа . 421 (6924): 744–8. Бибкод : 2003Natur.421..744C . дои : 10.1038/nature01355 . ПМИД 12610626 . S2CID 4380302 .
- ^ Мерфи К.А., Лэнгриш К.Л., Чен Ю., Блюменшайн В., МакКланахан Т., Кастелеин Р.А. и др. (декабрь 2003 г.). «Различные про- и противовоспалительные роли IL-23 и IL-12 при аутоиммунном воспалении суставов» . Журнал экспериментальной медицины . 198 (12): 1951–7. дои : 10.1084/jem.20030896 . ПМК 2194162 . ПМИД 14662908 .
- ^ Йен Д., Чунг Дж., Ширенс Х., Пулет Ф., МакКланахан Т., Маккензи Б. и др. (май 2006 г.). «IL-23 необходим при колите, опосредованном Т-клетками, и способствует воспалению через IL-17 и IL-6» . Журнал клинических исследований . 116 (5): 1310–6. дои : 10.1172/JCI21404 . ПМЦ 1451201 . ПМИД 16670770 .
- ^ Куллберг М.К., Янкович Д., Фенг К.Г., Хью С., Горелик П.Л., Маккензи Б.С. и др. (октябрь 2006 г.). «IL-23 играет ключевую роль в Т-клеточно-зависимом колите, индуцированном Helicobacter hepaticus» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (11): 2485–94. дои : 10.1084/jem.20061082 . ПМК 2118119 . ПМИД 17030948 .
- ^ Хью С., Ахерн П., Буонокоре С., Кулберг М.С., Куа Дж., Маккензи Б.С. и др. (октябрь 2006 г.). «Интерлейкин-23 вызывает врожденное и опосредованное Т-клетками воспаление кишечника» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (11): 2473–83. дои : 10.1084/jem.20061099 . ПМК 2118132 . ПМИД 17030949 .
- ^ Чан Дж.Р., Блюменшайн В., Мерфи Э., Диве С., Вековски М., Аббонданзо С. и др. (ноябрь 2006 г.). «IL-23 стимулирует эпидермальную гиперплазию посредством TNF и IL-20R2-зависимых механизмов, что имеет значение для патогенеза псориаза» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (12): 2577–87. дои : 10.1084/jem.20060244 . ПМК 2118145 . ПМИД 17074928 .
- ^ Ли Дж., Чжан Л., Чжан Дж., Вэй Ю., Ли К., Хуан Л. и др. (март 2013 г.). «Интерлейкин-23 регулирует пролиферацию клеток рака легких в зависимости от концентрации в сочетании с рецептором интерлейкина-23» . Канцерогенез . 34 (3): 658–66. дои : 10.1093/carcin/bgs384 . ПМИД 23250909 .
- ^ Лю Д., Син С., Ван В., Хуан Х., Линь Х., Чэнь Ю. и др. (апрель 2020 г.). «Прогностическое значение сывороточного растворимого рецептора интерлейкина-23 и связанных с ним цитокинов Т-хелперов 17 при немелкоклеточной карциноме легкого» . Раковая наука . 111 (4): 1093–1102. дои : 10.1111/cas.14343 . ПМК 7156824 . ПМИД 32020720 .
- ^ Чжу Х, Ван З, Юй Дж, Ян Икс, Хэ Ф, Лю З, Че Ф, Чэнь Икс, Рен Х, Хун М, Ван Дж (март 2019 г.). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол . 178 : 101610. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.03.003 . ПМИД 30923023 . S2CID 85495400 .
- ^ Jump up to: а б Якоб Р.Э., Кристек С.Р., Хуан Р.Ю., Вэй Х., Тао Л., Лин З. и др. (апрель 2015 г.). «Обменная водородно-дейтериевая масс-спектрометрия применительно к характеристикам взаимодействия IL-23: потенциальное влияние на терапию» . Экспертное обозрение по протеомике . 12 (2): 159–69. дои : 10.1586/14789450.2015.1018897 . ПМЦ 4409866 . ПМИД 25711416 .
- ^ Чингоз О (2009). «Устекинумаб» . МАБ . 1 (3): 216–21. дои : 10.4161/mabs.1.3.8593 . ПМК 2726595 . ПМИД 20069753 .
- ^ Уоррен Р.Б., Гудерхэм М., Бердж Р., Чжу Б., Амато Д., Лю К.Х. и др. (май 2020 г.). «Сравнение совокупной клинической пользы биологических препаратов для лечения псориаза в течение 16 недель: результаты сетевого метаанализа» . Журнал Американской академии дерматологии . 82 (5): 1138–1149. дои : 10.1016/j.jaad.2019.12.038 . ПМИД 31884091 .
- ^ Готлиб А.Б., Сауре Д., Вильгельм С., Доссенбах М., Шустер С., Смит С.Д. и др. (апрель 2020 г.). «Непрямое сравнение иксекизумаба с тремя ингибиторами интерлейкина-23 p19 у пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени - результаты эффективности до 12 недели» . Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 54–61. дои : 10.1080/09546634.2020.1747592 . ПМИД 32299269 .
- ^ Ясмин Н., Сойер Л.М., Малоттки К., Левин ЛО, Дидриксен Апол Э., Джемец ГБ (апрель 2020 г.). «Таргетная терапия для пациентов с псориазом от умеренной до тяжелой степени: систематический обзор и сетевой метаанализ ответа PASI через 1 год» . Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 204–218. дои : 10.1080/09546634.2020.1743811 . ПМИД 32202445 .