Маресин
 | Эта статья может быть слишком технической для понимания большинства читателей . ( Март 2017 г. ) |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
(4 Z ,7 R ,8 E , 10 E , 12 Z , 14 S , 16 Z , 19 Z )-7,14-Дигидроксидокоза-4,8,10,12,16,19-гексаеновая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| С 22 Н 32 О 4 | |
| Молярная масса | 360.494 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Марезин 1 ( MaR1 или 7R - ,14S дигидрокси - 4Z ,8E , 10E , 12Z , 16Z , 19Z - докозагексаеновая кислота ) представляет собой макрофагальный медиатор разрешения воспаления, полученный из макрофагального медиатора in res. ольвирование в огне. Марезин 1 и недавно определенные марезины представляют собой производные 12-липоксигеназы метаболиты жирной кислоты омега-3 , докозагексаеновой кислоты (ДГК), которые обладают мощными противовоспалительными, способствующими рассасыванию, защитными и способствующими заживлению свойствами, аналогичными множество других членов класса специализированных проразрешающих медиаторов (СПМ) метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). СПМ представляют собой дигидрокси-, тригидрокси- и эпокси -гидрокси-метаболиты длинноцепочечных ПНЖК, образуемые некоторыми ферментами диоксигеназами , а именно циклооксигеназами и липоксигеназами . В дополнение к марезинам этот класс медиаторов включает: 15-липоксигеназы (т.е. ALOX15 и/или, возможно, ALOX15B производные ) липоксины A 4 и B 4 , метаболиты жирной кислоты омега-6 , арахидоновую кислоту ; циклооксигеназы 2, производные резольвина Е, метаболиты омега-3 жирной кислоты серии эйкозапентаеновая кислота ; некоторые производные 15-липоксигеназы метаболиты DHA серии резольвина D; некоторые другие протектины D1 , производные 15-липоксигеназы, и родственные метаболиты DHA; и более недавно определенный и, следовательно, менее полно изученный резольвин D, производный 15-липоксигеназы, n-3DPA метаболиты омега-3 жирной кислоты, n-3 докозапентаеновой кислоты (n-3 DPA или клубанодоновая кислота), резольвин T, производный циклооксигеназы 2. метаболиты этой кластеродоновой кислоты и продукты, полученные из 15-липоксигеназы Амид N-ацетилированной жирной кислоты метаболита ДГК, докозагексаеноилэтаноламида. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
Производство
[ редактировать ]MaR1 был впервые определен как продукт DHA, образованный культурами макрофагов, полученных из моноцитов человека . [ 4 ] Исследования указывают на следующий путь его образования: 12-липоксигеназа превращает DHA в ее 14-гидроксиперокси-промежуточное соединение, 14( S )-гидроперокси-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA (14- ГпДГК); 14-HpDHA ферментативно превращается в свое 13( S ),14( S ) эпоксидное производное, называемое 13( S ),14( S )-эпоксимарезин, которое затем ферментативно гидролизуется до MaR1. Побочные продукты этого метаболизма включают восстановление 14-HpDHA до его гидроксильного аналога, 14( S )-гидрокси- 4Z , 7Z 10Z , 12E , 16Z , - ,19Z DHA (14- HDHA ); 5 -липоксигеназозависимое и/или 14-HDHA в 7( S ),14( S )-дигидрокси- 4Z , 8E 10Z , 12E , 15Z , превращение 14- HpDHA , 19Z- DHA; и неферментативный гидролиз 14-HpDHA до продуктов 7( S / R ), 14( S )-DHA и 13( S / R )-DHA. [ 6 ] Одновременно макрофаги также конвертируют DHA в 13( R ),14( S )-дигидрокси- 4Z , 7Z , 9E ,11E , 16Z , 19Z - докозагексаеновую кислоту, т.е. марезин 2 (MaR2). [ 7 ] Измерение 17-HDHA в тканях используется в качестве маркера уровня активации пути продукции марезина. [ 5 ]
Источники
[ редактировать ]Марезины были обнаружены в первую очередь как продукты, вырабатываемые клетками моноцитарно-макрофагального типа. MaR1 был идентифицирован в синовиальной жидкости, взятой из суставов пациентов с ревматоидным артритом . [ 8 ] На мышиной модели острого респираторного дистресс-синдрома была обнаружена продукция MaR1; его образование, по-видимому, отражает взаимодействие между тромбоцитами крови и нейтрофилами, при котором тромбоциты, богатые 12-липоксигеназой, генерируют 13( S ),14( S )-эпоксимарезин, который затем передается нейтрофилам, которые гидролизуют эпоксидный марезин до MaR1. [ 9 ] Черви планарии метаболизируют DHA до MaR1 во время фазы заживления экспериментально вызванного повреждения ткани. [ 10 ]
Деятельность
[ редактировать ]Исследования показывают, что марезин участвует в разрешении воспалительных и аллергических реакций, заживлении ран и уменьшении нейропатической боли.
MaR1 усиливает захват (т.е. стимулирует эффероцитоз ) апоптотических нейтрофилов человека макрофагами человека, стимулирует фагоцитоз макрофагов и ограничивает инфильтрацию нейтрофилов в воспаленную брюшину мышей. [ 8 ] [ 6 ] В мышиной модели острого респираторного дистресс-синдрома генерация MaR1 была обнаружена регулируемым во времени образом, при этом раннее производство MaR1 зависело от взаимодействий тромбоцитов и нейтрофилов; внутрисосудистый MaR1 обладал органозащитным действием, что приводило к снижению нейтрофилов в легких, отекам, тканевой гипоксии и профлогистическим медиаторам. [ 9 ]
В мышиной модели самокупирующейся легочной аллергической реакции MaR1 уменьшал воспаление легких. По-видимому, он действовал, по крайней мере частично, путем увеличения генерации регуляторных Т-клеток , которые взаимодействовали с врожденными лимфоидными клетками группы 2 (т.е. хелперными Т-клеточными лимфоцитами), заметно подавляя выработку двух цитокинов , интерлейкина-5 и интерлейкина-13 , участвующих в опосредующие аллергические реакции. [ 10 ] [ 11 ] MaR1 ускорял регенерацию тканей у экспериментально травмированных планарий . В частности, это увеличивает скорость повторного появления головы у обезглавленных червей. [ 12 ] Кроме того, MaR1 уменьшал нейропатическую боль на мышиной модели, ингибируя ионный канал нейрона , TRPV1 , и тем самым блокируя индуцированные капсаицином внутренние токи и возбуждение нейронов. [ 8 ] [ 6 ]
MaR2 обладает по крайней мере некоторыми действиями, приписываемыми MaR1. Он усиливает фагоцитоз частиц макрофагов человека и эффероцитоз апоптотических нейтрофилов человека и уменьшает инфильтрацию нейтрофилов в воспаленную брюшину мышей. [ 7 ] Его способность вызывать эти ответы аналогична способности MaR1.
13( S ),14( S )-эпоксимарезин ингибирует выработку метаболита арахидоновой кислоты , лейкотриена B4 (LTB 4 ), путем прямой инактивации фермента, лейкотриен-А4 гидролазы , который преобразует предшественник LTB 4 , лейкотриен А4 , к ЛТБ 4 ; этот эффект может способствовать разрешению воспалительных реакций за счет снижения выработки провоспалительного медиатора LTB 4 . [ 6 ]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Исследования показывают, что марезины ингибируют определенные провоспалительные функции в нейтрофилах и макрофагах человека in vitro, что MaR1 и Mar2 уменьшают проникновение нейтрофилов крови в воспаленную брюшину на мышиной модели и что MaR1 способствует разрешению аллергического воспаления легких у на мышиной модели, а также заживление ран на модели червя-планарии. Эти исследования еще не перешли на физиологию и патологию человека. Отмечено, что MaR1 выявляется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом. [ 8 ] Также отмечено, что макрофаги, полученные при культивировании моноцитов, выделенных из крови пациентов с локализованным агрессивным пародонтитом, имеют сниженные уровни 12-липоксигеназы и MaR1, а также снижение фагоцитоза и уничтожения пародонтопатогенных бактерий, Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans ; последние функциональные дефекты были устранены путем обработки клеток MaR1. [ 5 ] MaR1 также уменьшал воспаление на мышиной модели рассеянного склероза. [ 13 ]
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играют ли марезины функциональную роль в разрешении воспаления, содействии заживлению ран или ограничении нейропатической боли и/или являются ли марезины или их устойчивые к метаболизму аналоги клинически полезными при лечении последних состояний.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Шинохара, М; Миракай, В; Серхан, Китай (2012). «Функциональная метаболомика раскрывает новые активные продукты в метаболоме ДГК» . Границы в иммунологии . 3 : 81. дои : 10.3389/fimmu.2012.00081 . ПМЦ 3342038 . ПМИД 22566962 .
- ^ Вейландт, К.Х. (2015). «Метаболиты и медиаторы, полученные докозапентаеновой кислоты - в двух словах новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–115. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.11.002 . ПМИД 26546723 .
- ^ Романо, М; Чианчи, Э; Симеле, Ф; Реккиути, А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . ПМИД 25895638 .
- ^ Jump up to: а б Серхан, Китай; Чан, Н.; Далли, Дж; Леви, Б.Д. (2014). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): а016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311 . ПМЦ 4315926 . ПМИД 25359497 .
- ^ Jump up to: а б с Ван, CW; Колас, РА; Далли, Дж; Арнардоттир, Х.Х.; Нгуен, Д; Хастурк, Х; Чан, Н.; Ван Дайк, TE; Серхан, Китай (2015). «Биосинтез марезина 1 и устранение противоинфекционных функций лейкоцитов, локализованных в организме человека при агрессивном пародонтите» . Инфекция и иммунитет . 84 (3): 658–65. дои : 10.1128/IAI.01131-15 . ПМЦ 4771362 . ПМИД 26667839 .
- ^ Jump up to: а б с д Серхан, Китай; Далли, Дж; Колас, РА; Винклер, Дж.В.; Чанг, Н. (2015). «Протектины и марезины: новые про-разрешающие семейства медиаторов острого воспаления и биоактивного метаболома разрешения» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.08.006 . ПМК 4324013 . ПМИД 25139562 .
- ^ Jump up to: а б Дэн, Б; Ван, CW; Арнардоттир, Х.Х.; Ли, Ю; Ченг, CY; Далли, Дж; Серхан, Китай (2014). «Биосинтез марезина и идентификация марезина 2, нового противовоспалительного и способствующего рассасыванию медиатора из макрофагов человека» . ПЛОС ОДИН . 9 (7): e102362. Бибкод : 2014PLoSO...9j2362D . дои : 10.1371/journal.pone.0102362 . ПМК 4103848 . ПМИД 25036362 .
- ^ Jump up to: а б с д Серхан, Китай; Чанг, Н. (2013). «Липидные медиаторы воспаления фазы разрешения: агонисты разрешения» . Современное мнение в фармакологии . 13 (4): 632–40. дои : 10.1016/j.coph.2013.05.012 . ПМЦ 3732499 . ПМИД 23747022 .
- ^ Jump up to: а б Абдулнур, RE; Далли, Дж; Колби, Дж. К.; Кришнамурти, Н.; Тиммонс, JY; Тан, С.Х.; Колас, РА; Петасис, Н.А.; Серхан, Китай; Леви, Б.Д. (2014). «Биосинтез марезина 1 во время взаимодействия тромбоцитов и нейтрофилов оказывает органзащитное действие» . Труды Национальной академии наук . 111 (46): 16526–31. Бибкод : 2014PNAS..11116526A . дои : 10.1073/pnas.1407123111 . ПМЦ 4246348 . ПМИД 25369934 .
- ^ Jump up to: а б Кришнамурти, Н.; Беркетт, PR; Далли, Дж; Абдулнур, RE; Колас, Р; Рамон, С; Фиппс, Р.П.; Петасис, Н.А.; Качроо, В.К.; Серхан, Китай; Леви, Б.Д. (2015). «Авангард: марезин-1 задействует регуляторные Т-клетки, ограничивая активацию врожденных лимфоидных клеток 2-го типа и способствуя разрешению воспаления легких» . Журнал иммунологии . 194 о (3): 863–7. doi : 10.4049/jimmunol.1402534 . ПМК 4297713 . ПМИД 25539814 .
- ^ Дюваль, Миннесота; Леви, Б.Д. (2015). «Резолвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA, при воспалении дыхательных путей» . Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–55. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.11.001 . ПМЦ 4854800 . ПМИД 26546247 .
- ^ Серхан, Китай; Далли, Дж; Карамнов С; Цой, А; Парк, СК; Сюй, ЗЗ; Джи, Р.Р.; Чжу, М; Петасис, Н.А. (2012). «Медиатор прорастворения макрофагов марезин 1 стимулирует регенерацию тканей и контролирует боль» . Журнал ФАСЭБ . 26 (4): 1755–65. дои : 10.1096/fj.11-201442 . ПМК 3316905 . ПМИД 22253477 .
- ^ Санчес-Фернандес А., Занди С., Мастроджованни М. и др. Введение Марезина 1 улучшает физиопатологию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. J Нейровоспаление 19, 27 (2022). https://doi.org/10.1186/s12974-022-02386-1