Протектин D1
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
(4 Z ,7 Z ,10 R ,11 E ,13 E ,15 Z ,17 S ,19 Z )-10,17-Дигидроксидокоза-4,7,11,13,15,19-гексаеновая кислота | |
| Другие имена
10R,17S-дигидроксидокоза-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-гексаеноат; 10R,17S-дигидроксидокоза-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-гексаеновая кислота; Нейропротектин D1
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 22 Н 32 О 4 | |
| Молярная масса | 360.4871 g/mol |
| Плотность | 1,049 г/см 3 |
| Точка кипения | 559,379 ° C (1038,882 ° F; 832,529 К) |
| 0.0069 | |
| войти P | 4.95 |
| Кислотность ( pKa ) | 4.82 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Протектин D1, также известный как нейропротектин D1 (когда он действует в нервной системе) и чаще всего сокращенно PD1 или NPD1, является членом класса специализированных проразрешающих медиаторов . Как и другие представители этого класса метаболитов полиненасыщенных жирных кислот, он обладает сильной противовоспалительной, антиапоптотической и нейропротекторной активностью. PD1 представляет собой алифатический ациклический алкен длиной 22 атома углерода с двумя гидроксильными группами в положениях 10 и 17 атомов углерода и одной группой карбоновой кислоты в положении одного атома углерода. [ 1 ]
В частности, PD1 представляет собой эндогенный стереоселективный липидный медиатор, классифицируемый как аутокоидный протектин. Аутакоиды представляют собой химические медиаторы ферментативного происхождения с различной биологической активностью и молекулярной структурой. Протектины – это сигнальные молекулы, которые производятся ферментативно из ненасыщенных жирных кислот. Их молекулярная структура характеризуется наличием сопряженной системы двойных связей. [ 1 ] PD1, как и другие протектины, вырабатывается путем оксигенации докозагексаеновой кислоты ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты (DHA) и обнаруживается во многих тканях, таких как сетчатка, легкие и нервная система. [ 2 ] [ 3 ]
PD1 играет важную роль в качестве противовоспалительной, антиапоптотической и нейропротекторной молекулы. Исследования на моделях животных с болезнью Альцгеймера , пациентах, перенесших инсульт, и клетках пигментного эпителия сетчатки человека (RPE) показали, что PD1 потенциально может уменьшать воспаление, вызванное окислительным стрессом , и ингибировать проапоптотический сигнал, тем самым предотвращая клеточную дегенерацию. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Наконец, недавние исследования по изучению патогенности вирусов гриппа, включая птичий грипп (H5N1), показали, что PD1 потенциально может остановить пролиферацию вируса, защищая тем самым респираторные клетки от смертельных вирусных инфекций. [ 6 ] [ 7 ]
Биосинтез PD1
[ редактировать ]In vivo PD1 в основном вырабатывается в ответ на воспалительные сигналы и обнаруживается в различных тканях, таких как клетки пигментного эпителия сетчатки , эпителиальные клетки легких, мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) и нервные ткани. Исследования в РВМС показали, что эндогенная ДГК, основной предшественник PD1, высвобождается под действием фосфолипазы А2 . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Согласно этим исследованиям, PD1 преимущественно синтезируется в клетках PBMC, имеющих фенотип Т-хелперных клеток 2 типа (TH 2 ). [ 1 ] Это предполагает, что дифференцировка Т-клеток играет важную роль в активации пути биосинтеза PD1. Взаимодействие РВМС с интерлейкином 4 (IL-4), мощным воспалительным сигналом, приводит к дифференцировке РВМС в Т Н 2 . лимфоциты типа [ 1 ] Кроме того, активированные клетки TH 2 дополнительно высвобождают IL-4, что приводит к усилению регуляции фермента 15-липоксигеназы-1 (15-LO-1). [ 1 ] 15-LO-1 представляет собой негемовую железопереносящую диоксигеназу , образом присоединяет атомы кислорода которая стереоспецифичным к свободным и этерифицированным ω-3-полиненасыщенным жирным кислотам, таким как DHA. [ 3 ] В целом биосинтез PD1 проходит через три отдельных этапа, на которых важна активность 15-LO-1. На первом этапе пути биосинтеза связывание 15-LO-1 с его субстратом (DHA) приводит к образованию промежуточного продукта (17 S )-гидро(перокси)-DHA. Это промежуточное соединение быстро обрабатывается с образованием молекулы, содержащей 16(17)-эпоксид, которая является вторым промежуточным соединением. Наконец, на третьем этапе пути ферментативный гидролиз 16(17)-эпоксидсодержащего промежуточного продукта приводит к образованию PD1. [ 1 ]
Функции ПД1
[ редактировать ]В целом PD1 in vivo проявляет мощную антиапоптотическую и противовоспалительную активность в тканях, в которых он локализован. DHA, основной предшественник PD1, в основном обнаруживается в таких тканях, как синапсы сетчатки, фоторецепторы , легкие и мозг, что позволяет предположить, что эти ткани с большей вероятностью получат пользу от защитной активности PD1. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ]
Активность PD1 в сетчатке
[ редактировать ]РПЭ необходимы для выживания и обновления фоторецепторов сетчатки. Эти клетки обладают мощной фагоцитарной активностью , которая обеспечивает правильное функционирование сетчатки. Следовательно, окислительный стресс потенциально может повредить клетки РПЭ и вызвать ухудшение зрения. Исследования на клетках РПЭ человека показали, что присутствие молекул, запускающих окислительный стресс, таких как H 2 O 2, вызывает фрагментацию ДНК, которая, в свою очередь, запускает апоптоз . [ 2 ] Эти исследования предположили, что PD1 действует как сигнальная молекула и посредством взаимодействия лиганд-рецептор подавляет экспрессию генов, таких как фактор транскрипции NF-κB . Ингибирование NF-κB приводит к снижению регуляции провоспалительного гена ЦОГ-2 ( циклооксигеназы-2 ), который отвечает за высвобождение простагландинов , мощного провоспалительного медиатора. [ 2 ] Кроме того, PD1 играет важную роль в регуляции экспрессии белков семейства Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-x L , Bax и Bad), которая предшествует высвобождению комплекса цитохрома с из митохондрий и образованию апоптосома . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Присутствие PD1 усиливает экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-x L и ингибирует экспрессию проапоптотических белков Bax и Bad. [ 2 ] В частности, PD1 регулирует это семейство белков, способствуя дефосфорилированию Bcl-x L протеинфосфатазой 2A (PP2A) по остатку Ser-62, который, в свою очередь, гетеродимеризуется с проапоптотическим белком Bax и инактивирует его. [ 4 ] Следовательно, активность белков семейства Bcl-2 приводит к ингибированию фермента каспазы 3 , тем самым предотвращая апоптоз и способствуя выживанию клеток РПЭ. [ 2 ] [ 4 ]
Эффекты PD1 при болезни Альцгеймера
[ редактировать ]Среди прочего, болезнь Альцгеймера характеризуется пониженной концентрацией PD1 и повышенной концентрацией пептида амилоида-β (Aβ42), который отвечает за образование сенильных бляшек , а также вызывает воспаление и апоптоз в тканях нейронов. [ 5 ] [ 9 ] Aβ42 образуется в результате ферментативного расщепления белка-предшественника β-амилоида (βΑPP) с помощью β- и γ-секретаз. Как и другие провоспалительные медиаторы, Aβ42 индуцирует воспаление посредством активации провоспалительного фермента ЦОГ-2 и высвобождения простагландинов. Более того, высвобождение Aβ42 снижает активность антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-x L и повышает активность проапоптотических белков Bax и Bad, что в конечном итоге приводит к образованию апоптосомы. [ 5 ] [ 9 ] Было показано, что PD1 в нейрональных глиальных клетках человека (HNG) вызывает подавление βΑPP, тем самым снижая содержание Aβ42 в нейрональных тканях и уменьшая воспаление и апоптоз. [ 5 ] В частности, было показано, что PD1 в моделях болезни Альцгеймера реагирует на повышенную концентрацию провоспалительной молекулы Aβ42 путем связывания и активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (PPARγ), либо напрямую, либо через другие механизмы. Согласно некоторым моделям, активация PPARγ приводит к усилению убиквитинирования и деградации βAPP, тем самым снижая высвобождение Aβ42. [ 5 ] Кроме того, PD1 ингибирует выработку пептида Aβ42 путем снижения активности β-секретазы-1 (BACE1) и одновременного повышения активности α-секретазы ADAM10 и секретируемого белка-предшественника амилоида-α (sAPPα). В целом, описанный выше механизм приводит к расщеплению белка βAPP по неамилоидогенному пути, который останавливает образование Aβ42 и предотвращает преждевременную дегенерацию нейронов. [ 5 ] [ 9 ]
Противовирусная активность PD1
[ редактировать ]Исследования на культивируемых эпителиальных клетках легких человека, инфицированных вирусом гриппа H1N1 или H5N1, показали, что эндогенное производство PD1 резко снижается во время инфекции из-за ингибирования 15-LO-1. [ 6 ] [ 7 ] Более того, те же исследования показали, что введение PD1 in vivo мышам, инфицированным H1N1, потенциально может ингибировать как пролиферацию вируса, так и воспаление, вызванное инфекцией, тем самым увеличивая выживаемость. PD1 защищает от вирусных инфекций, нарушая жизненный цикл вируса. В частности, PD1 ингибирует связывание вирусной РНК со специфическими факторами ядерного экспорта в клетках-хозяевах, блокируя тем самым экспорт вирусной РНК из ядра в цитозоль. [ 6 ] [ 7 ] Фактор экспорта ядерной РНК 1 (NXF1) представляет особый интерес для ослабления вирусных инфекций посредством активности PD1. В частности, транспортер NXF1 через свой средний и C-концевой домены связывается с повторами фенилаланина/глицина в нуклеопоринах (Nups), выстилающих ядерную пору . [ 7 ] В отсутствие PD1 РНК вируса гриппа связывается с транспортером NXF1, который позже специфически связывается с нуклеопорином Nup62 и экспортирует вирусную РНК в цитозоль . Однако введение PD1 показало, что этот липидный медиатор специфически ингибирует связывание вирусной РНК с NXF1, тем самым нарушая пролиферацию вируса. [ 7 ]
Лабораторный синтез PD1
[ редактировать ]Крупномасштабное промышленное производство PD1 представляет большой интерес для фармацевтических компаний с целью реализации мощной противовоспалительной и антиапоптотической активности этого липидного медиатора. До сих пор сообщалось об очень небольшом количестве стереоселективных лабораторных синтезов PD1, но с относительно низким выходом. [ 10 ] [ 11 ]
Конвергентный стереоселективный синтез
[ редактировать ]Согласно одному методу, PD1 синтезируется с выходом 15% посредством 8-этапного конвергентного стереоселективного процесса . [ 10 ] Первоначально алкин , ( Z )-3-третбутилдиметилсилокси-окт-5-ен-1-ин реагирует с бром- E , E , Z , Z -тетраеновым эфиром в реакции кросс-сочетания Соногашира при комнатной температуре в присутствии Pd-(PPh 3 ) 4 и CuI с использованием диэтиламина в качестве растворителя, что дает бис-гидроксизащищенный метиловый эфир. Удаление двух трет-бутилдиметилсилиловых эфиров (TBS-защитные группы) достигается с помощью избытка TBAF в ТГФ при 0 ° C, что приводит к образованию диола, содержащего сопряженный алкин. Сопряженный алкин восстанавливается до метилового эфира. Кроме того, диол гидрируют с использованием катализатора Линдлара с добавлением 1-октена в качестве жертвенного олефина с получением высокостереоселективного триена, в то время как вода удаляется из диола посредством восстановления Боланда. Наконец, метиловый эфир подвергается омылению при 0°C разбавленным LiOH (водн.) в метаноле с последующей кислотной обработкой NaH 2 PO 4 (водн.) для получения PD1. [ 10 ]
Альтернативный стереоселективный синтез
[ редактировать ]Альтернативно, лабораторный синтез PD1 осуществляется другим стереоселективным методом. [ 11 ] Первоначально гидроборирование , защищенного TBS, ацетилена с помощью Sia 2 , защищенный TBS BH дает винилборан . Винилборан, защищенный TBS, реагирует с винилиодидом в присутствии Pd-катализатора, гидроксида натрия (NaOH) и ТГФ с образованием спирта, защищенного TBS. Последующая обработка спирта, защищенного TBS, TBAF удаляет защитную группу и дает диол. Наконец, диол гидролизуют LiOH в ТГФ (водный) с получением PD1. [ 11 ]
Другие ПД
[ редактировать ]22-гидрокси-NPD1
[ редактировать ]22-гидрокси-PD1 (22-OH-PD1; т.е. 10 R ,17 S ,20-тригидрокси-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -докозагексаеновая кислота) представляет собой омега-окисления продукт PD1, вероятно, образуется в клетках под действием неидентифицированной омега-гидроксилазы цитохрома P450 (см . медиаторы#Протектины/нейропротектины ). В то время как омега-окисление многих биоактивных метаболитов жирных кислот, таких как лейкотриен B4 , 5-HETE , 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (т.е. 5-оксо-ETE), приводит к снижению их активности примерно в 100 раз, омега-окисленный продукт Было показано, что PD1 обладает мощным противовоспалительным и провоспалительным действием, ингибируя хемотаксис PMN в vivo и in vitro, а также снижение уровней провоспалительных медиаторов в воспалительных экссудатах животной модели на уровнях, сравнимых с PD1. [ 12 ] [ 13 ]
Протектин DX
[ редактировать ]Протектин DX (PDX; т.е. 10S , 17S - дигидрокси- 4Z , 7Z , ,11E 13Z , 15E , 19Z - докозагексаеновая кислота) представляет собой 13Z , 15E , 19Z - изомер NPD1 (который имеет конфигурацию двойной связи 13 E , 15 Z , 19 Z ) (см. специализированные разделы по разрешению медиаторы#Протектины/нейропротектины ). В одном из ранних исследований ошибочно использовали PDX вместо PD1 для приписывания PD1 антирепликативных и клинически полезных эффектов при вирусном гриппе на мышиной модели. [ 14 ] PDX также ингибирует приток циркулирующих лейкоцитов в брюшину на мышиной модели воспаления. [ 15 ] PDX обладает и другими противовоспалительными действиями. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, тем самым блокируя образование провоспалительных простагландинов ; он также ингибирует агрегационное действие тромбоксана А2, тем самым блокируя реакцию агрегации тромбоцитов на агенты, высвобождение тромбоксана А2 зависит от тромбоцитов. [ 16 ]
PD1, запускаемый аспирином
[ редактировать ]Запускаемый аспирином PD1 (AT-PD1 или 17-эпи-PD1: т.е. 10R , 17R - дигидрокси- 4Z , 7Z , 11E , 13E , 15Z ,19Z - кислота) представляет собой 10R- докозагексаеновая гидрокси-изомер PD1 (который имеет гидроксильный остаток 10 S ) (см. специализированные разделы по разрешению медиаторы#Протектины/нейропротектины ). Было показано, что AT-PD1 а) уменьшает инфильтрацию нейтрофилов в брюшину на мышиной модели воспалительного заболевания; б) стимулируют эффероцитоз (т.е. поглощение и удаление) нейтрофилов; и в) уменьшить риск инфаркта головного мозга и инсульта на модели грызунов. [ 17 ]
10-эпи-PD1
[ редактировать ]10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1: т.е. 10S , 17S - дигидрокси- 4Z , 7Z ,11E , ,13E , 15Z - 19Z докозагексаеновая кислота) представляет собой 10S - гидрокси-изомер AT-PD1 (который имеет 10 R -гидрокси-остаток) (см. специализированные проразрешающие медиаторы#Протектины/нейропротектины). ). 10-Epi-PD1 был обнаружен лишь в небольшом количестве в экстрактах человеческих PMN, но он был более эффективным, чем PD1 или PDX, в блокировании воспалительной реакции на индуцированный зимозаном А острый перитонит у мышей. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Ариэль А., Ли П.Л., Ван В., Тан WX, Фредман Г., Хонг С., Серхан К.Н. (октябрь 2010 г.). «Докозатриеновый протектин D1 вырабатывается путем искажения TH2 и способствует апоптозу Т-клеток человека посредством кластеризации липидных рафтов» . Ж. Биол. Хим . 280 (52): 43079–43086. дои : 10.1074/jbc.M509796200 . ПМИД 16216871 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Мукерджи П.К., Марчеселли В.Л., Серхан К.Н., Базан Н.Г. (июнь 2004 г.). «Нейропротектин D1: докозатриен, производный докозагексаеновой кислоты, защищает пигментные эпителиальные клетки сетчатки человека от окислительного стресса» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (22): 8491–8496. дои : 10.1073/pnas.0402531101 . ПМК 420421 . ПМИД 15152078 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Каландрия Дж. М., Марчеселли В. Л., Мукерджи П. К., Уддин Дж., Винклер Дж. В., Петасис Н. А., Базан Н. Г. (апрель 2009 г.). «Селективное спасение выживания в пигментных эпителиальных клетках сетчатки с дефицитом 15-липоксигеназы-1 с помощью нового медиатора, производного докозагексаеновой кислоты, нейропротектина D1» . Ж. Биол. Хим . 284 (26): 17877–17882. дои : 10.1074/jbc.M109.003988 . ПМЦ 2719426 . ПМИД 19403949 .
- ^ Jump up to: а б с д и Энтони Р., Лукив В.Дж., Базан Н.Г. (апрель 2010 г.). «Нейропротектин D1 индуцирует дефосфорилирование Bcl-xL PP2A-зависимым образом во время окислительного стресса и способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки» . Ж. Биол. Хим . 285 (24): 18301–18308. дои : 10.1074/jbc.M109.095232 . ПМЦ 2881755 . ПМИД 20363734 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Чжао Ю., Калон Ф., Жюльен С., Винклер Дж.В., Петасис Н.А., Лукив В.Дж., Базан Н.Г. (январь 2011 г.). «Нейропротектин D1, производный докозагексаеновой кислоты, индуцирует выживание нейронов посредством механизмов, опосредованных секретазой и PPARγ, в моделях болезни Альцгеймера» . ПЛОС ОДИН . 6 (1): e15816. Бибкод : 2011PLoSO...615816Z . дои : 10.1371/journal.pone.0015816 . ПМК 3016440 . ПМИД 21246057 .
- ^ Jump up to: а б с Гарсиа-Састре А (июль 2013 г.). «Уроки липидов в борьбе с гриппом» . Клетка . 154 (1): 22–23. дои : 10.1016/j.cell.2013.06.024 . ПМИД 23827671 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Морита М., Куба К., Итикава А., Накаяма М., Катахира Дж., Ивамото Р., Имаи Ю. (март 2013 г.). «Липидный медиатор протектин D1 ингибирует репликацию вируса гриппа и снижает тяжесть гриппа» . Ячейка 153 (1): 112–125. дои : 10.1016/j.cell.2013.02.027 . ПМИД 23477864 .
- ^ Серхан К.Н., Готлингер К., Хонг С., Лу Ю., Сигельман Дж., Баер Т., Петасис Н.А. (февраль 2006 г.). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1/протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначения дигидроксисодержащих докозатриенов» . Дж. Иммунол . 176 (3): 1848–59. doi : 10.4049/jimmunol.176.3.1848 . ПМИД 16424216 .
- ^ Jump up to: а б с Клементи М.Э., Пеццотти М., Орсини Ф., Сампаолезе Б., Меццогори Д., Грасси С., Мисити Ф. (март 2006 г.). «β-амилоидный пептид болезни Альцгеймера (1–42) вызывает гибель клеток нейробластомы человека за счет увеличения соотношения bax / bcl-2: интригующая роль метионина 35». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 342 (1): 206–213. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.01.137 . ПМИД 16472763 .
- ^ Jump up to: а б с Аурснес М., Тунген Дж.Э., Вик А., Далли Дж., Hansen TV (ноябрь 2013 г.). «Стереоселективный синтез протектина D1: мощный противовоспалительный и прорастворяющий липидный медиатор» . Орг Биомол Хим . 12 (3): 432–437. дои : 10.1039/c3ob41902a . ПМЦ 3904955 . ПМИД 24253202 .
- ^ Jump up to: а б с Огава Н., Кобаяши Ю (июнь 2011 г.). «Тотальный синтез противовоспалительного и прорассасывающего протектина D1». Тетраэдр Летт . 52 (23): 3001–3004. дои : 10.1016/j.tetlet.2011.03.152 .
- ^ Тунген Дж.Э., Аурснес М., Вик А., Рамон С., Колас Р.А., Далли Дж., Серхан К.Н., Хансен ТВ (2014). «Синтез, противовоспалительная и проразрешающая активность 22-OH-PD1, моногидроксилированного метаболита протектина D1» . Журнал натуральных продуктов . 77 (10): 2241–7. дои : 10.1021/np500498j . ПМК 4208671 . ПМИД 25247845 .
- ^ Jump up to: а б Балас Л., Дюран Т. (2016). «Дигидроксилированные E,E,Z-докозатриены. Обзор их синтеза и биологического значения». Прогресс в исследованиях липидов . 61 : 1–18. дои : 10.1016/j.plipres.2015.10.002 . ПМИД 26545300 .
- ^ Балас Л., Гишардан М., Дюран Т., Лагард М. (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидрокси-докозатриенов, описанных на сегодняшний день». Биохимия . 99 : 1–7. дои : 10.1016/j.biochi.2013.11.006 . ПМИД 24262603 .
- ^ Стейн К., Стоффельс М., Лиссон М., Шнайкер Б., Девальд О., Крёнке Г., Калфф Дж.К., Венер С. (2016). «Роль проразрешающих медиаторов, производных 12/15-липоксигеназы, в послеоперационной кишечной непроходимости: протектин DX-регулируемая экстравазация нейтрофилов» . Журнал биологии лейкоцитов . 99 (2): 231–9. дои : 10.1189/jlb.3HI0515-189R . ПМИД 26292977 . S2CID 28347830 .
- ^ Лагард М., Верисель Э., Лю М., Чен П., Гишардан М. (2014). «Структурно-функциональные взаимоотношения продуктов нециклических диоксигеназ из полиненасыщенных жирных кислот: покситрины как класс биологически активных производных» . Биохимия . 107 Часть А: 91–4. дои : 10.1016/j.biochi.2014.09.008 . ПМИД 25223888 .
- ^ Серхан К.Н., Далли Дж., Колас Р.А., Винклер Дж.В., Чанг Н. (2015). «Протектины и марезины: новые про-разрешающие семейства медиаторов острого воспаления и биоактивного метаболома разрешения» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.08.006 . ПМК 4324013 . ПМИД 25139562 .