Апоптосома

Апоптосома структура , — крупная четверичная белковая образующаяся в процессе апоптоза . Его образование запускается высвобождением цитохрома с из митохондрий в ответ на внутренний (внутренний) или внешний (внешний) стимул клеточной гибели. Стимулы могут варьироваться от повреждения ДНК и вирусной инфекции до сигналов развития, например, приводящих к деградации хвоста головастика .

В клетках млекопитающих цитохром c высвобождается, он связывается с цитозольным белком Apaf-1, способствуя образованию апоптосомы. Раннее биохимическое исследование предполагает соотношение цитохрома с и apaf-1 для образования апоптосом два к одному. Однако недавние структурные исследования показывают, что соотношение цитохрома с и apaf-1 составляет один к одному. Также было показано, что нуклеотид dATP в качестве третьего компонента связывается с apaf-1, однако его точная роль все еще обсуждается. Апоптосома млекопитающих никогда не была кристаллизована, но апоптосома APAF-1/цитохром-с человека была визуализирована с более низким разрешением (2 нм ) с помощью криогенной трансмиссионной электронной микроскопии в 2002 году. ^{[ 2 ]} обнаружение гептамерной частицы, напоминающей колесо, с 7-кратной симметрией. была также решена структура апоптосомы человека со средним разрешением (9,5 ангстрем) Недавно с помощью криоэлектронной микроскопии , что позволяет сделать однозначный вывод о положении всех доменов APAF-1 (CARD, NBARC и WD40) и цитохрома c. Теперь также существует кристаллическая структура мономерной неактивной субъединицы Apaf-1 (PDB 3SFZ). ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}

После формирования апоптосома может рекрутировать и активировать неактивную прокаспазу-9 . После активации эта инициаторная каспаза может затем активировать эффекторные каспазы и запустить каскад событий, приводящих к апоптозу.

История

Термин «апоптосома» был впервые введен в статье Ёсихидэ Цудзимото в 1998 году «Роль белков семейства Bcl-2 в апоптозе : апоптосомы или митохондрии ?». ^{[ 4 ]} Однако до этого времени апоптосома была известна как тройной комплекс . Этот комплекс включал каспазу-9 и Bcl-XL , каждая из которых связывала определенный домен Apaf-1 . Тогда считалось, что образование этого комплекса играет регуляторную роль в гибели клеток млекопитающих . ^{[ 5 ]} В декабре того же года в «Журнале биологической химии» была опубликована еще одна статья, в которой говорилось, что Apaf-1 является регулятором апоптоза посредством активации прокаспазы-9. ^{[ 6 ]}

Критерии апоптосомы были сформулированы в 1999 году. Во-первых, это должен быть большой комплекс (более 1,3 миллиона дальтон). Во-вторых, его образование требует гидролиза высокоэнергетической связи АТФ или дАТФ. И, наконец, он должен активировать прокаспазу-9 в ее функциональной форме. Образование этого комплекса является точкой невозврата, и наступит апоптоз. Стабильный мультимерный комплекс APAF-1 и цитохрома соответствует этому описанию и теперь называется апоптосомой. ^{[ 7 ]}

Считалось, что апоптосома представляет собой мультимерный комплекс по двум причинам. Во-первых, чтобы сблизить несколько молекул прокаспазы-9 для расщепления. А во-вторых, повысить порог апоптоза, чтобы неспецифическая утечка цитохрома с не приводила к апоптозу. ^{[ 7 ]}

Когда было установлено, что апоптосома является активатором прокаспазы-9, мутации в этом пути стали важной областью исследований. Некоторые примеры включают клетки лейкемии человека , рак яичников и вирусные инфекции . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Текущие области исследований этого пути будут обсуждаться более подробно. Существуют также скрытые пути гибели клеток, которые не зависят от APAF-1 и, следовательно, от апоптосомы. Эти пути также не зависят от каспазы-3 и 9. Эти скрытые пути апоптоза медленнее, но могут оказаться полезными при дальнейших исследованиях. ^{[ 11 ]}

Структура

Апоптосома представляет собой мультимолекулярный голоферментный комплекс, собранный вокруг адаптерного белка Apaf1 (фактора активации апоптотической протеазы 1) при митохондриально -опосредованном апоптозе , который должен стимулироваться каким-либо типом стрессового сигнала. Для образования апоптосомы необходимо присутствие АТФ /дАТФ и цитохрома с в цитозоле . ^{[ 12 ]} Стрессовый стимул может вызвать высвобождение цитохрома С в цитоплазму, который затем связывается с С-концом Apaf-1 в области, содержащей несколько повторов WD-40. ^{[ 2 ]} Олигомеризация Apaf-1 , по-видимому, сопровождается синхронным привлечением прокаспазы-9 к мотиву CARD Apaf-1 на N-конце . ^{[ 2 ]} активацию каспаз внутреннего пути апоптоза . Апоптосома запускает ^{[ 12 ]}

комплекс в форме колеса Гептамерный со структурой семикратной симметрии апоптосомы был впервые обнаружен с разрешением 27 Å методами электронной криомикроскопии и имеет расчетную массу около 1 МДа (Acehan et al. 2002). ^{[ 2 ]} Эта частица, похожая на колесо, имеет семь спиц и центральную ступицу. Дистальная часть спицы имеет выраженную Y-образную форму. ^{[ 12 ]} Домен концентратора соединен с доменом Y изогнутым рычагом. Каждый домен Y состоит из двух долей (большой и маленькой), между которыми расположены сайты связывания цитохрома с. ^{[ 12 ]} Поскольку разрешение структуры апоптосом было относительно низким, были предложены две противоречивые модели сборки апоптосом. Одна модель предполагает, что домены NOD образуют центральный узел, а домены CARD образуют более свободное кольцо в верхней части региона NOD. ^{[ 2 ]} Другая модель предполагает, что Apaf-1 организован расширенным образом, так что как N-концевая CARD, так и область связывания нуклеотидов образуют центральный узел апоптосомы, тогда как 13 повторов WD-40 составляют две доли. ^{[ 12 ]} Большая доля образована семью повторами, а малая доля - шестью повторами. ^{[ 12 ]} Каждая молекула каспазы-9 связывается с доменом CARD в центральном хабе, образуя куполообразную структуру. ^{[ 12 ]} Этот спор был разрешен благодаря недавнему исследованию структуры комплекса CARD апоптосома-прокаспаза-9 человека с высоким разрешением. ^{[ 1 ]} Эта структура ясно продемонстрировала, что только регионы NOD образуют центральный узел апоптосомы (см. рисунки), тогда как CARD гибко связан с платформой апоптосомы и становится неупорядоченным в основном состоянии апоптосомы. ^{[ 1 ]} Как только апоптосома связывается с прокаспазой-9, CARD Apaf-1 и CARD прокаспазы-9 образуют гибкую дискообразную структуру, расположенную над платформой. ^{[ 1 ]} количество повторов WD-40 составляет 15 вместо 13. Доказано также, что ^{[ 1 ]} и он состоит из 7-лопастного бета-винта и 8-лопастного бета-винта. ^{[ 1 ]}

Данные Ванга и его коллег показывают, что стехиометрическое соотношение прокаспазы-9 и Apaf-1 в комплексе составляет примерно 1:1. ^{[ 7 ]} Это было дополнительно подтверждено количественным масс-спектрометрическим анализом. ^{[ 13 ]} Доказано, что стехиометрия цитохрома с к Apaf-1 в составе комплекса составляет 1:1. ^{[ 1 ]} Существуют некоторые споры о том, требуется ли стабильное включение цитохрома с в апоптосому после олигомеризации, но недавние структурные данные подтверждают идею о том, что цитохром с стабилизирует олигомерную апоптосому человека. ^{[ 1 ]} Однако цитохром с может не потребоваться для сборки апоптосомы у видов, не относящихся к млекопитающим, таких как черви и плодовые мухи. ^{[ 14 ]} Кроме того, сообщалось, что несколько других молекул, в первую очередь каспаза-3, очищаются совместно с апоптосомой. ^{[ 7 ]} и было доказано, что каспаза-3 способна связывать комплекс апоптосома-прокаспаза-9. ^{[ 13 ]}

Apaf-1 образует основу апоптосомы. Он имеет три отдельные области: N-концевой домен рекрутирования каспазы (CARD, остатки 1–90), центральную область связывания нуклеотидов и олигомеризации (NB-ARC/NOD, 128–586) и C-концевую область WD40 ( 613–1248), составляющие белок массой около 140 кДа. ^{[ 2 ]}

Домен CARD Apaf-1 взаимодействует с прокаспазой-9 и участвует в рекрутировании внутри апоптосомы. ^{[ 2 ]}
Область NB-ARC/NOD демонстрирует значительное сходство последовательностей с белком Ced-4 C. elegans. ^{[ 2 ]}
С-концевая область WD40 Apaf1 содержит 15 повторов WD-40, структурированных в два домена в форме b-пропеллера. ^{[ 1 ]} Повторы WD-40 представляют собой последовательности длиной около 40 аминокислот, которые заканчиваются на Trp-Asp и обычно участвуют в белок-белковом взаимодействии. ^{[ 2 ]}

Короткий линкер и нуклеотидсвязывающие домены a/b (NBD), которые содержат консервативные боксы Уокера A (p-петля 155-161) и B (239-243), следуют за N-концевым доменом CARD. ^{[ 2 ]} Боксы Уокера A/B имеют решающее значение для связывания dATP/ATP и Mg2+. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} За NBD следует небольшой спиральный домен (HD1), второй линкер и консервативный домен крылатой спирали (WHD). ^{[ 2 ]} Область NOD включает NBD, HD1 и WHD, образуя домен АТФазы, который является частью семейства АТФаз AAA+ . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} В месте соединения повторов NOD и WD-40 присутствует суперспиральный домен (HD2). ^{[ 1 ]} Повторы WD40 объединены в группы по восемь и семь человек с соединяющими их линкерами. ^{[ 1 ]}

Апоптосомы в других организмах

Приведенные выше описания относятся к апоптосоме человека. Сложные структуры апоптосом других организмов имеют много общего, но имеют совершенно разные размеры и количество субъединиц, как показано на рисунке. Система плодовых мушек, называемая Дарк, имеет кольцо из 8 субъединиц (PDB 4V4L). ^{[ 14 ]} Апоптосома нематод, называемая CED-4, октамерная, но гораздо меньшего размера (PDB 3LQQ) и не включает области, которые могли бы связывать цитохром C. ^{[ 15 ]}

Механизм действия

Инициация

Инициация действия апоптосомы соответствует первым этапам пути запрограммированной гибели клеток (PCD) . У животных апоптоз может катализироваться одним из двух способов; внешний путь включает связывание внеклеточных лигандов с трансмембранными рецепторами, тогда как внутренний путь осуществляется в митохондриях . ^{[ 16 ]} Этот внутренний путь включает высвобождение цитохрома С из митохондрий и последующее связывание с цитозольным белком Apaf-1 . ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} Таким образом, высвобождение цитохрома с необходимо для инициации действия апоптосомы; это высвобождение регулируется несколькими способами, наиболее важным из которых является определение кальция уровней ионов . ^{[ 16 ]}

Цитохром с релиз

Предполагается, что высвобождение цитохрома с происходит одним из двух способов. Во-первых, пора перехода проницаемости (PTP), когда митохондрии получают сигнал, вызывающий гибель, и высвобождают белки межмембранного пространства (12). PTP состоит из потенциал-зависимого анионного канала (VDAC), внутренней мембраны белка-транслокатора адениновых нуклеотидов (AdNT) и матричного белка циклофилина D (CyD) (12). Эта пора вызывает набухание митохондрий и внешней митохондриальной мембраны разрыв (Diamond & McCabe, 2007). При этом изменении проницаемости , белки такие как цитохром с, высвобождаются в цитозоль (12). Это изменение, вероятно, вызывает переход митохондриальной проницаемости (MPT), при котором митохондриальный трансмембранный потенциал рушится и производство АТФ прекращается (12). Ингибирование этого метода фармацевтическим агентом циклоспорином А (CsA) привело к открытию второго пути (13). Второй метод высвобождения цитохрома с не зависит от PTP и включает только VDAC. Члены семейства Bcl-2 проапоптотические белки могут индуцировать открытие VDAC (12). Это приведет к такому же высвобождению белков межмембранного пространства, включая цитохром с, и последующему MPT (12).

Апаф-1

а. Отсутствие цитохрома с

В отсутствие цитохрома с Apaf-1 существует в мономерной форме; Считается, что домен WD-40 остается свернутым на белке, сохраняя Apaf-1 в автоингибированном состоянии. ^{[ 16 ]} Кроме того, некоторые участки настолько прочно связаны, что белок не может связываться ни с чем другим. ^{[ 16 ]} было установлено С помощью масс-спектрометрии , что в автоингибированном или «заблокированном» состоянии АДФ связан с АТФазным доменом Apaf-1. ^{[ 16 ]} В этом состоянии этот белок является единственным и не способен активировать какие-либо каспазы .

б. Присутствие цитохрома с

Цитохром c связывается с доменом WD-40 Apaf-1. ^{[ 16 ]} Это позволяет снять «блокировку», то есть этот домен больше не блокируется автоматически. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]} Однако домены CARD и NB-ARC остаются в автоингибированном состоянии. ^{[ 16 ]} Домен CARD будет освобожден от этой блокировки только тогда, когда Apaf-1 будет связан с (d) ATP/ATP; когда АТФ связывается, домену CARD будет разрешено связываться с каспазой-9. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]} Когда АДФ находится в домене АТФазы, олигомеризация ингибируется. Таким образом, связывание АТФ также позволяет олигомеризировать Apaf-1 в гептагональную структуру, необходимую для последующей активации каспазы. ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}^{[ 16 ]} Мутации в домене АТФазы делают белок неактивным; однако метод контроля этого обмена АДФ-АТФ неясен. ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}^{[ 16 ]} Таким образом, олигомеризация может происходить только в присутствии 7 молекул цитохрома с, 7 белков Apaf-1 и достаточного количества (d) АТФ/АТФ. ^{[ 7 ]} Домен АТФазы принадлежит к семейству АТФаз ААА+ ; это семейство известно своей способностью связываться с другими доменами АТФазы и образовывать гекса- или гептамеры. ^{[ 16 ]} Апоптосома считается активной, если семь молекул Apaf-1 расположены в форме колеса и ориентированы так, что домены NB-ARC располагаются в центре. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]}

Активное действие апоптосомы

Эта функциональная апоптосома затем может обеспечить активацию платформы каспазы 9. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]} Каспаза 9 существует в виде зимогена в цитозоле и, как полагают, обнаруживается в клетках в концентрации 20 нМ. ^{[ 16 ]} Хотя известно, что для того, чтобы стать активным, ферменту не требуется расщепление. ^{[ 16 ]} активность прокаспазы-9 может значительно увеличиться после расщепления. ^{[ 13 ]} Первая гипотеза состоит в том, что апоптосома обеспечивает место для димеризации двух молекул каспазы 9 перед расщеплением; эту гипотезу поддержали Рейдл и Салвасен в 2007 году. Второе заключается в том, что расщепление происходит, пока каспаза 9 все еще находится в мономерной форме. ^{[ 13 ]}^{[ 16 ]} В каждом случае активация каспазы 9 приводит к активации полного каспазного каскада и последующей гибели клеток. Было высказано предположение, что эволюционная причина того, что мультимерный белковый комплекс активирует каспазный каскад, заключается в том, чтобы гарантировать, что следовые количества цитохрома с случайно не вызовут апоптоз. ^{[ 7 ]}

Области исследований

Что происходит, когда происходят мутации?

Хотя апоптоз необходим для естественного функционирования организма, мутации пути апоптосом вызывают катастрофические последствия и изменения в организме. Мутации клеточного пути могут либо способствовать гибели клеток, либо препятствовать гибели клеток, создавая огромное количество заболеваний в организме. Мутированные пути апоптоза, вызывающие заболевания, многочисленны и варьируются от рака из-за отсутствия активности апоптосом до болезни Альцгеймера из-за слишком высокой активности апоптосом и многих других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона . ^{[ 18 ]} Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, являются возрастными заболеваниями и включают повышенный апоптоз, при котором умирают клетки, которые все еще способны функционировать или способствуют поддержанию функции ткани. Apaf-1-ALT — это мутант Apaf-1, обнаруженный при раке простаты, который не имеет остатков 339–1248. Недавние структурные исследования апоптосом доказывают, что Apaf-1-ALT не может образовывать апоптосому, поскольку ему не хватает ключевых структурных компонентов для сборки. ^{[ 1 ]}

Подавление апоптоза, вызывающего рак

Генетические и биохимические аномалии внутри клетки обычно вызывают запрограммированную гибель клеток, чтобы избавить организм от нерегулярного функционирования и развития клеток; однако раковые клетки приобрели мутации, которые позволяют им подавлять апоптоз и выживать. Химиотерапия, такая как ионизирующее излучение, была разработана для активации этих подавленных путей PCD путем гиперстимуляции для содействия нормальному PCD. ^{[ 19 ]}

Мутации P53 при апоптозе

P53 опухоли действует как супрессор , который участвует в предотвращении рака и естественным образом возникает в путях апоптоза. P53 заставляет клетки вступать в апоптоз и нарушать дальнейшее деление клеток, тем самым предотвращая превращение этой клетки в раковую (16). В большинстве случаев рака именно путь р53 мутирует, что приводит к отсутствию способности уничтожать дисфункциональные клетки. Функция P53 также может быть ответственна за ограниченную продолжительность жизни, когда мутации гена p53 вызывают экспрессию доминантно-негативных форм, производящих долгоживущих животных. Например, в эксперименте с использованием C. elegans было обнаружено, что увеличение продолжительности жизни мутантов p53 зависит от усиления аутофагии. ^{[ 19 ]} В другом эксперименте с использованием дрозофилы мутация р53 оказала как положительное, так и отрицательное влияние на продолжительность жизни взрослого человека, что позволило сделать вывод о связи между половой дифференциацией, PCD и старением. ^{[ 19 ]} Определение того, как р53 влияет на продолжительность жизни, станет важной областью будущих исследований.

Нацеливание на апоптосому для терапии рака

Ингибирование апоптоза является одной из ключевых особенностей рака, поэтому поиск способов манипулирования и преодоления этого ингибирования для формирования апоптосомы и активации каспаз важен для разработки новых методов лечения рака. ^{[ 20 ]} Способность напрямую вызывать активацию апоптосом ценна при лечении рака, поскольку инфицированные раковые гены не могут быть уничтожены, что приводит к продолжению формирования рака. Путем активации апоптосомы внешним раздражителем может произойти апоптоз и избавиться от мутировавших клеток. В настоящее время разрабатываются многочисленные подходы для достижения этой цели, включая рекомбинантные биомолекулы, антисмысловые стратегии, генную терапию и классическую органическую комбинаторную химию для воздействия на специфические регуляторы апоптоза в подходе к коррекции чрезмерной или недостаточной гибели клеток при заболеваниях человека. ^{[ 18 ]}

В общем, повышающая регуляция антиапоптотических белков приводит к предотвращению апоптоза, которую можно решить с помощью ингибиторов, а понижающая регуляция антиапоптотических белков приводит к индукции апоптоза, который обращается активаторами, которые способны связывать и модифицировать их. активность. Важной молекулой-мишенью в терапии, основанной на апоптозе, является Bcl-2 для разработки лекарств. ^{[ 18 ]} Bcl-2 был первым онкогеном, вызывающим апоптоз, ингибирующий рак. Он чрезмерно экспрессируется в опухолях и устойчив к химиотерапии. ^{[ 18 ]} Ученые обнаружили, что связывание депрессоров с антиапоптотическим белками Bcl-2 ингибирует их и оставляет прямым активаторам возможность взаимодействовать с Bax и Bak . ^{[ 18 ]}

Другая целевая молекула для терапии рака включает семейство каспаз и их регуляторы. Ингибирование активности каспаз блокирует гибель клеток при заболеваниях человека, включая нейродегенеративные расстройства, инсульт, сердечный приступ и повреждение печени. Таким образом, ингибиторы каспаз являются перспективным фармакологическим средством лечения инсульта и других заболеваний человека. Существует несколько ингибиторов каспаз, которые в настоящее время находятся на доклинической стадии и продемонстрировали многообещающие доказательства обратного действия некоторых нейродегенеративных заболеваний. В недавнем исследовании ученые разработали обратимый ингибитор каспазы-3 под названием M-826 и протестировали его на мышиной модели, где он блокировал повреждение тканей головного мозга. Кроме того, он был протестирован на мышах с болезнью Хантингтона, и ингибитор предотвратил гибель поперечно-полосатых нейронов, что выявило многообещающие эффекты для дальнейшего изучения этого ингибитора каспаз. ^{[ 18 ]}

Апоптосомный комплекс выявил новые потенциальные мишени для молекулярной терапии

Формирование апоптосомы Apaf1/каспазы-9 является решающим событием апоптотического каскада. Идентификация новых потенциальных лекарств, которые предотвращают или стабилизируют образование активного апоптосомного комплекса, является идеальной стратегией лечения заболеваний, характеризующихся избыточным или недостаточным апоптозом. ^{[ 18 ]} Недавно таурин было обнаружено, что предотвращает апоптоз, вызванный ишемией, в кардиомиоцитах благодаря своей способности ингибировать образование апоптосом Apaf1/каспазы-9, не предотвращая митохондриальную дисфункцию. Возможный механизм, с помощью которого таурин ингибирует образование апоптосомы, был идентифицирован как способность снижать экспрессию каспазы-9, фундаментального компонента апоптосомы. Однако есть исследования, которые показывают, что Apaf1 и каспаза-9 играют независимые роли, помимо апоптосомы, поэтому изменение их уровней может также изменить функцию клеток. Таким образом, несмотря на обнадеживающие экспериментальные данные, некоторые проблемы остаются нерешенными и ограничивают использование экспериментальных препаратов в клинической практике. ^{[ 18 ]}

Открытие ингибиторов апоптосом предоставит новый терапевтический инструмент для лечения заболеваний, опосредованных апоптозом. Особое значение имеют новые соединения, способные ингибировать стабильность и активность апоптосом, воздействуя на внутриклеточные белок-белковые взаимодействия, не изменяя уровни транскрипции компонентов апоптосомы. ^{[ 18 ]} Недавние структурные исследования апоптосом могут предоставить ценные инструменты для разработки терапии на основе апоптосом. ^{[ 1 ]}^{[ 13 ]}

См. также

Карта протеолиза

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В Юань С., Юй Х, Топф М., Лудтке С.Дж., Ван Х., Эйки К.В. «Структура комплекса CARD апоптосома-прокаспаза-9». Структура. Май 2010 г.;18(5):571-83.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Ачехан Д., Цзян Х., Морган Д.Г., Хойзер Дж.Э., Ван Х., Эйки К.В. (февраль 2002 г.). «Трехмерная структура апоптосомы: значение для сборки, связывания прокаспазы-9 и активации» . Молекулярная клетка . 9 (2): 423–32. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00442-2 . ПМИД 11864614 .
^ Т.Ф. Реубольд; С. Вольгемут; С. Эшенбург (2011). «Кристаллическая структура полноразмерного Apaf-1: как сигнал смерти передается на митохондриальном пути апоптоза» . Структура . 19 (8): 1074–1083. дои : 10.1016/j.str.2011.05.013 . ПМИД 21827944 .
^ Цудзимото Ю (ноябрь 1998 г.). «Роль белков семейства Bcl-2 в апоптозе: апоптосомы или митохондрии?» . Гены в клетки . 3 (11): 697–707. дои : 10.1046/j.1365-2443.1998.00223.x . ПМИД 9990505 .
^ Пан, Г.; О'Рурк, К.; Диксит, В.М. (1998). «Каспаза-9, Bcl-XL и Apaf-1 образуют тройной комплекс» . Журнал биологической химии . 273 (10): 5841–845. дои : 10.1074/jbc.273.10.5841 . ПМИД 9488720 .
^ Ху, Дин; Спенсер; Нуньес (1998). «Область повторов WD-40 регулирует самоассоциацию Apaf-1 и активацию прокаспазы-9» . Журнал биологической химии . 273 (50): 33489–3494. дои : 10.1074/jbc.273.50.33489 . ПМИД 9837928 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Цзоу Х, Ли Ю, Лю Х, Ван Х (апрель 1999 г.). «Мультимерный комплекс APAF-1.цитохром c представляет собой функциональную апоптосому, которая активирует прокаспазу-9» . Журнал биологической химии . 274 (17): 11549–56. дои : 10.1074/jbc.274.17.11549 . ПМИД 10206961 .
^ Цзя Л., Шринивасула С.М., Лю Ф.Т., Ньюленд А.С., Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Э.С., Келси С.М. (июль 2001 г.). «Дефицит белка Apaf-1 придает устойчивость к цитохрому c-зависимому апоптозу в лейкозных клетках человека» . Кровь . 98 (2): 414–21. дои : 10.1182/blood.v98.2.414 . ПМИД 11435311 .
^ Битцер М., Армеану С., Принц Ф., Унгерехтс Г., Выбранец В., Шпигель М., Бернлер С., Чеккони Ф., Грегор М., Нойберт В.Дж., Шульце-Остхофф К., Лауэр У.М. (август 2002 г.). «Активация каспазы-8 и Apaf-1-независимой каспазы-9 в клетках, инфицированных вирусом Сендай» (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (33): 29817–9824. дои : 10.1074/jbc.M111898200 . ПМИД 12021264 .
^ Вольф Б.Б., Шулер М., Ли В., Эггерс-Седлет Б., Ли В., Тейлор П., Фицджеральд П., Миллс ГБ, Грин Д.Р. (сентябрь 2001 г.). «Дефектная активация цитохрома c-зависимой каспазы в клеточных линиях рака яичников из-за уменьшенной или отсутствия активности апоптотической протеазы, активирующей фактор-1» . Журнал биологической химии . 276 (36): 34244–51. дои : 10.1074/jbc.M011778200 . ПМИД 11429402 .
^ Бельмохтар К.А., Хиллион Дж., Дудоньон К., Фиорентино С., Флексор М., Ланотт М., Сегал-Бендирджян Э. (август 2003 г.). «Апоптосомно-независимый путь апоптоза. Биохимический анализ дефектов APAF-1 и биологических результатов» . Журнал биологической химии . 278 (32): 29571–80. дои : 10.1074/jbc.M302924200 . ПМИД 12773531 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Чекони Ф, Ферраро Э, Фуоко С, Страпаццон Ф (2010). «Структура и регуляция апоптосомы». пп. 27–39. дои : 10.1007/978-90-481-3415-1_2 . ISBN 978-90-481-3414-4 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помощь ) ; Отсутствует или пусто |title= ( помощь )
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Юань С., Юй Х, Асара Дж.М., Хойзер Дж.Э., Лудтке С.Дж. и Акей К.В. «Голо-апоптосома: активация прокаспазы-9 и взаимодействие с каспазой-3». Структура. Август 2011 г.;19(8):1084–1096.
^ Перейти обратно: ^а ^б Юань С., Юй Х, Топф М., Дорстин Л., Кумар С., Лудтке С.Дж. и Эйки К.В. «Структура апоптосомы дрозофилы с разрешением 6,9 Å». Структура. Январь 2011 г.;19(1):128–140.
^ С. Ци; Ю. Панг; Вопрос Ху; К. Лю; Х. Ли; Ю. Чжоу; Т. Он; К. Лян; Ю. Лю; С. Юань; Г. Ло; Х. Ли; Дж. Ван; Н. Ян; Ю. Ши (2010). «Кристаллическая структура апоптосомы Caenorhabditis elegans демонстрирует октамерную сборку CED-4» . Клетка . 141 (3): 446–457. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.017 . ПМИД 20434985 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р Ридл С.Дж., Салвесен Г.С. (май 2007 г.). «Апоптосома: сигнальная платформа гибели клеток». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (5): 405–13. дои : 10.1038/nrm2153 . ПМИД 17377525 . S2CID 3064077 .
^ Даймонд и МакКейб (2007). Митохондрии и растение запрограммировали гибель клеток. В: Логан, округ Колумбия (ред.), Растительные митохондрии. Ежегодный обзор растений, 2007 г., 31: 308–334.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Д'Амелио М., Тино Э., Чеккони Ф. (апрель 2008 г.). «Апоптосома: новые идеи и новые потенциальные цели для разработки лекарств» . Фармацевтические исследования . 25 (4): 740–51. дои : 10.1007/s11095-007-9396-z . ПМК 2279152 . ПМИД 17674158 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шен Дж, Башня J (декабрь 2009 г.). «Запрограммированная смерть клеток и апоптоз в регуляции старения и продолжительности жизни». Медицина открытий . 8 (43): 223–6. ПМИД 20040274 .
^ Фишер У, Янссен К, Шульце-Остхофф К (2007). «Передовые методы лечения, основанные на апоптозе: панацея от рака?». Биопрепараты . 21 (5): 273–97. дои : 10.2165/00063030-200721050-00001 . ПМИД 17896835 . S2CID 36028755 .

[Yuan-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В Юань С., Юй Х, Топф М., Лудтке С.Дж., Ван Х., Эйки К.В. «Структура комплекса CARD апоптосома-прокаспаза-9». Структура. Май 2010 г.;18(5):571-83.

[Three-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Ачехан Д., Цзян Х., Морган Д.Г., Хойзер Дж.Э., Ван Х., Эйки К.В. (февраль 2002 г.). «Трехмерная структура апоптосомы: значение для сборки, связывания прокаспазы-9 и активации» . Молекулярная клетка . 9 (2): 423–32. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00442-2 . ПМИД 11864614 .

[3] Т.Ф. Реубольд; С. Вольгемут; С. Эшенбург (2011). «Кристаллическая структура полноразмерного Apaf-1: как сигнал смерти передается на митохондриальном пути апоптоза» . Структура . 19 (8): 1074–1083. дои : 10.1016/j.str.2011.05.013 . ПМИД 21827944 .

[pmid9990505-4] Цудзимото Ю (ноябрь 1998 г.). «Роль белков семейства Bcl-2 в апоптозе: апоптосомы или митохондрии?» . Гены в клетки . 3 (11): 697–707. дои : 10.1046/j.1365-2443.1998.00223.x . ПМИД 9990505 .

[5] Пан, Г.; О'Рурк, К.; Диксит, В.М. (1998). «Каспаза-9, Bcl-XL и Apaf-1 образуют тройной комплекс» . Журнал биологической химии . 273 (10): 5841–845. дои : 10.1074/jbc.273.10.5841 . ПМИД 9488720 .

[6] Ху, Дин; Спенсер; Нуньес (1998). «Область повторов WD-40 регулирует самоассоциацию Apaf-1 и активацию прокаспазы-9» . Журнал биологической химии . 273 (50): 33489–3494. дои : 10.1074/jbc.273.50.33489 . ПМИД 9837928 .

[Zou-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Цзоу Х, Ли Ю, Лю Х, Ван Х (апрель 1999 г.). «Мультимерный комплекс APAF-1.цитохром c представляет собой функциональную апоптосому, которая активирует прокаспазу-9» . Журнал биологической химии . 274 (17): 11549–56. дои : 10.1074/jbc.274.17.11549 . ПМИД 10206961 .

[pmid11435311-8] Цзя Л., Шринивасула С.М., Лю Ф.Т., Ньюленд А.С., Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Э.С., Келси С.М. (июль 2001 г.). «Дефицит белка Apaf-1 придает устойчивость к цитохрому c-зависимому апоптозу в лейкозных клетках человека» . Кровь . 98 (2): 414–21. дои : 10.1182/blood.v98.2.414 . ПМИД 11435311 .

[pmid12021264-9] Битцер М., Армеану С., Принц Ф., Унгерехтс Г., Выбранец В., Шпигель М., Бернлер С., Чеккони Ф., Грегор М., Нойберт В.Дж., Шульце-Остхофф К., Лауэр У.М. (август 2002 г.). «Активация каспазы-8 и Apaf-1-независимой каспазы-9 в клетках, инфицированных вирусом Сендай» (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (33): 29817–9824. дои : 10.1074/jbc.M111898200 . ПМИД 12021264 .

[pmid11429402-10] Вольф Б.Б., Шулер М., Ли В., Эггерс-Седлет Б., Ли В., Тейлор П., Фицджеральд П., Миллс ГБ, Грин Д.Р. (сентябрь 2001 г.). «Дефектная активация цитохрома c-зависимой каспазы в клеточных линиях рака яичников из-за уменьшенной или отсутствия активности апоптотической протеазы, активирующей фактор-1» . Журнал биологической химии . 276 (36): 34244–51. дои : 10.1074/jbc.M011778200 . ПМИД 11429402 .

[pmid12773531-11] Бельмохтар К.А., Хиллион Дж., Дудоньон К., Фиорентино С., Флексор М., Ланотт М., Сегал-Бендирджян Э. (август 2003 г.). «Апоптосомно-независимый путь апоптоза. Биохимический анализ дефектов APAF-1 и биологических результатов» . Журнал биологической химии . 278 (32): 29571–80. дои : 10.1074/jbc.M302924200 . ПМИД 12773531 .

[Ceconi-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Чекони Ф, Ферраро Э, Фуоко С, Страпаццон Ф (2010). «Структура и регуляция апоптосомы». пп. 27–39. дои : 10.1007/978-90-481-3415-1_2 . ISBN 978-90-481-3414-4 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помощь ) ; Отсутствует или пусто |title= ( помощь )

[Yuan2011-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Юань С., Юй Х, Асара Дж.М., Хойзер Дж.Э., Лудтке С.Дж. и Акей К.В. «Голо-апоптосома: активация прокаспазы-9 и взаимодействие с каспазой-3». Структура. Август 2011 г.;19(8):1084–1096.

[Yuan2011a-14] Перейти обратно: ^а ^б Юань С., Юй Х, Топф М., Дорстин Л., Кумар С., Лудтке С.Дж. и Эйки К.В. «Структура апоптосомы дрозофилы с разрешением 6,9 Å». Структура. Январь 2011 г.;19(1):128–140.

[15] С. Ци; Ю. Панг; Вопрос Ху; К. Лю; Х. Ли; Ю. Чжоу; Т. Он; К. Лян; Ю. Лю; С. Юань; Г. Ло; Х. Ли; Дж. Ван; Н. Ян; Ю. Ши (2010). «Кристаллическая структура апоптосомы Caenorhabditis elegans демонстрирует октамерную сборку CED-4» . Клетка . 141 (3): 446–457. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.017 . ПМИД 20434985 .

[Riedl-16] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р Ридл С.Дж., Салвесен Г.С. (май 2007 г.). «Апоптосома: сигнальная платформа гибели клеток». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (5): 405–13. дои : 10.1038/nrm2153 . ПМИД 17377525 . S2CID 3064077 .

[17] Даймонд и МакКейб (2007). Митохондрии и растение запрограммировали гибель клеток. В: Логан, округ Колумбия (ред.), Растительные митохондрии. Ежегодный обзор растений, 2007 г., 31: 308–334.

[Marcello-18] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Д'Амелио М., Тино Э., Чеккони Ф. (апрель 2008 г.). «Апоптосома: новые идеи и новые потенциальные цели для разработки лекарств» . Фармацевтические исследования . 25 (4): 740–51. дои : 10.1007/s11095-007-9396-z . ПМК 2279152 . ПМИД 17674158 .

[Shen-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шен Дж, Башня J (декабрь 2009 г.). «Запрограммированная смерть клеток и апоптоз в регуляции старения и продолжительности жизни». Медицина открытий . 8 (43): 223–6. ПМИД 20040274 .

[pmid17896835-20] Фишер У, Янссен К, Шульце-Остхофф К (2007). «Передовые методы лечения, основанные на апоптозе: панацея от рака?». Биопрепараты . 21 (5): 273–97. дои : 10.2165/00063030-200721050-00001 . ПМИД 17896835 . S2CID 36028755 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]