Толл-подобный рецептор 11
| Толл-подобный рецептор 11 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ТЛР11 | ||
| ЮниПрот | Q6R5P0 | ||
| |||
Toll-подобный рецептор 11 ( TLR11 ) — белок, который у мышей и крыс кодируется геном TLR11 , тогда как у человека он представлен псевдогеном . TLR11 принадлежит к семейству toll-подобных рецепторов (TLR) и суперсемейству рецепторов интерлейкина-1/toll-подобных рецепторов. Было показано, что на мышах TLR11 распознает (бактериальный) флагеллин и (эукариотический) профилин, присутствующие на определенных микробах, что помогает распространять иммунный ответ хозяина. TLR11 играет фундаментальную роль как во врожденных , так и в адаптивных иммунных реакциях посредством активации фактора некроза опухоли-альфа . [ 1 ] ответ интерлейкина 12 (IL-12), [ 2 ] и секреция интерферона-гамма (ИФН-гамма). [ 3 ] TLR11 вызывает иммунный ответ на множество микробов, включая Toxoplasma gondii ( T. gondii ), Salmonella , виды [ 4 ] и уропатогенная E. coli и, вероятно, многие другие виды из-за высококонсервативной природы флагеллина и профилина. [ 5 ] [ 6 ]
Структура и локализация
[ редактировать ]Белки семейства TLR представляют собой рецепторы распознавания образов , задача которых — предупредить иммунную систему об инородных захватчиках. Этими инородными захватчиками могут быть бактерии, вирусы, грибы или паразиты. Каждый TLR имеет три домена, которые составляют его общую структуру: область повторов, богатых лейцином (LRR), трансмембранный домен и домен рецептора Toll/интерлейкина-1 (TIR). Область LRR TLR11 взаимодействует с профилином T. gondii и уропатогенной E. coli. Он локализован в эндосомальном компартменте клетки, причем область LRR обращена в эндосому. [ 7 ] Домен прикрепляет TLR11 к эндосомальной мембране и соединяет область LRR с доменом TIR. Наконец, домен TIR находится на цитозольной стороне клетки. Его задача — инициировать сигнал, который активирует путь Toll в клетке. Конечным завершением пути Toll является экспрессия генов с помощью факторов транскрипции NF-κB и AP-1 , которые инициируют иммунный ответ на патоген.
TLR11 экспрессируется в макрофагах , дендритных клетках и эпителиальных клетках печени, почек и мочевого пузыря. [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Многие млекопитающие, включая человека, имеют ген TLR11 . некоторых видов Но только TLR11 может успешно кодировать функциональный белок, способный играть активную роль во врожденном иммунном ответе. Человеческий TLR11 содержит стоп-кодоны , что означает, что функциональный белок TLR11 не обнаружен у людей. [ 9 ] Все коллективные знания о функции и иммунопатологии TLR11 получены в результате экспериментов на других животных, часто на мышах. [ 10 ]
Эксперименты с мышиным TLR11 как in vivo, так и in vitro многое рассказали о биологической роли TLR11. TLR11 играет основную роль «сторожа» врожденной иммунной системы. Как и все TLR, TLR11 различает собственные и чужие молекулы. Когда инфекция T. gondii или уропатогенной E. coli достигает клетки-хозяина, экспрессирующей TLR11 на ее поверхности, область LRR связывается с патогеном и активирует путь Toll через домен TIR. Транскрипционный фактор NF-каппа B в конце пути транскрибирует провоспалительные цитокины (такие как IL-12) и хемокины . Активация пути Toll также приводит к экспрессии костимулирующих молекул на дендритных клетках, которые затем активируют наивные клетки CD4 в лимфатических узлах. [ 11 ]
TLR11 и Т. gondii
[ редактировать ]T. gondii — апикомплексный паразит, который может вызывать инфекцию у человека. Паразит может обитать у многих млекопитающих и птиц, но у кошек он осуществляет половую часть своего жизненного цикла. Кошачьи фекалии зараженных кошек или недоваренное мясо зараженного скота содержат T. gondii ооцисты . Их проглатывание может привести к токсоплазмозу — заболеванию, которое в худшем случае может вызвать энцефалит или выкидыш, поскольку заболевание передается от матери к плоду.
T. gondii и другие апикомплексные паразиты полагаются на актин -зависимую скользящую подвижность, чтобы получить доступ к телу. Эта форма клеточного движения требует профилина, белка, связывающего актиновые нити, который помогает реструктурировать актиновый цитоскелет . Без профилина T. gondii все еще может расти и размножаться, но теряет способность проходить через клеточные слои и биологические барьеры для переноса инфекции. Таким образом, профилин представляет собой консервативный белок, необходимый для T. gondii . эффективности инфекции [ 12 ]
Профилин из T. gondii является критически важным лигандом паразита для TLR11. Он преимущественно индуцирует выработку IL-12 в дендритных клетках, которые взаимодействуют с естественными клетками-киллерами и цитотоксическими Т-клетками . В одном исследовании мыши, выращенные так, чтобы не экспрессировать TLR11 ( мыши с нокаутом ), не вызывали реакции IL-12 на стимуляцию профилином. Дендритные клетки у нокаутных мышей также не смогли мигрировать в лимфатические узлы, что остановило инициацию адаптивного иммунного ответа. [ 2 ]
Кроме того, мыши, у которых отсутствует ген TLR11, предрасположены к панкреатиту , некрозу жировых клеток и усилению воспалительных реакций. Панкреатит также является патологической реакцией человека на инфекцию T. gondii. [ 3 ] Мыши дикого типа способны вызывать иммунный ответ, характеризующийся выработкой IL-12 и IFN-гамма, который невидим у людей, у которых отсутствует функциональный белок TLR11.
TLR11 и уропатогенная кишечная палочка
[ редактировать ]Уропатогенная кишечная палочка — бактерия, вызывающая инфекции мочевыводящих путей . Инфекция начинается с колонизации уретры. Инфекция обычно восходит и может локализоваться преимущественно в мочевом пузыре или почках, хотя последнее представляет большую угрозу из-за возможности передачи возбудителей в кровоток.
TLR11 экспрессируется в эпителиальных клетках почек и мочевого пузыря мышей, клетках, которые выстилают мочевыводящие пути и защищают подлежащие ткани. В другом исследовании TLR11 на мышах воздействие человеческих уропатогенных бактерий E. coli на мышиные клетки, экспрессирующие TLR11, приводило к активации NF-каппа B. В то время как мочевые пузыри как дикого типа, так и нокаутных мышей были почти одинаково инфицированы, почки мышей без TLR11 содержали в 10 000 раз больше бактерий и демонстрировали более сильную воспалительную реакцию, чем нормальные почки мышей. TLR11, по-видимому, распознает закономерности уропатогенной E. coli и может предотвратить восходящую инфекцию.
Важно отметить, что мыши как вид не борются с инфекциями мочевыводящих путей, как люди, если только некоторая часть их иммунного ответа TLR11 не становится нефункциональной. При наличии функционального TLR11 люди, возможно, не так легко поддаются инфекциям мочевыводящих путей. [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Чжан Д., Чжан Г., Хайден М.С., Гринблатт М.Б., Бусси С., Флавелл Р.А., Гош С. (март 2004 г.). «Толл-подобный рецептор, предотвращающий заражение уропатогенными бактериями». Наука . 303 (5663): 1522–6. Бибкод : 2004Sci...303.1522Z . дои : 10.1126/science.1094351 . ПМИД 15001781 . S2CID 31175981 .
- ^ Jump up to: а б Яровинский Ф., Чжан Д., Андерсен Дж.Ф., Банненберг Г.Л., Серхан К.Н., Хайден М.С. и др. (июнь 2005 г.). «Активация TLR11 дендритных клеток профилиноподобным белком простейших» . Наука . 308 (5728): 1626–9. Бибкод : 2005Sci...308.1626Y . дои : 10.1126/science.1109893 . ПМИД 15860593 . S2CID 34165967 .
- ^ Jump up to: а б Яровинский Ф., Хиени С., Шер А. (декабрь 2008 г.). «Распознавание Toxoplasma gondii с помощью TLR11 предотвращает иммунопатологию, вызванную паразитами» . Журнал иммунологии . 181 (12): 8478–84. дои : 10.4049/jimmunol.181.12.8478 . ПМК 4809201 . ПМИД 19050265 .
- ^ Матур Р., О Х., Чжан Д., Пак С.Г., Со Дж., Коблански А. и др. (октябрь 2012 г.). «Мышиная модель инфекции Salmonella typhi» . Клетка . 151 (3): 590–602. дои : 10.1016/j.cell.2012.08.042 . ПМЦ 3500584 . ПМИД 23101627 .
- ^ Берд Л. (2005). «Врожденный иммунитет: новый лиганд TLR11» . Обзоры природы Иммунология . 5 (6): 432. дои : 10.1038/nri1638 .
- ^ Хатай Х., Лепелли А., Зенг В., Хайден М.С., Гош С. (2016). «Толл-подобный рецептор 11 (TLR11) взаимодействует с флагеллином и профилином посредством различных механизмов» . ПЛОС ОДИН . 11 (2): e0148987. дои : 10.1371/journal.pone.0148987 . ПМЦ 4747465 . ПМИД 26859749 .
- ^ Пайфер Р., Бенсон А., Стердж Ч.Р., Яровинский Ф. (февраль 2011 г.). «UNC93B1 необходим для активации TLR11 и IL-12-зависимой устойчивости хозяина к Toxoplasma gondii» . Журнал биологической химии . 286 (5): 3307–14. дои : 10.1074/jbc.M110.171025 . ПМК 3030336 . ПМИД 21097503 .
- ^ Лау Ф.Н., Кэффри Д.Р., Голенбок Д.Т. (октябрь 2005 г.). «О мышах и человеке: TLR11 (наконец-то) находит профилин». Тенденции в иммунологии . 26 (10): 509–11. дои : 10.1016/j.it.2005.08.006 . ПМИД 16111920 .
- ^ Исии К.Дж., Кояма С., Накагава А., Кобан С., Акира С. (июнь 2008 г.). «Рецепторы врожденного иммунитета хозяина и не только: смысл микробных инфекций» . Клетка-хозяин и микроб . 3 (6): 352–63. дои : 10.1016/j.chom.2008.05.003 . ПМИД 18541212 .
- ^ Атмаджа Х.Т., Кул О, Каракуш Э, Терзи ОС, Канполат С, Антеплиоглу Т (июнь 2014 г.). «Астроциты, микроглия/макрофаги и нейроны, экспрессирующие Toll-подобный рецептор 11, способствуют врожденному иммунитету против энцефалитической инфекции Toxoplasma gondii». Нейронаука . 269 : 184–91. doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.03.049 . ПМИД 24704432 . S2CID 6717043 .
- ^ Джейнвей Калифорния, Трэверс П., Уолпорт М., Шломчик М.Дж. (2001). «Производство вооруженных эффекторных Т-клеток» . Иммунобиология (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 0-8153-3642-Х .
- ^ Платтнер Ф, Яровинский Ф, Ромеро С, Дидри Д, Карлье МФ, Шер А, Солдати-Фавр Д (февраль 2008 г.). «Профилин токсоплазмы необходим для инвазии клеток-хозяев и TLR11-зависимой индукции ответа интерлейкина-12» . Клетка-хозяин и микроб . 3 (2): 77–87. дои : 10.1016/j.chom.2008.01.001 . ПМИД 18312842 .