Интерлейкин-38
Интерлейкин-38 (IL-38) является членом семейства интерлейкинов-1 (IL-1) и подсемейства интерлейкинов-36 ( IL-36 ). Это важно для воспаления и защиты организма . Этот цитокин у человека называется IL-1F10 и имеет трехмерную структуру, аналогичную антагонисту рецептора IL-1 ( IL-1Ra ). Организация гена IL-1F10 консервативна с другими членами семейства IL-1 в пределах хромосомы 2q13. IL-38, продуцируемый клетками млекопитающих, может связываться с рецептором IL-1 типа I. Он экспрессируется в базальном эпителии кожи, в пролиферирующих В-клетках миндалин, в селезенке и других тканях. Этот цитокин играет важную роль в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета. [ 1 ]
Открытие
[ редактировать ]IL-38, вероятно, произошел от общего предкового гена – древнего гена IL-1RN . [ 2 ] Этот цитокин имеет 41% гомологию с IL-1Ra и 43% гомологию с IL-36Ra . IL-38 экспрессируется в коже , селезенке, миндалинах , тимусе , сердце , плаценте и печени плода . [ 3 ] В тканях , не играющих особой роли в иммунном ответе , IL-38 экспрессируется в небольших количествах, как и другие члены семейства IL-1. [ 4 ] В условиях заболевания , особенно когда активация воспалительной реакции нарушена, экспрессия IL-38 изменяется. Например, при анкилопоэтическом спондилите . [ 5 ] сердечно-сосудистые заболевания , [ 6 ] ревматоидный артрит [ 7 ] или гидраденит гнойный [ 8 ]
Обработка и сигнализация
[ редактировать ]Согласно консенсусу относительно сайта расщепления семейства IL-1, прогнозируется, что две аминокислоты (АА) должны быть удалены для образования процессированного белка IL-38 3-152AA. Протеаза, расщепляющая IL-38, до сих пор неизвестна, а также до сих пор неизвестно, какая форма IL-38 является естественным вариантом, присутствующим в организме человека . Сообщалось, что форма 20-152AA IL-38 обладает повышенной биологической активностью . [ 9 ]
IL-38 имеет нехарактерную кривую зависимости «доза-эффект» и связывается с IL-36R (IL-1R6). Этот цитокин лучше блокирует Candida -индуцированный ответ интерлейкина-17 (IL-17) в низкой концентрации, чем в более высокой концентрации, даже если индукция цитокина не блокируется. [ 10 ] Таким образом, вполне возможно, что IL-38, высвобождаемый апоптозными клетками , может связываться с тремя иммуноглобулиновыми доменами, содержащими рецептор IL-1, родственный 2 (TIGIRR-2, название гена IL1RAPL1, также известный как IL-1R9), и IL-38 будет иметь в этом случае антагонистическое действие на индукцию воспалительных цитокинов . Вполне возможно, что IL-38 будет первым лигандом TIGIRR-2, бывшего рецептора-сироты семейства IL-1. [ 9 ]
Роль в болезни
[ редактировать ]Исследования показали, что IL-38 может играть важную роль при ревматических заболеваниях. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] IL-38 также является одним из пяти белков, которые связаны с уровнями С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке . [ 14 ] Ассоциация IL-38 с СРБ может означать, что IL-38 будет играть роль также при воспалительных заболеваниях, таких как сердечно-сосудистые заболевания.
Функция
[ редактировать ]Наблюдение за нокдауном IL-38 с помощью siRNA в периферической крови мононуклеарных клетках показывает, что выработка интерлейкина-6 (IL-6) , APRIL и CCL-2 увеличивалась в ответ на лиганды TLR , поэтому IL-38 действовал в этом случае как антагонист. случай. [ 15 ] Есть также исследования, которые показывают агонистический эффект. [ 9 ] [ 10 ] [ 16 ] В одном исследовании сравнивали функцию полноразмерного IL-38 и укороченного IL-38 и показали, что высокие концентрации укороченного IL-38 снижают выработку IL-6 в ответ на интерлейкин-1β (IL-1β) человека в макрофагах . , тогда как полноразмерная форма увеличила уровень IL-6 в тех же концентрациях. Таким образом, IL-38 может иметь агонистические, а также антагонистические эффекты, которые зависят от обработки и концентрации. [ 9 ]
Кроме того, когда спонтанную мышиную модель системной красной волчанки (СКВ) лечили рекомбинантным IL-38, у мышей наблюдалось меньше таких симптомов, как протеинурия и поражения кожи. [ 17 ] Также уровни IL-17 и интерлейкина-22 в сыворотке крови у этих мышей были ниже, что подтверждает наблюдение in vitro о том, что IL-38 может ингибировать ответы Th17. Пациенты с СКВ имели более высокие концентрации IL-38 в сыворотке, чем здоровые пациенты, а также пациенты с активным заболеванием имели более высокие концентрации IL-38 в сыворотке, чем пациенты с неактивной формой. [ 15 ]
Болезнь Шегрена – заболевание, связанное с СКВ. Биопсия железы больных первичной болезнью Шегрена показывает, что здесь повышена экспрессия IL-38. Для модуляции этого заболевания важна ось IL-36. IL-38, вероятно, является антагонистом передачи сигналов IL-36, аналогичного IL-36Ra, что может играть важную роль в патогенезе этого аутоиммунного заболевания. [ 18 ]
IL-38 был обнаружен также в синовиальной оболочке пациентов с ревматоидным артритом, а также у мышей с коллаген-индуцированным артритом (CIA). Концентрации IL-38 коррелировали с IL-1β. Сверхэкспрессия IL-38 на мышиной модели артрита и артрита, индуцированного переносом сыворотки, облегчает эти заболевания, но не в случае артрита, индуцированного антигеном. Продукция TNF и ответы IL-17 были снижены в этих моделях. Эти данные показывают, что IL-38 может обладать противовоспалительными свойствами при ревматоидном артрите и, вероятно, может быть использован в терапевтической стратегии. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Линь, Хайшань; Хо, Алиса С.; Хейли-Висенте, Дана; Чжан, Цзюнь; Бернал-Фассел, Хуанита; Пейс, Энн М.; Хансен, Дерек; Швайгофер, Кэти; Мизе, Нэнси К.; Форд, Джон Э. (8 июня 2001 г.). «Клонирование и характеристика IL-1HY2, нового члена семейства интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 276 (23): 20597–20602. дои : 10.1074/jbc.M010095200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 11278614 .
- ^ Мулеро, Хулио Дж.; Пейс, Энн М.; Нелкен, Сара Т.; Леб, Дебора Б.; Корреа, Танис Р.; Дрманац, Радое; Форд, Джон Э. (1999). «IL1HY1: новый ген-антагонист рецептора интерлейкина-1» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 263 (3): 702–706. дои : 10.1006/bbrc.1999.1440 . ПМИД 10512743 .
- ^ Бенсен, Жаннетт Т.; Доусон, Пол А.; Михалецкий, Иосиф К.; Боуден, Дональд В. (ноябрь 2001 г.). «Идентификация нового гена цитокина человека в кластере генов интерлейкина на хромосоме 2q12-14». Журнал исследований интерферона и цитокинов . 21 (11): 899–904. дои : 10.1089/107999001753289505 . ISSN 1079-9907 . ПМИД 11747621 .
- ^ Кумар, Санджай; Макдоннелл, Питер С.; Лер, Рут; Тирни, Лорен; Цимас, Марица Н.; Грисволд, Дон Э.; Каппер, Элизабет А.; Тал-Сингер, Рут; Уэллс, Грейс И.; Дойл, Майкл Л.; Янг, Питер Р. (7 апреля 2000 г.). «Идентификация и первоначальная характеристика четырех новых членов семейства интерлейкина-1» . Журнал биологической химии . 275 (14): 10308–10314. дои : 10.1074/jbc.275.14.10308 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10744718 .
- ^ Чжоу, Коннектикут; Тиммс, А.Е.; Вэй, JCC; Цай, туалет; Вордсворт, BP; Браун, Массачусетс (август 2006 г.). «Репликация ассоциации членов генного комплекса IL1 с болезнью Бехтерева у тайваньских китайцев» . Анналы ревматических болезней . 65 (8): 1106–1109. дои : 10.1136/ard.2005.046847 . ISSN 0003-4967 . ПМЦ 1798239 . ПМИД 16361275 .
- ^ Чжун, Ю.; Ю, К.; Ван, X.; Ван, X.; Джи, К.; Цзэн, К. (2015). «Повышенные концентрации IL-38 в плазме у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и их динамика после реперфузионного лечения» . Медиаторы воспаления . 2015 : 490120. doi : 10.1155/2015/490120 . ПМК 4706979 . ПМИД 26819499 .
- ^ Буте, Массачусетс; Барт, Г.; Пенхот, М.; Амио, Ж.; Брюлин, Б.; Чарриер, К.; Морель, Ф.; Лекрон, Ж.-К.; Ролли-Деркиндерен, М.; Буррей, А.; Винье, С. (май 2016 г.). «Четкая экспрессия интерлейкинов (IL)-36α, β и γ, их антагонистов IL-36Ra и IL-38 при псориазе, ревматоидном артрите и болезни Крона» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 184 (2): 159–173. дои : 10.1111/cei.12761 . ISSN 0009-9104 . ПМЦ 4837235 . ПМИД 26701127 .
- ^ Хессам, С.; Сэнд, М.; Гамбихлер, Т.; Скрыган, М.; Рюддель, И.; Бечара, ФГ (2018). «Интерлейкин-36 при гнойном гидрадените: доказательства особой провоспалительной роли и ключевого фактора в развитии воспалительной петли». Британский журнал дерматологии . 178 (3): 761–767. дои : 10.1111/bjd.16019 . ПМИД 28975626 . S2CID 4442519 .
- ^ Jump up to: а б с д Мора, Хавьер; Шлеммер, Андреа; Виттиг, Илька; Рихтер, Флориан; Путырский, Матеуш; Франк, Анн-Кристин; Хан, Иньин; Юнг, Микаэла; Эрнст, Андреас; Вейгерт, Андреас; Брюне, Бернхард (01 октября 2016 г.). «Интерлейкин-38 высвобождается из апоптотических клеток, чтобы ограничить воспалительные реакции макрофагов» . Журнал молекулярно-клеточной биологии . 8 (5): 426–438. дои : 10.1093/jmcb/mjw006 . ISSN 1674-2788 . ПМИД 26892022 .
- ^ Jump up to: а б ван де Веердонк, Фрэнк Л.; Стокман, Анджела К.; Ву, Гупин; Бекерманн, Аарон Н.; Азам, Таня; Нетя, Михай Г.; Йостен, Лео А.Б.; ван дер Меер, Йос ВМ; Хао, Жуи; Калабокис, Василий; Динарелло, Чарльз А. (21 февраля 2012 г.). «IL-38 связывается с рецептором IL-36 и оказывает биологическое воздействие на иммунные клетки, подобное антагонисту рецептора IL-36» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (8): 3001–3005. Бибкод : 2012ПНАС..109.3001В . дои : 10.1073/pnas.1121534109 . ISSN 0027-8424 . ПМК 3286950 . ПМИД 22315422 .
- ^ Го, З.С.; Ли, К.; Лин, З.М.; Хуанг, JX; Вэй, QJ; Ван, XW; Се, ГГ; Ляо, ZT; Чао, Ю.Ю.; Гу, младший (февраль 2010 г.). «Ассоциация членов генного комплекса IL-1 с болезнью Бехтерева в китайской популяции хань». Международный журнал иммуногенетики . 37 (1): 33–37. дои : 10.1111/j.1744-313x.2009.00889.x . ISSN 1744-3121 . ПМИД 19930406 . S2CID 7176938 .
- ^ Монне, Доминик; Кади, Амир; Исак, Бриджит; Лебрен, Николя; Летурнер, Франк; Зиновьева, Елена; Саид-Нахаль, Рула; Чиоккиа, Жиль; Бребан, Максим (6 февраля 2012 г.). «Связь между кластером генов семейства IL-1 и спондилоартритом». Анналы ревматических болезней . 71 (6): 885–890. doi : 10.1136/annrheumdis-2011-200439 . ISSN 0003-4967 . ПМИД 22312160 . S2CID 39081640 .
- ^ Юнг, МОЙ; Канг, Юго-Запад; Ким, СК; Ким, HJ; Юн, Д.Х.; Йим, СВ; Хонг, SJ; Чанг, Дж. Х. (9 февраля 2010 г.). «Полиморфизмы генов семейства интерлейкина-1 у корейских пациентов с ревматоидным артритом». Скандинавский журнал ревматологии . 39 (3): 190–196. дои : 10.3109/03009740903447028 . ISSN 0300-9742 . ПМИД 20141484 . S2CID 25725649 .
- ^ Рассел, Аарон (21 августа 2018 г.). «Оценка факультета 1000 для метаанализа всего генома идентифицирует локусы, связанные с уровнями IGF-I и IGFBP-3, оказывающими влияние на возрастные признаки» . дои : 10.3410/f.726441711.793549745 . S2CID 91368048 .
{{cite journal}}
: Для цитирования журнала требуется|journal=
( помощь ) - ^ Jump up to: а б Рудлофф, Ина; Годселл, Джек; Нольд-Петри, Клаудия А.; Харрис, Джеймс; Хой, Альберта; Моран, Эрик Ф.; Нольд, Марсель Ф. (25 ноября 2015 г.). «Краткий отчет: Интерлейкин-38 оказывает противовоспалительные функции и связан с активностью заболевания при системной красной волчанке». Артрит и ревматология . 67 (12): 3219–3225. дои : 10.1002/арт.39328 . ISSN 2326-5191 . ПМИД 26314375 .
- ^ Юань, XL; Ли, Ю.; Пан, XH; Чжоу, М.; Гао, QY; Ли, MC (май 2016 г.). «Продукция рекомбинантного человеческого интерлейкина-38 и его ингибирующее действие на экспрессию провоспалительных цитокинов в клетках THP-1». Молекулярная биология . 50 (3): 405–411. дои : 10.1134/s0026893316030134 . ISSN 0026-8933 . ПМИД 27414784 . S2CID 18254036 .
- ^ Чу, Ман; Там, Лай Шань; Чжу, Цзин; Цзяо, Делонг; Лю, Де Хуа; Цай, Чжэ; Донг, Цзе; Кай Лам, Кристофер Вэй; Вонг, Чун Квок (март 2017 г.). «Противовоспалительная активность нового цитокина IL-38 in vivo у мышей Murphy Roths Large (MRL)/lpr». Иммунобиология . 222 (3): 483–493. дои : 10.1016/j.ambio.2016.10.012 . ISSN 0171-2985 . ПМИД 27769564 .
- ^ Чичча, Ф.; Аккардо-Палумбо, А.; Александр, Р.; Алессандри, К.; Приори, Р.; Гуджино, Г.; Раймондо, С.; Карубби, Ф.; Валезини, Г.; Джакомелли, Р.; Риццо, А. (3 июня 2015 г.). «Ось интерлейкина-36α модулируется у пациентов с первичным синдромом Шегрена» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 181 (2): 230–238. дои : 10.1111/cei.12644 . ISSN 0009-9104 . ПМЦ 4516438 . ПМИД 25902739 .
- ^ Буте, Мари-Астрид; Наджм, Орели; Барт, Джеральдин; Брион, Режис; Туше, Софи; Трише, Валери; Лейролль, Пьер; Габай, Джем; Палмер, Габи; Бланшар, Фредерик; Ле Гофф, Бенуа (13 марта 2017 г.). «Сверхэкспрессия IL-38 вызывает противовоспалительный эффект на моделях артрита у мышей и в макрофагах человека in vitro». Анналы ревматических болезней . 76 (7): 1304–1312. doi : 10.1136/annrheumdis-2016-210630 . ISSN 0003-4967 . ПМИД 28288964 . S2CID 5466052 .