CD137

ТНФРСФ9
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 1D0J
Идентификаторы
Псевдонимы	TNFRSF9 , 4-1BB, CD137, CDw137, ILA, член 9 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, член 9 суперсемейства рецепторов TNF
Внешние идентификаторы	Опустить : 602250 ; МГИ : 1101059 ; Гомологен : 1199 ; GeneCards : TNFRSF9 ; ОМА : TNFRSF9 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 1 (human) Band 1p36.23 Start 7,915,871 bp End 7,943,165 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 4 (mouse) Band 4 E2|4 81.52 cM Start 150,999,019 bp End 151,030,559 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in buccal mucosa cell lymph node cartilage tissue testicle blood appendix white blood cell monocyte granulocyte gallbladder Top expressed in decidua gastrula blastocyst thymus lymph node mesenteric lymph nodes islet of Langerhans uterus morula blood More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function cytokine binding tumor necrosis factor-activated receptor activity signaling receptor activity Cellular component integral component of membrane integral component of plasma membrane membrane external side of plasma membrane extracellular space plasma membrane Biological process multicellular organism development regulation of apoptotic process response to lipopolysaccharide inflammatory response immune response protein homotrimerization apoptotic process negative regulation of cell population proliferation tumor necrosis factor-mediated signaling pathway regulation of cell population proliferation apoptotic signaling pathway Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 3604 21942 Вместе ENSG00000049249 ENSMUSG00000028965 ЮниПрот Q07011 P20334 RefSeq (мРНК) НМ_001561 НМ_001077508 НМ_001077509 НМ_011612 RefSeq (белок) НП_001552 НП_001070976 НП_001070977 НП_035742 Местоположение (UCSC) Чр 1: 7,92 – 7,94 Мб Chr 4: 151 – 151,03 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

CD137 , член семейства рецепторов фактора некроза опухоли ( TNF ), представляет собой трансмембранный белок 1 типа , экспрессируемый на поверхности лейкоцитов и неиммунных клеток. Его альтернативные названия - член суперсемейства 9 рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF9), 4-1BB , и индуцируемый активацией лимфоцитов (ILA). Он представляет интерес для иммунологов как костимулирующая молекула иммунного контрольного пункта и как потенциальная мишень в иммунотерапии рака .

Выражение

CD137 экспрессируется на поверхности клеток только после активации Т-клеток. Когда Т-клетки активируются антигенпрезентирующими клетками (APC) , CD137 внедряется в CD4+ и CD8+ Т-клетки.

CD137 представляет собой костимулирующую молекулу, стимулирующую пролиферацию Т-клеток, созревание дендритных клеток и стимулирование В-клетками секреции антител . В качестве костимулятора Т-клеток рецептор Т-клеток (TCR) и передача сигналов CD28 вызывают экспрессию CD137 на мембранах Т-клеток. Когда CD137 затем реагирует с лигандом CD137, это приводит к усилению регуляции CD137. Это форма саморегуляции или цикла положительной обратной связи . Когда CD137 взаимодействует со своим лигандом, это приводит к выработке цитокинов Т-клетками и пролиферации Т-клеток, помимо других реакций сигнального пути.

Другие клетки, экспрессирующие CD137, включают как иммунные клетки (т.е. моноциты , естественные клетки-киллеры , дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки (ФДК) и регуляторные Т-клетки ), так и неиммунные клетки (т.е. хондроциты , нейроны , астроциты , микроглия и эндотелиальные клетки ). .

Регуляция иммунной системы

CD137 и его лиганд индуцируют сигнальные каскады при взаимодействии - явление, известное как двунаправленная передача сигнала . Комплекс CD137/лиганд также участвует в регуляции иммунной системы. Лиганд CD137 представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II, экспрессируемый на APC. Лиганд CD137 обычно экспрессируется на низких уровнях, но может иметь повышенную экспрессию в присутствии патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP) или провоспалительных иммунных ответов, таких как секреция IL-1 .

Перекрестное связывание CD137 и активных Т-клеток может не только привести к пролиферации Т-клеток за счет увеличения секреции IL-2, но выжившие клетки также способствуют расширению памяти иммунной системы и увеличению цитолитической активности Т-клеток.

Атеросклероз

Воспаление

Атеросклероз – это заболевание, связанное с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и связанное с воспалением сердца в виде поражений стенок предсердных камер и других сосудов. Лечение, направленное на молекулы CD137, экспрессируемые на поверхности иммунных клеток, часто приводит к пролиферации Т-клеток, поскольку стимуляция CD137 позволяет Т-клеткам продолжать клеточный цикл. Таким образом, CD137 часто называют контрольной точкой иммунитета . Эта пролиферация в конечном итоге приводит к реакции других иммунных клеток и секреции провоспалительных цитокинов, что приводит к усилению воспалительных реакций, которые усугубляют атеросклероз. Продолжающиеся исследования изучают CD137 как биомаркер атеросклероза, а также антагонисты CD137 как потенциальные терапевтические средства для уменьшения симптомов, связанных с этим заболеванием.

Эндотелиальные клетки

Механизм, связывающий двунаправленную передачу сигналов CD137 со стимулированием атеросклероза, связан с опосредованием CD137 повреждения эпителиальных клеток. Когда комплекс CD137/CD137L взаимодействует с эндотелиальными клетками, в том числе с клетками, выстилающими сосудистые структуры, он вызывает активацию молекул, которые способствуют воспалению и повреждению. Например, увеличение количества молекул адгезии , включая молекулу сосудистой адгезии-1 или молекулу внутриклеточной адгезии-1 , на эпителиальных клетках вызывает рекрутирование иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы . По прибытии эти клетки инициируют провоспалительные реакции, включая секрецию цитокинов. В хронических случаях это приводит к чрезмерному воспалению эпителиальной ткани, приводящему к повреждению клеток и формированию атеросклеротических воспалительных поражений.

Взаимодействия

Было показано, что CD137 взаимодействует с TRAF2 .

Как мишень для наркотиков

Иммунотерапия рака

CD137 также участвует в развитии рака, его активность повышена в линиях раковых клеток. Было обнаружено, что стимуляция CD137/лигандом приводит к более сильным противоопухолевым ответам из-за активации цитотоксических Т-клеток и рассматривается в качестве возможной противораковой терапии.

Современные методы иммунотерапии рака используют моноклональные антитела (МАТ) для нацеливания и уничтожения раковых клеток. Раковые клетки активируют CD137 на клеточной поверхности, однако причина этого остается неясной. Что известно, так это тот факт, что моноклональные антитела, нацеленные на CD137, успешно борются с раком, поскольку они могут не только маркировать раковые клетки, но и способствуют активации CD8+ Т-клеток и увеличению секреции IFN-гамма в соответствии с функцией CD137 как костимулирующей молекулы. Это позволяет иммунной системе пострадавшего человека активно нацеливать и убивать раковые клетки, которые экспрессируют CD137 на своей клеточной поверхности. В настоящее время утомилумаб является единственным моноклональным антителом, нацеленным на CD137, на рынке. Испытания урелумаба были временно приостановлены из-за риска токсичности для печени. Испытания утомилумаба привели к разрешению препарата для терапевтического использования.

Utomilumab

Утомилумаб (PF-05082566) нацелен на этот рецептор, чтобы стимулировать более интенсивную атаку иммунной системы на рак. Это полностью человеческое моноклональное антитело IgG2. Он находится на ранних клинических испытаниях. По состоянию на июнь 2016 г. , 5 клинических испытаний активны. В последние годы возобновился интерес к иммунотерапии 4-1BB. В настоящее время существует несколько антител против 4-1BB, а рекомбинантные белки находятся на различных стадиях клинических испытаний.

См. также

• Лиганд 4-1BB
• Урелумаб

Внешние ссылки

• человека Расположение генома TNFRSF9 и TNFRSF9 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .

Дальнейшее чтение

• Квон Б.С., Вайсман С.М. (март 1989 г.). «Последовательности кДНК двух индуцируемых генов Т-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (6): 1963–1967. Бибкод : 1989ПНАС...86.1963К . дои : 10.1073/пнас.86.6.1963 . ПМК   286825 . ПМИД   2784565 .
• Шварц Х., Таквелл Дж., Лотц М. (декабрь 1993 г.). «Рецептор, индуцируемый активацией лимфоцитов (ILA): новый член семейства рецепторов человеческого фактора роста нервов / фактора некроза опухоли». Джин . 134 (2): 295–298. дои : 10.1016/0378-1119(93)90110-О . ПМИД   8262389 .
• Сика Г, Чен Л (2000). «Биохимические и иммунологические характеристики рецептора и лиганда 4-1BB (CD137) и потенциальные возможности применения в терапии рака». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 47 (5): 275–279. ПМИД   10604232 .
• Шварц Х. (март 2005 г.). «Биологическая активность обратной передачи сигнала через лиганд CD137» . Журнал биологии лейкоцитов . 77 (3): 281–286. дои : 10.1189/jlb.0904558 . ПМИД   15618293 .
• Квон Б.С., Вайсман С.М. (март 1989 г.). «Последовательности кДНК двух индуцируемых генов Т-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (6): 1963–1967. Бибкод : 1989ПНАС...86.1963К . дои : 10.1073/пнас.86.6.1963 . ПМК   286825 . ПМИД   2784565 .
• Чжоу З, Ким С., Уртадо Дж., Ли З.Х., Ким К.К., Поллок К.Е., Квон Б.С. (февраль 1995 г.). «Характеристика человеческого гомолога 4-1BB и его лиганда». Письма по иммунологии . 45 (1–2): 67–73. дои : 10.1016/0165-2478(94)00227-I . ПМИД   7622190 .
• Олдерсон М.Р., Смит К.А., Таф Т.В., Дэвис-Смит Т., Армитидж Р.Дж., Фальк Б. и др. (сентябрь 1994 г.). «Молекулярная и биологическая характеристика человеческого 4-1BB и его лиганда». Европейский журнал иммунологии . 24 (9): 2219–2227. дои : 10.1002/eji.1830240943 . PMID   8088337 . S2CID   35822854 .
• Шварц Х., Таквелл Дж., Лотц М. (декабрь 1993 г.). «Рецептор, индуцируемый активацией лимфоцитов (ILA): новый член семейства рецепторов человеческого фактора роста нервов / фактора некроза опухоли». Джин . 134 (2): 295–298. дои : 10.1016/0378-1119(93)90110-О . ПМИД   8262389 .
• Шварц Х., Бланко Ф.Дж., фон Кемпис Дж., Вальбрахт Дж., Лотц М. (апрель 1996 г.). «ILA, член семейства рецепторов человеческого фактора роста нервов/фактора некроза опухоли, регулирует пролиферацию и выживаемость Т-лимфоцитов» . Кровь . 87 (7): 2839–2845. doi : 10.1182/blood.V87.7.2839.bloodjournal8772839 . ПМИД   8639902 .
• Лу Д.Т., Чалупный, Нью-Джерси, Баджорат Дж., Шуфорд В.В., Миттлер Р.С., Аруффо А. (март 1997 г.). «Анализ связывания 4-1BBL и ламинина с мышиным 4-1BB, членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, и сравнение с человеческим 4-1BB» . Журнал биологической химии . 272 (10): 6448–6456. дои : 10.1074/jbc.272.10.6448 . ПМИД   9045669 .
• Шварц Х., Арден К., Лотц М. (июнь 1997 г.). «CD137, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли, расположен на хромосоме 1p36, в кластере родственных генов, и колокализуется с несколькими злокачественными новообразованиями». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 235 (3): 699–703. дои : 10.1006/bbrc.1997.6870 . ПМИД   9207223 .
• Арч Р.Х., Томпсон CB (январь 1998 г.). «4-1BB и Ox40 являются членами подсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF)-фактора роста нервов, которые связывают факторы, связанные с рецептором TNF, и активируют ядерный фактор каппаB» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (1): 558–565. дои : 10.1128/MCB.18.1.558 . ПМЦ   121523 . ПМИД   9418902 .
• Чан И.К., Ли З.Х., Ким Ю.Дж., Ким Ш.Х., Квон Б.С. (январь 1998 г.). «Сигналы человека 4-1BB (CD137) опосредуются TRAF2 и активируют ядерный фактор каппа B». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 242 (3): 613–620. дои : 10.1006/bbrc.1997.8016 . ПМИД   9464265 .
• Ким Ю.Дж., Ким Ш., Мантел П., Квон Б.С. (март 1998 г.). «Человеческий 4-1BB регулирует костимуляцию CD28, способствуя ответам клеток Th1» . Европейский журнал иммунологии . 28 (3): 881–890. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199803)28:03<881::AID-IMMU881>3.0.CO;2-0 . ПМИД   9541583 .
• Саулли К., Ли С.Ю., Кэннонс Дж.Л., Йе В.К., Сантана А., Гольдштейн, доктор медицинских наук и др. (июнь 1998 г.). «CD28-независимая, TRAF2-зависимая костимуляция покоящихся Т-клеток лигандом 4-1BB» . Журнал экспериментальной медицины . 187 (11): 1849–1862. дои : 10.1084/jem.187.11.1849 . ПМК   2212301 . ПМИД   9607925 .
• Лангштейн Дж., Мишель Дж., Шварц Х. (ноябрь 1999 г.). «CD137 индуцирует пролиферацию и эндомитоз моноцитов». Кровь . 94 (9): 3161–3168. дои : 10.1182/blood.V94.9.3161 . ПМИД   10556203 .
• Чан Л.К., Ли З.Х., Ким Х.Х., Хилл Дж.М., Ким Дж.Д., Квон Б.С. (декабрь 2001 г.). «Новый повторяющийся белок, богатый лейцином (LRR-1): потенциальное участие в передаче сигнала, опосредованной 4-1BB» . Молекулы и клетки . 12 (3): 304–312. дои : 10.1016/S1016-8478(23)25210-3 . ПМИД   11804328 .
• Купер Д., Бансал-Пакала П., Крофт М. (февраль 2002 г.). «4-1BB (CD137) контролирует клональную экспансию и выживаемость CD8 Т-клеток in vivo, но не способствует развитию цитотоксичности» . Европейский журнал иммунологии . 32 (2): 521–529. doi : 10.1002/1521-4141(200202)32:2<521::AID-IMMU521>3.0.CO;2-X . ПМИД   11828369 .
• Уилкокс Р.А., Чаповал А.И., Горский К.С., Оцуджи М., Шин Т., Флис Д.Б. и др. (май 2002 г.). «Авангард: экспрессия функционального рецептора CD137 дендритными клетками» . Журнал иммунологии . 168 (9): 4262–4267. дои : 10.4049/jimmunol.168.9.4262 . ПМИД   11970964 .
• Шульженко Н., Моргун А., Чинеллато А.П., Рампим Г.Ф., Диниз Р.В., Алмейда Д.Р., Гербасе-ДеЛима М. (март 2002 г.). «Экспрессия генов CD27, но не CD70 и 4-1BB внутри трансплантата, является фактором риска острого отторжения сердечного аллотрансплантата у людей». Процедура трансплантации . 34 (2): 474–475. дои : 10.1016/S0041-1345(02)02600-3 . ПМИД   12009595 .
• Поли С., Бролл К., Виттманн М., Гигерих Г., Шварц Х. (июль 2002 г.). «CD137 экспрессируется фолликулярными дендритными клетками и костимулирует активацию В-лимфоцитов в зародышевых центрах» . Журнал биологии лейкоцитов . 72 (1): 35–42. дои : 10.1189/jlb.72.1.35 . ПМИД   12101260 . S2CID   17908504 .
• Сингх Р., Ким Й.Х., Ли С.Дж., Эом Х.С., Чой Б.К. (февраль 2024 г.). «Иммунотерапия 4-1BB: достижения и препятствия» . Том «Экспериментальная и молекулярная медицина» . 56 (1): 32–39. дои : 10.1038/s12276-023-01136-4 . ПМЦ   10834507 . ПМИД   38172595 . S2CID   266744295 .