Урелумаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | CD137 |
| Клинические данные | |
| Другие имена | БМС-663513 |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6502 Х 9972 Н 1712 О 2030 С 44 |
| Молярная масса | 146 015 .89 g·mol −1 |
  (что это?) (проверять) | |
Урелумаб (BMS-663513 или антитело против 4-1BB) представляет собой полностью человеческое, не связывающее лиганд, моноклональное антитело, агонист CD137 иммуноглобулина-γ 4 (IgG4). [ 1 ] Он был разработан с использованием технологии UltiMAb® компании Medarex компанией Bristol-Myers Squibb для лечения рака и солидных опухолей. [ 2 ] Урелумаб способствует противоопухолевому иммунитету или иммунному ответу против опухолевых клеток посредством активации CD137. [ 2 ] [ 3 ] Применение урелумаба ограничено из-за того, что он может вызвать тяжелую токсичность для печени. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Урелумаб нацелен на внеклеточный домен CD137 (4-1BB). [ 7 ]
CD137 представляет собой костимулирующую молекулу, входящую в суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). [ 4 ] Ген CD137 расположен в локусе p36 хромосомы 1. [ 8 ] CD137 экспрессируется на поверхности активированных CD8+ и CD4+ Т-клеток, естественных клеток-киллеров (NK), дендритных клеток, В-клеток, моноцитов и нейтрофилов. [ 4 ] Урелумаб нацеливается, связывается и активирует рецептор CD137 на этих CD137-экспрессирующих иммунных клетках. [ 2 ]
Активация передачи сигналов CD137 с помощью урелумаба способствует противоопухолевому иммунитету посредством различных механизмов. [ 2 ] [ 3 ]
Активация CD137 урелумабом стимулирует сильный ответ цитотоксических Т-клеток против опухолевых клеток, что приводит к исчезновению опухоли. [ 8 ] Урелумаб достигает этого, способствуя пролиферации и выживанию активированных CD8+ Т-клеток и повышая их активность и эффекторное функционирование за счет повышения уровня продукции цитокинов (IL-2 и IFN-γ) и более высокой цитотоксической способности активированных CD8+ Т-клеток. [ 2 ] [ 5 ] [ 8 ] Это также приводит к увеличению образования Т-клеток памяти , что имеет решающее значение для создания долгосрочного противоопухолевого ответа. [ 8 ]
Активация CD137 урелумабом также усиливает другие аспекты врожденного и адаптивного иммунного ответа против опухолевых клеток. Активация CD137 способствует пролиферации и выживанию естественных клеток-киллеров, которые осуществляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность опухолевых клеток. [ 2 ] Активация CD137 также способствует пролиферации и выживанию В-клеток и CD4+ Т-клеток, дифференцировке моноцитов в дендритные клетки и секреции цитокинов этими типами клеток. [ 8 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Благодаря своей способности стимулировать противоопухолевый иммунитет и память у онкологических больных, урелумаб является инновационным и многообещающим средством иммунотерапии рака. [ 5 ]
Первая фаза исследования урелумаба началась в 2006 году, а окончательные результаты были опубликованы в 2015 году. [ 9 ]
Текущие клинические испытания сочетают урелумаб с химиотерапией (NCT00351325), химиолучевой терапией (NCT00461110), ипилимумабом (NCT00803374), ритуксимабом (NCT01775631, NCT02420938), цетуксимабом (NCT02110082) и элотузумабом (NCT02252263), умаб (NCT02253992) при метастатических солидных опухолях, НМРЛ, меланома, В-клеточная неходжкинская лимфома, колоректальный рак и множественная миелома. Также проводится исследование биомаркеров с использованием CyTOF. [ 7 ]
Токсичность печени
[ редактировать ]Успеху Урелумаба в повышении противоопухолевого иммунитета в клинических испытаниях препятствует тот факт, что его доза ограничена. [ 6 ] При применении в количествах, превышающих максимально переносимую дозу, урелумаб вызывал гепатотоксичность у пациентов, участвующих в клинических исследованиях урелумаба. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
В клинических исследованиях фазы I и II урелумаб вызывал тяжелую гепатотоксичность более чем у 5% включенных пациентов. [ 10 ] После двух смертей, связанных с гепатотоксичностью, в декабре 2008 г. набор во все клинические исследования урелумаба был остановлен во всем мире, но возобновился в 2012 г. [ 11 ]
Урелумаб вызывает токсичность для печени путем активации клеток Купфера в печени. [ 8 ] [ 12 ] Рецептор FcγRIIB экспрессируется как на CD8+ Т-клетках, так и на клетках Купфера печени. [ 5 ] Из-за этого активация CD8+ Т-клеток Урелумабом одновременно индуцирует активацию клеток Купфера печени, что заставляет эти макрофаги проникать в печень и вызывать повреждение гепатоцитов. [ 5 ]
Результаты комплексного анализа безопасности дозировок урелумаба в клинических исследованиях урелумаба показывают, что дозы ≥1 мг/кг каждые три недели приводят к высокому уровню гепатотоксичности и трансаминиту. [ 11 ] Однако было продемонстрировано, что урелумаб в дозе 0,1 мг/кг или ниже каждые 3 недели безопасен и не приводит к гепатотоксичности, и в настоящее время это рекомендуемая максимально переносимая доза для пациентов, участвующих в клинических исследованиях урелумаба. [ 11 ]
Хотя Урелумаб дает многообещающие результаты в отношении клинической эффективности против опухолей, эти ответы были достигнуты на моделях мышей, которым вводили Урелумаб в дозе, превышающей эту максимально переносимую дозу. [ 4 ] Эта проблема препятствует сегодняшнему клиническому успеху Урелумаба в установлении противоопухолевого иммунитета у онкологических больных. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Тиммерман Дж., Хербо С., Рибраг В., Зеленец А.Д., Хоуот Р., Нилапу С.С. и др. (май 2020 г.). «Урелумаб отдельно или в сочетании с ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой» . Американский журнал гематологии . 95 (5): 510–520. дои : 10.1002/ajh.25757 . ПМЦ 7383599 . ПМИД 32052473 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Обзор урелумаба» .
- ^ Перейти обратно: а б «Урелумаб» . Национальный институт рака .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хо С.К., Сюй З., Тхакур А., Фокс М., Тан С.С., ДиДжаммарино Е. и др. (апрель 2020 г.). «Эпитоп и Fc-опосредованное перекрестное связывание, но не высокое сродство, имеют решающее значение для противоопухолевой активности агонистического антитела CD137 со сниженной токсичностью для печени» . Молекулярная терапия рака . 19 (4): 1040–1051. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-19-0608 . ПМИД 31974274 . S2CID 210882192 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ци Икс, Ли Ф, Ву Ю, Ченг С, Хань П, Ван Дж, Ян Икс (май 2019 г.). «Оптимизация антитела 4-1BB для иммунотерапии рака путем балансирования агонистической силы со сродством к FcγR» . Природные коммуникации . 10 (1): 2141. Бибкод : 2019NatCo..10.2141Q . дои : 10.1038/s41467-019-10088-1 . ПМК 6526162 . ПМИД 31105267 . S2CID 256641802 .
- ^ Перейти обратно: а б с Эчеберрия И., Боланьос Э., Тейжейра А., Гараса С., Янгуас А., Аспиликуэта А. и др. (июнь 2021 г.). «Противоопухолевая эффективность и снижение токсичности при использовании терапевтического средства против CD137 Probody» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (26). Бибкод : 2021PNAS..11825930E . дои : 10.1073/pnas.2025930118 . ПМЦ 8255787 . ПМИД 34172583 .
- ^ Перейти обратно: а б Ёнезава А., Датт С., Честер С., Ким Дж., Корт Х.Э. (июль 2015 г.). «Усиление иммунотерапии рака с помощью терапии антителами против CD137» . Клинические исследования рака . 21 (14): 3113–3120. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-0263 . ПМК 5422104 . ПМИД 25908780 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Хашимото К. (май 2021 г.). «CD137 как привлекательная костимулирующая мишень Т-клеток в TNFRSF для разработки иммуноонкологических лекарств» (PDF) . Раки . 13 (10): 2288. doi : 10.3390/cancers13102288 . ПМК 8150789 . ПМИД 34064598 .
- ^ Номер клинического исследования NCT00309023 «Исследование BMS-663513 у пациентов с поздней стадией рака» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Ченг Л.С., Ченг Ю.Ф., Лю В.Т., Шен А., Чжан Д., Сюй Т. и др. (сентябрь 2022 г.). «Гуманизированное агонистическое антитело, нацеленное на 4-1BB, проявляет мощную противоопухолевую активность при колоректальном раке без системной токсичности» . Журнал трансляционной медицины . 20 (1): 415. doi : 10.1186/s12967-022-03619-w . ПМЦ 9461191 . ПМИД 36076251 . S2CID 255963562 .
- ^ Перейти обратно: а б с Сигал Н.Х., Логан Т.Ф., Ходи Ф.С., Макдермотт Д., Мелеро И., Хамид О. и др. (апрель 2017 г.). «Результаты комплексного анализа безопасности урелумаба, агонистического моноклонального антитела против CD137». Клинические исследования рака . 23 (8): 1929–1936. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1272 . hdl : 1805/14978 . ПМИД 27756788 . S2CID 19275490 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан Х, Хэ Д, Чжан М, Фэн Х, Ан А, Цзюй С, Ли Х, Оуян Д (ноябрь 2020 г.). «Оценка эффективности и токсичности иммунотерапии CD137 химерным антителом урелумаб-mIgG1 в CD137 HuGEMM™» . Журнал иммунотерапии рака . 8 (Приложение 3): А388. doi : 10.1136/jitc-2020-SITC2020.0647 . S2CID 228992726 .