Путь передачи сигнала инсулина
Путь трансдукции инсулина — это биохимический путь, которого инсулин увеличивает поглощение глюкозы жировыми посредством и мышечными клетками и снижает синтез глюкозы в печени и, следовательно, участвует в поддержании гомеостаза глюкозы . На этот путь также влияют состояния сытости и голодания, уровень стресса и ряд других гормонов . [ 1 ]
Когда углеводы потребляются, перевариваются и всасываются, поджелудочная железа ощущает последующее повышение концентрации глюкозы в крови и высвобождает инсулин , чтобы способствовать поглощению глюкозы из кровотока . Когда инсулин связывается с инсулиновым рецептором , это приводит к каскаду клеточных процессов , которые способствуют использованию или, в некоторых случаях, хранению глюкозы в клетке. Эффекты инсулина варьируются в зависимости от пораженной ткани , например, инсулин играет наиболее важную роль в поглощении глюкозы мышцами и жировой тканью . [ 2 ]
Этот путь передачи сигнала инсулина состоит из триггерных механизмов (например, механизмов аутофосфорилирования ), которые служат сигналами по всей клетке. В организме также существует противодействующий механизм, останавливающий секрецию инсулина сверх определенного предела. А именно, этими контррегуляторными механизмами являются глюкагон и адреналин. Процесс регуляции уровня глюкозы в крови (также известный как гомеостаз глюкозы ) также демонстрирует колебательное поведение .
На патологической основе эта тема имеет решающее значение для понимания некоторых нарушений в организме, таких как диабет , гипергликемия и гипогликемия .
Путь трансдукции
[ редактировать ]Функционирование пути передачи сигнала основано на внеклеточной передаче сигналов, которая, в свою очередь, создает ответ, вызывающий другие последующие ответы, тем самым создавая цепную реакцию или каскад. В ходе передачи сигналов клетка использует каждый ответ для достижения определенной цели. Механизм секреции инсулина является распространенным примером механизма пути передачи сигнала .
Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в районе, называемом островками Лангерганса . В островках Лангерганса имеются бета-клетки , отвечающие за выработку и хранение инсулина. Инсулин секретируется как ответный механизм противодействия увеличению избыточного количества глюкозы в крови.
Уровень глюкозы в организме увеличивается после употребления пищи. В первую очередь это связано с потреблением углеводов, но в гораздо меньшей степени с потреблением белка ( [1] )( [2] ). В зависимости от типа ткани глюкоза попадает в клетку путем облегченной диффузии или активного транспорта. В мышечную и жировую ткань глюкоза поступает через рецепторы GLUT-4 посредством облегченной диффузии ( [3] ). В мозг, сетчатку, почки, эритроциты, плаценту и многие другие органы глюкоза поступает с помощью GLUT 1 и GLUT 3. В бета-клетки поджелудочной железы и в клетки печени глюкоза поступает через рецепторы GLUT 2. [ 3 ] (процесс описан ниже).
Биосинтез и транскрипция инсулина
[ редактировать ]Биосинтез инсулина регулируется транскрипционным и трансляционным уровнями. β-клетки способствуют транскрипции белков в ответ на питательные вещества. Воздействие глюкозы на островки Лангерганса крысы в течение 1 часа способно значительно индуцировать внутриклеточные уровни проинсулина. Было отмечено, что мРНК проинсулина оставалась стабильной. Это говорит о том, что острая реакция синтеза инсулина на глюкозу не зависит от синтеза мРНК в первые 45 минут, поскольку блокировка транскрипции замедляет накопление инсулина в течение этого времени. [ 4 ] PTBP, также называемые белками, связывающими полипиримидиновый тракт, представляют собой белки, которые регулируют трансляцию мРНК. Они повышают жизнеспособность мРНК и провоцируют инициацию трансляции. PTBP1 обеспечивает специфичную для гена инсулина активацию и мРНК белка гранул инсулина с помощью глюкозы. [ 4 ]
Ниже объясняются два аспекта процесса пути трансдукции: секреция инсулина и действие инсулина на клетку.
Секреция инсулина
[ редактировать ]Глюкоза, которая попадает в кровоток после употребления пищи, также попадает в бета-клетки островков Лангерганса в поджелудочной железе. Глюкоза диффундирует в бета-клетку при помощи пузырька GLUT-2 . Внутри бета-клетки происходит следующий процесс:
Глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат (G6P) с помощью глюкокиназы, а G6P впоследствии окисляется с образованием АТФ . Этот процесс ингибирует АТФ-чувствительные ионные калиевые каналы клетки, в результате чего калийные ионные каналы закрываются и перестают функционировать. Закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов вызывает деполяризацию клеточной мембраны, вызывая растяжение клеточной мембраны, что приводит к открытию потенциалзависимого кальциевого канала на мембране, вызывая приток ионов Ca2+. Этот приток затем стимулирует слияние инсулиновых везикул с клеточной мембраной и секрецию инсулина во внеклеточную жидкость за пределами бета-клетки; таким образом заставляя его попасть в кровоток. [Также показано на рисунке 1.1.1]. [ 5 ]
Существует 3 подсемейства каналов Ca+2; Каналы Ca+2 L-типа, каналы Ca+2 неL-типа (включая каналы R-типа) и каналы Ca+2 T-типа. Существует две фазы секреции инсулина: первая фаза включает Са+2-каналы L-типа, а вторая фаза включает Са+2-каналы R-типа. Притока Ca+2, генерируемого Ca+2-каналами R-типа, недостаточно, чтобы вызвать экзоцитоз инсулина, однако он увеличивает мобилизацию везикул к клеточной мембране. [ 4 ]
Жирные кислоты и секреция инсулина
[ редактировать ]Жирные кислоты также влияют на секрецию инсулина. При диабете 2 типа жирные кислоты способны усиливать высвобождение инсулина, чтобы компенсировать возрастающую потребность в инсулине. Было обнаружено, что β-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы свободных жирных кислот, посредством которых жирные кислоты могут влиять на функцию β-клеток. Длинноцепочечный ацил-КоА и ДАГ представляют собой метаболиты, образующиеся в результате внутриклеточного метаболизма жирных кислот. Длинноцепочечный ацил-КоА обладает способностью ацилировать белки, которые необходимы для слияния гранул инсулина. С другой стороны, DAG активирует ПКС, которая участвует в секреции инсулина. [ 4 ]
Гормональная регуляция секреции инсулина
[ редактировать ]Некоторые гормоны могут влиять на секрецию инсулина. Эстроген коррелирует с увеличением секреции инсулина за счет деполяризации мембраны β-клеток и усиления поступления Ca+2. Напротив, известно, что гормон роста снижает уровень инсулина в сыворотке крови, способствуя выработке инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I). IGF-I, в свою очередь, подавляет секрецию инсулина. [ 4 ]
Действие над ячейкой
[ редактировать ]После того, как инсулин попадает в кровоток, он связывается с трансмембранным рецептором тирозинкиназой (RTK). Этот гликопротеин встроен в клеточную мембрану и имеет внеклеточный рецепторный домен, состоящий из двух α-субъединиц, и внутриклеточный каталитический домен, состоящий из двух β-субъединиц. α-субъединицы действуют как рецепторы инсулина, а молекула инсулина действует как лиганд . Вместе они образуют комплекс рецептор-лиганд.
Связывание инсулина с α-субъединицей приводит к конформационному изменению белка, которое активирует тирозинкиназные домены на каждой β-субъединице. Активность тирозинкиназы вызывает аутофосфорилирование нескольких остатков тирозина в β-субъединице. Фосфорилирование трех остатков тирозина необходимо для усиления киназной активности. [ 6 ]
Это аутофосфорилирование запускает активацию стыковочных белков, в данном случае IRS (1-4), к которому может быть присоединена фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3K), или GRB2 ras , к которому относится фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) (также известный как SOS ) можно прикрепить. [ 7 ]
PI-3K вызывает фосфорилирование PIP2 в PIP3 . Этот белок действует как место стыковки PDPK1 и протеинкиназы B (также известной как AKT), которая затем фосфорилируется последней и активируется PK2. Это приводит к важным метаболическим функциям, таким как синтез липидов, белков и гликогена. Это также приводит к выживанию клеток и пролиферации клеток. Самое главное, что путь PI-3K отвечает за распределение глюкозы для важных клеточных функций. Например, подавление синтеза глюкозы в печени и активация синтеза гликогена. Следовательно, АКТ играет решающую роль в связывании транспортера глюкозы ( GLUT4 ) с сигнальным путем инсулина. Активированный GLUT4 перемещается на клеточную мембрану и способствует транспортировке глюкозы во внутриклеточную среду. [ 6 ]
Ras-GEF стимулирует обмен GDP на GTP в белке RAS, вызывая его активацию. Затем Ras активирует путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-киназы), что в конечном итоге приводит к изменениям в активности белка и экспрессии генов.
Таким образом, роль инсулина заключается скорее в стимулировании использования глюкозы клетками, чем в ее нейтрализации или противодействии ей.
Регуляция сигнала рецептора инсулина
[ редактировать ]PI-3K является одним из важных компонентов регуляции сигнального пути инсулина. Поддерживает чувствительность печени к инсулину. PI-3K состоит из регуляторной субъединицы (P85) и каталитической субъединицы (P110). P85 регулирует активацию фермента PI-3K. [ 8 ] В гетеродимере PI-3K (P85-p110) P85 отвечает за активность PI-3K путем связывания с сайтом связывания на субстратах инсулинового рецептора (IRS). Было отмечено, что увеличение P85a (изоформы P85) приводит к конкуренции между последним и комплексом P85-P110 за сайт связывания IRS, снижая активность PI-3k и приводя к инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность также относится к диабету 2 типа. Было также отмечено, что повышенное фосфорилирование серина IRS участвует в резистентности к инсулину за счет снижения их способности привлекать PI3K. Фосфорилирование серина также может привести к деградации IRS-1. [ 7 ]
Механизмы обратной связи
[ редактировать ]Трансдукция сигнала — это механизм, при котором клетка реагирует на сигнал из окружающей среды, активируя несколько белков и ферментов, которые дадут ответ на сигнал. Механизм обратной связи может включать отрицательные и положительные обратные связи. При отрицательной обратной связи путь ингибируется, а результат пути трансдукции снижается или ограничивается. При положительной обратной связи путь трансдукции активизируется и стимулируется к производству большего количества продуктов.
Позитивный
[ редактировать ]Секреция инсулина по-разному приводит к положительной обратной связи. Во-первых, инсулин увеличивает поглощение глюкозы из крови путем транслокации и экзоцитоза везикул-хранилищ GLUT4 в мышечных и жировых клетках. Во-вторых, он способствует превращению глюкозы в триглицериды в клетках печени, жировых и мышечных клетках. Наконец, клетка увеличит скорость гликолиза внутри себя, чтобы расщепить глюкозу в клетке на другие компоненты для целей роста тканей.
Примером механизма положительной обратной связи в пути трансдукции инсулина является активация некоторых ферментов, которые препятствуют замедлению или остановке пути трансдукции инсулина другими ферментами, что приводит к улучшению потребления глюкозы.
Один из этих путей включает фермент PI(3)K ( фосфоинозитид-3-киназу ). Этот путь отвечает за активацию гликогена, синтез липидных белков и специфическую экспрессию генов некоторых белков, которые помогают усваивать глюкозу. Этот путь контролируют различные ферменты. Некоторые из этих ферментов сужают этот путь, вызывая отрицательную обратную связь, например, путь GSK-3 . будут продвигать этот путь вперед, вызывая положительную обратную связь Другие ферменты, такие как ферменты AKT и P70, . Когда инсулин связывается со своим рецептором, он активирует синтез гликогена, ингибируя ферменты, которые замедляют путь PI(3)K, такие как фермент PKA. В то же время это будет способствовать функционированию ферментов, обеспечивающих положительную обратную связь для этого пути, таких как ферменты AKT и P70. [ 9 ] Инактивация ферментов, останавливающих реакцию, и активация ферментов, обеспечивающих положительную обратную связь, увеличивают синтез гликогена, липидов и белков и способствуют потреблению глюкозы.
( Изображение помогает объяснить функцию белков, упомянутых выше в положительном отзыве. )
Отрицательный
[ редактировать ]Когда инсулин связывается с рецептором клетки, это приводит к отрицательной обратной связи, ограничивая или останавливая некоторые другие действия в клетке. Он ингибирует высвобождение и выработку глюкозы клетками, что играет важную роль в снижении уровня глюкозы в крови. Инсулин также подавляет распад гликогена на глюкозу, подавляя экспрессию ферментов, катализирующих расщепление гликогена .
Примером отрицательной обратной связи является замедление или прекращение поступления глюкозы после активации этого пути. Отрицательная обратная связь проявляется в пути передачи сигнала инсулина за счет ограничения фосфорилирования стимулируемого инсулином тирозина. [ 10 ] Фермент, который дезактивирует или фосфорилирует стимулируемый инсулином тирозин, называется тирозинфосфатазой (ПТФазой). При активации этот фермент обеспечивает отрицательную обратную связь, катализируя дефосфорилирование рецепторов инсулина. [ 11 ] Дефосфорилирование рецептора инсулина замедляет потребление глюкозы за счет ингибирования активации (фосфорилирования) белков, ответственных за дальнейшие этапы пути трансдукции инсулина.
Спусковой механизм
[ редактировать ]Инсулин синтезируется и секретируется в бета-клетках островков Лангерганса. Как только инсулин синтезируется, бета-клетки готовы высвободить его в две разные фазы. Что касается первой фазы, высвобождение инсулина происходит быстро, когда уровень глюкозы в крови повышается. Вторая фаза — это медленное высвобождение вновь образованных везикул, которое запускается независимо от уровня сахара в крови. Глюкоза поступает в бета-клетки и проходит гликолиз с образованием АТФ, что в конечном итоге вызывает деполяризацию мембраны бета-клеток (как объяснено в разделе «Секреция инсулина» этой статьи). Процесс деполяризации вызывает открытие управляемых напряжением кальциевых каналов (Ca2+), позволяя кальцию поступать в клетки. Повышенный уровень кальция активирует фосфолипазу С, которая расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 связывается с рецепторными белками мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭР). Это высвобождает (Ca2+) из ЭР через IP3-зависимые каналы и еще больше повышает концентрацию кальция в клетках. Приток ионов Са2+ вызывает секрецию хранящегося в везикулах инсулина через клеточную мембрану. Процесс секреции инсулина является примером триггерного механизма пути передачи сигнала, поскольку инсулин секретируется после того, как глюкоза попадает в бета-клетку, и это запускает несколько других процессов в виде цепной реакции.
Механизм счетчика
[ редактировать ]Функция глюкагона
[ редактировать ]В то время как инсулин секретируется поджелудочной железой для снижения уровня глюкозы в крови, глюкагон секретируется для повышения уровня глюкозы в крови. Вот почему глюкагон на протяжении десятилетий известен как контррегуляторный гормон. [ 12 ] Когда уровень глюкозы в крови низкий, поджелудочная железа секретирует глюкагон, который, в свою очередь, заставляет печень превращать накопленные полимеры гликогена в мономеры глюкозы, которые затем выбрасываются в кровь. Этот процесс называется гликогенолизом. Клетки печени, или гепатоциты, имеют рецепторы глюкагона, которые позволяют глюкагону прикрепляться к ним и, таким образом, стимулировать гликогенолиз. [ 13 ] В отличие от инсулина, который вырабатывается β-клетками поджелудочной железы, глюкагон вырабатывается α-клетками поджелудочной железы. [ 14 ] Известно также, что повышение инсулина подавляет секрецию глюкагона, а снижение инсулина наряду с низким уровнем глюкозы стимулирует секрецию глюкагона. [ 14 ]
Колебательное поведение
[ редактировать ]Когда уровень глюкозы в крови слишком низкий, поджелудочная железа получает сигнал о высвобождении глюкагона, который оказывает по существу противоположное действие инсулина и, следовательно, противодействует снижению уровня глюкозы в крови. Глюкагон доставляется непосредственно в печень, где соединяется с рецепторами глюкагона на мембранах клеток печени, сигнализируя о превращении гликогена уже запасенного в клетках печени в глюкозу. Этот процесс называется гликогенолизом .
И наоборот, когда уровень глюкозы в крови слишком высок, поджелудочная железа получает сигнал о выделении инсулина. Инсулин доставляется в печень и другие ткани организма (например, мышечную, жировую). Когда инсулин вводится в печень, он соединяется с уже присутствующими рецепторами инсулина, то есть с рецептором тирозинкиназы. [ 15 ] Эти рецепторы имеют две альфа-субъединицы (внеклеточные) и две бета-субъединицы (межклеточные), которые соединяются через клеточную мембрану дисульфидными связями. Когда инсулин связывается с этими альфа-субъединицами, «транспорт глюкозы 4» (GLUT4) высвобождается и переносится на клеточную мембрану, чтобы регулировать транспорт глюкозы в клетку и из нее. С высвобождением GLUT4 поступление глюкозы в клетки увеличивается, и поэтому концентрация глюкозы в крови может снизиться. Другими словами, это увеличивает утилизацию глюкозы, уже присутствующей в печени. Это показано на соседнем изображении. По мере увеличения уровня глюкозы выработка инсулина увеличивается, что тем самым увеличивает утилизацию глюкозы, что эффективно поддерживает уровни глюкозы и создает колебательное поведение.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Роудс, Роберт Э. (17 июля 2001 г.). Сигнальные пути трансляции: инсулин и питательные вещества . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-540-41709-5 .
- ^ Шривастава, Ашок К.; Познер, Барри И. (6 декабря 2012 г.). Действие инсулина . Springer Science & Business Media. ISBN 978-1-4615-5647-3 .
- ^ Ганонг ВФ (2016). «Глава 24: Эндокринные функции поджелудочной железы и регуляция углеводного обмена». Обзор медицинской физиологии (25-е изд.). Нью-Дели: Макгроу Хилл. стр. 432–433. ISBN 978-93-392-2328-1 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Фу, Чжо; Гилберт, Элизабет Р.; Лю, Донгмин (1 января 2013 г.). «Регуляция синтеза и секреции инсулина и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы при диабете» . Текущие обзоры диабета . 9 (1): 25–53. дои : 10.2174/157339913804143225 . ПМЦ 3934755 . ПМИД 22974359 .
- ^ Гайтон AC, Холл JE (2005). «Глава 78: Инсулин, глюкагон и сахарный диабет». Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: У. Б. Сондерс. стр. 963–68. ISBN 978-0-7216-0240-0 .
- ^ Перейти обратно: а б Шайни, Вандана (15 июля 2010 г.). «Молекулярные механизмы инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа» . Всемирный журнал диабета . 1 (3): 68–75. дои : 10.4239/wjd.v1.i3.68 . ПМК 3083885 . ПМИД 21537430 .
- ^ Перейти обратно: а б Дразнин, Б. (1 августа 2006 г.). «Молекулярные механизмы резистентности к инсулину: сериновое фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1 и повышенная экспрессия p85α: две стороны медали» (PDF) . Диабет . 55 (8): 2392–2397. дои : 10.2337/db06-0391 . ПМИД 16873706 . S2CID 24849691 .
- ^ Танигучи, Каллен М.; Тран, Тьен Т.; Кондо, Тацуя; Ло, Цзи; Уэки, Кодзиро; Кэнтли, Льюис К.; Кан, К. Рональд (8 августа 2006 г.). «Регуляторная субъединица фосфоинозитид-3-киназы p85 подавляет действие инсулина посредством положительной регуляции PTEN» . ПНАС . 103 (32): 12093–12097. дои : 10.1073/pnas.0604628103 . ПМЦ 1524929 . ПМИД 16880400 .
- ^ Брэди М.Дж., Нэрн AC, Салтиел AR (ноябрь 1997 г.). «Регуляция гликогенсинтазы протеинфосфатазой 1 в адипоцитах 3T3-L1. Доказательства потенциальной роли DARPP-32 в действии инсулина» . Журнал биологической химии . 272 (47): 29698–703. дои : 10.1074/jbc.272.47.29698 . ПМИД 9368038 .
- ^ Крапаро А., Фрейнд Р., Густафсон Т.А. (апрель 1997 г.). «14-3-3 (эпсилон) взаимодействует с рецептором инсулиноподобного фактора роста I и субстратом инсулинового рецептора I фосфосерин-зависимым образом» . Журнал биологической химии . 272 (17): 11663–9. дои : 10.1074/jbc.272.17.11663 . ПМИД 9111084 .
- ^ Салтиэль А.Р., Кан Ч.Р. (декабрь 2001 г.). «Передача сигналов инсулина и регуляция метаболизма глюкозы и липидов» (PDF) . Природа . 414 (6865): 799–806. Бибкод : 2001Natur.414..799S . дои : 10.1038/414799a . hdl : 2027.42/62568 . ПМИД 11742412 . S2CID 1119157 .
- ^ Брубейкер П.Л., Анини Ю. (ноябрь 2003 г.). «Прямые и косвенные механизмы регуляции секреции глюкагоноподобного пептида-1 и глюкагоноподобного пептида-2». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 81 (11): 1005–12. дои : 10.1139/y03-107 . ПМИД 14719035 .
- ^ Эсталл Дж.Л., Друкер DJ (май 2006 г.). «Глюкагон и глюкагоноподобные пептидные рецепторы как мишени лекарств». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (14): 1731–50. дои : 10.2174/138161206776873671 . ПМИД 16712485 .
- ^ Перейти обратно: а б Куперберг Б.А., Крайер П.Е. (ноябрь 2010 г.). «Инсулин взаимно регулирует секрецию глюкагона у человека» . Диабет . 59 (11): 2936–40. дои : 10.2337/db10-0728 . ПМЦ 2963553 . ПМИД 20811038 .
- ^ Хан А.Х., Пессин Дж.Е. (ноябрь 2002 г.). «Регуляция инсулином поглощения глюкозы: сложное взаимодействие внутриклеточных сигнальных путей» . Диабетология . 45 (11): 1475–83. дои : 10.1007/s00125-002-0974-7 . ПМИД 12436329 .