Клеточный ингибитор апоптоза белка 1
cIAP1 (также называемый BIRC2 ) — это аббревиатура человеческого белка , клеточного ингибитора белка-1 апоптоза . Он принадлежит к семейству белков IAP и, следовательно, содержит по крайней мере один домен BIR ( бакуловирусный повтор IAP ). [ 1 ] cIAP1 представляет собой многофункциональный белок, который можно найти в цитоплазме клеток и в ядре опухолевых клеток. Его функция в данном конкретном случае еще предстоит понять. Однако хорошо известно, что этот белок оказывает большое влияние на рост различных видов рака . cIAP1 участвует в процессе развития остеосаркомы. [ 2 ] и рак желудка [ 3 ] среди других. [ 4 ] [ 5 ]
| циап1 | |
|---|---|
| Имя | Клеточный ингибитор белка 1 апоптоза |
| Аббревиатура | циап1 |
| Белковая семья | Ингибитор белков апоптоза |
| Количество аминокислот | 618 |
| Молекулярный вес | 69,9 кДа |
| Расположение хромосом человека | 11 |
Расположение
[ редактировать ]Клеточная локализация cIAP1 разнообразна в зависимости от фазы жизненного цикла клетки . В здоровых клетках белок обычно находится в ядре . Это было установлено экспериментально методами иммунофлуоресцентной микроскопии и субклеточного фракционирования. Однако когда клетка находится в состоянии апоптоза, индуцируется ядерный экспорт cIAP1, что провоцирует увеличение цитозольной концентрации белка. Когда клетка опухолевая, она не перестает размножаться, ингибируя апоптоз, в результате чего в раковых клетках cIAP1 редко локализуется в цитоплазме.
В случае делящихся клеток cIAP1 высвобождается в цитозоль на ранних стадиях митоза , затем вновь накапливается в ядре в поздней анафазе и в телофазе . Тем не менее, существует пул cIAP1, связанный со средней частью тела, который действует как исключение из обычного правила. [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]
Ген cIAP1 расположен на хромосоме 11, и его белок имеет четвертичную структуру. Он имеет уникальную белковую цепь, следовательно, является асимметричным мономерным белком. Его третичная структура в основном состоит из альфа-домена, образованного почти исключительно из альфа-спирали . Его размер составляет 31 489 оснований, состоящих из 618 аминокислот, и имеет молекулярную массу 69 900 Да. cIAP1 содержит повторяющиеся домены IAP бакуловируса, которые облегчают связывание с каспазами и другими белками. cIAP1 рекрутируется в TNF рецепторные комплексы , где они поддерживают выживание клеток посредством активации NF-κB, одновременно подавляя апоптоз за счет предотвращения активации каспаз . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]cIAP1 является ингибитором белка апоптоза. Он напрямую убиквитинирует RIP1 и индуцирует конститутивное убиквитинирование RIP1 в раковых клетках. Убиквинированный RIP1 связывается с киназой TAK1, способствующей выживанию. Когда этот комплекс деубиквинизирован, индуцируется апоптоз. [ 10 ] [ 11 ]
Отсутствие cIAP1 означает, что RIP1 останется неубиквитинированным. В результате RIP1 образует цитозольный комплекс с адапторной молекулой FADD и каспазой 8 , что приводит к гибели клеток. Когда cIAP1 убиквитинирует RIP1, эта молекула действует как сигнал, активирующий канонический сигнальный путь NF-κB . Активация этого пути останавливает неканонический и одновременно апоптоз. [ 12 ]
cIAP1 важен для активации передачи сигналов MAPK. МАРК участвуют в управлении клеточными ответами на разнообразные стимулы, такие как митогены, осмотический стресс, тепловой шок и провоспалительные цитокины, регулирующие функции клеток, включая пролиферацию, экспрессию генов, дифференцировку, митоз, выживание клеток или апоптоз. [ 13 ]
cIAP1 также участвует во врожденном иммунитете. Когда NOD-подобные рецепторы активируются бактериальными пептидогликанами, они олигомеризуются и рекрутируют cIAP1, cIAP2, TRAF2 и RIP2. Это позволяет cIAP1 опосредовать убиквитинирование RIP2, что приводит к экспрессии провоспалительных генов. [ 14 ]
О других действиях cIAP1 сообщили Yanfei Qi et al. Он играет решающую роль в контроле β-клеток выживания при стрессе эндоплазматического ретикулума (ЭР). Исследования показывают, что когда белок подвергается воздействию пальмитата , концентрация cIAP1 снижается и, как следствие, апоптоз больше не ингибируется, что приводит к гибели клетки. Стресс ER увеличивает экспрессию cIAP1 в раковых клетках через путь UPR, поэтому предполагается, что индукция cIAP1 важна для выживания раковых клеток в условиях стресса. [ 15 ]
Сопутствующие заболевания
[ редактировать ]Болезнь Крона . cIAP1 отвечает за передачу сигналов NOD. Когда эта передача сигналов нарушена, болезнь Крона запускается . Наиболее общими симптомами заболевания являются диарея, ректальное кровотечение, спазмы и боли в животе и другие. [ 16 ] [ 17 ]
Рак поджелудочной железы, печени, легких и пищевода . Сверхэкспрессия cIAP1 напрямую связана с распространением ранее упомянутых типов рака. Несколько курсов лечения направлены на удаление IAP, чтобы вызвать цитотоксичность клеток. [ 18 ]
Кровоизлияния и сосудистая регрессия . cIAP1 играет важную роль в поддержании эндотелиальных клеток и кровеносных сосудов гомеостаза во время их развития. Мутации гена, кодирующего cIAP1, связаны с кровоизлияниями и сосудистой регрессией из-за нарушений, которые он оказывает на выживаемость эндотелиальных клеток и модификацию апоптоза. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Экельман, БП; Дрэг, М.; Снипас, С.Дж.; Салвесен, Г.С. (1 февраля 2008 г.). «Механизм специфичности связывания пептидов доменов IAP BIR» . Смерть клеток и дифференциация . 15 (5): 920–928. дои : 10.1038/cdd.2008.6 . ISSN 1350-9047 . ПМИД 18239672 .
- ^ Ма, Оу; Цай, Вэй-Вэнь; Зендер, Ларс; и др. (2009). «MMP13, Birc2 (cIAP1) и Birc3 (cIAP2), амплифицированные на хромосоме 9A1, взаимодействуют с дефицитом p53 при прогрессировании остеосаркомы у мышей» . Рак Рез . 69 (6): 2559–67. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2929 . ПМК 2663905 . ПМИД 19276372 .
- ^ Пак Ю.М., Хонг С.В., Мун Дж.Х., Шин Дж.С., Ли Х.Р., Ха Ш., Ли Д.Х., Ким Дж.Х., Ким СМ, Ким Дж.Е., Ким КП, Хонг Ю.С., Чхве Е.К., Ли Дж.С., Джин Д.Х., Ким Т., Юнг С.А. (2015). «Стабильность клеточного ингибитора белка 1 апоптоза (cIAP1) способствует устойчивости к YM155 в клетках рака желудка человека» . J Биол Хим . 290 (16): 9974–85. дои : 10.1074/jbc.M114.600874 . ПМК 4400372 . ПМИД 25635055 .
- ^ Ван Х, Чжан Б, Чэнь Ю, Чжан Ю, Сунь Х, Сяо Г, Нан К, Жэнь Х, Цинь С, Ян С (2016). «LCL161 увеличивает апоптоз, индуцированный паклитакселом, путем разрушения cIAP1 и cIAP2 при НМРЛ» . J Exp Clin Cancer Res . 35 (1): 158. дои : 10.1186/s13046-016-0435-7 . ПМК 5062899 . ПМИД 27737687 .
- ^ Жан Бертеле; Артур Маривин; Саймон Гембл; Валери Эдмонд; Стефани Пленшетт; Брис Лагранж; Арлетт Хамманн; Альбан Дюпу; Лоран Дельва; Беатрис Эймин; Эрик Солари; Лоуренс Дюбре; Джесси Картье (2011). «Клеточный ингибитор белка-1 апоптоза (cIAP1) может регулировать опосредованный фактором транскрипции E2F1 контроль транскрипции циклина» . J Биол Хим . 286 (30): 26406–17. дои : 10.1074/jbc.M110.191239 . ПМК 3143604 . ПМИД 21653699 .
- ^ Окада К., Хайер М., Уэлш К., Сапата Дж.М., Рид Дж.К., Сэмюэл Т. (2005). «cIAP1 локализуется в ядерном отсеке и модулирует клеточный цикл» . Рак Рез . 65 (1): 210–8. дои : 10.1158/0008-5472.210.65.1 . ПМИД 15665297 . S2CID 22184685 .
- ^ Махони, диджей (2008). «И cIAP1, и cIAP2 регулируют TNF-опосредованную активацию NF-B» . Труды Национальной академии наук . 105 (33): 11778–11783. дои : 10.1073/pnas.0711122105 . ПМЦ 2575330 . ПМИД 18697935 .
- ^ «Ген BIRC2 (кодирующий белок) бакуловирусный повтор IAP, содержащий 2» . Генные карты . Проверено 23 октября 2016 г.
- ^ Уэлш, Кейт (2016). «Характеристика мощных миметиков SMAC, которые повышают чувствительность раковых клеток к апоптозу, индуцированному семейством TNF» . ПЛОС ОДИН . 11 (9): e0161952. Бибкод : 2016PLoSO..1161952W . дои : 10.1371/journal.pone.0161952 . ПМК 5019375 . ПМИД 27617834 .
- ^ Милутинович С., Диксон К.М., Хо В.К., Будро А., Дуркин Дж., Гиллард Дж.В., Жакит Дж.Б., Моррис С.Дж., Баркер П.А., Бертран М.Дж. (июнь 2008 г.). «cIAP1 и cIAP2 способствуют выживанию раковых клеток, действуя как лигазы E3, которые способствуют убиквитинированию RIP1» . Мол. Клетка . 30 (6): 689–700. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . ПМИД 18570872 .
- ^ «UniProtKB — Q13490 (BIRC2_HUMAN)» . Унипрот .
- ^ Хольчик М., Грабер Т.Е. (2011). «Различные роли клеточных ингибиторов белков апоптоза 1 и 2» . Смерть клеток и болезни . 2 (3): е135. дои : 10.1038/cddis.2011.20 . ПМК 3101816 . ПМИД 21430708 .
- ^ Робинсон Ф., Бирс Гибсон Т., Сюй Б.Е., Карандикар М., Берман К., Кобб М.Х., Пирсон Г. (апрель 2001 г.). «Пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAP): регуляция и физиологические функции» . Эндокр. Преподобный . 22 (2): 153–83. дои : 10.1210/edrv.22.2.0428 . ПМИД 11294822 . S2CID 16048443 .
- ^ Вучич, Д.; Альмагро, MC (2012). «Белки-ингибиторы апоптоза (IAP) являются важными регуляторами сигнальных путей и мишенями противораковой терапии» . Экспериментальная онкология . 34 (3): 200–11. ПМИД 23070005 .
- ^ Пу Ся; Яньфэй Ци (2012). «Клеточный ингибитор апоптоза белок-1 (cIAP1) играет решающую роль в выживании β-клеток при стрессе эндоплазматической сети» . J Биол Хим . 287 (38): 32236–45. дои : 10.1074/jbc.M112.362160 . ПМЦ 3442554 . ПМИД 22815481 .
- ^ Дойрон К., Лаббе К., Корнелюк Р.Г., Баркер П.А., Салех М., Бертран М.Дж. (2009). «Клеточные ингибиторы апоптоза cIAP1 и cIAP2 необходимы для передачи сигналов врожденного иммунитета с помощью рецепторов распознавания образов NOD1 и NOD2» . Иммунитет . 30 (6): 789–801. doi : 10.1016/j.immuni.2009.04.011 . ПМИД 19464198 .
- ^ «Болезнь Крона – это хроническое заболевание. Болезнь Крона – это хроническое заболевание. Понимая свое тело и управляя своими симптомами, вы можете жить полноценной и полноценной жизнью. Что такое болезнь Крона?» . Архивировано из оригинала 23 октября 2016 г. Проверено 24 октября 2016 г.
- ^ Дэвид Во; Джерри Мелино. Смерть клетки . Уайли.
- ^ Темесген Самуэль; Трейси Митчелл; Джон С. Рид; Дидье Ю. Р. Стейнье; Массимо М. Санторо (2007). «Birc2 (cIap1) регулирует целостность эндотелиальных клеток и гомеостаз кровеносных сосудов» . Природная генетика . 39 (11): 1397–1402. дои : 10.1038/ng.2007.8 . ПМИД 17934460 . S2CID 22735940 .