Элемент, богатый AU

Элементы, богатые аденилатом-уридилатом ( AU-богатые элементы ; ARE ), обнаружены в 3'-нетранслируемой области (UTR) многих информационных РНК ( мРНК ), которые кодируют протоонкогены , ядерной факторы транскрипции и цитокины . ARE являются одним из наиболее распространенных факторов, определяющих стабильность РНК в клетках млекопитающих. ^{[ 1 ]} Функция ARE была первоначально открыта Шоу и Кейменом в 1986 году. ^{[ 2 ]}

ARE определяются как область аденина и уридина с частыми основаниями мРНК . Обычно они нацелены на мРНК для быстрой деградации. ^{[ 3 ]}^{[ 2 ]} На деградацию мРНК, направленную ARE, влияют многие экзогенные факторы, включая сложные эфиры форболов , ионофоры кальция , цитокины и ингибиторы транскрипции . Эти наблюдения позволяют предположить, что AREs играют решающую роль в регуляции транскрипции генов во время роста и дифференцировки клеток , а также в иммунном ответе . ^{[ 1 ]}

ARE были разделены на три класса с разными последовательностями. Наиболее охарактеризованные элементы, богатые аденилатом уридилатом (AU), имеют основную последовательность AUUUA внутри последовательностей, богатых U (например, WWWU(AUUUA)UUUW, где W представляет собой A или U). Это находится в пределах последовательности оснований 50–150, для функционирования часто требуются повторы основного элемента AUUUA.

Ряд различных белков (например, HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) связываются с этими элементами и стабилизируют мРНК, в то время как другие (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR и KSRP) дестабилизируют мРНК, микроРНК также могут привязаться к некоторым из них. ^{[ 4 ]} HuD (также называемый ELAVL4) связывается с ARE и увеличивает период полураспада мРНК, несущих ARE, в нейронах во время развития и пластичности мозга. ^{[ 5 ]}

AREsite — база данных генов, содержащих ARE, — недавно была разработана с целью предоставить подробную биоинформационную характеристику элементов, богатых AU. ^{[ 6 ]}

Классификации

Элементы ARE класса I, такие как ген c-fos , имеют мотивы AUUUA, рассредоточенные внутри или вблизи областей, богатых U.
Элементы класса II, такие как ген GM-CSF , имеют перекрывающиеся мотивы AUUUA внутри или вблизи областей, богатых U.
Элементы класса III, такие как ген c-jun , представляют собой гораздо менее четко определенный класс — у них есть богатая U область, но нет повторов AUUUA.

Настоящая консенсусная последовательность ARE еще не определена, и эти категории не основаны ни на одних и тех же биологических функциях, ни на гомологичных белках. ^{[ 3 ]}

Механизм распада, опосредованного ARE

ARE распознаются РНК-связывающими белками, такими как тристетрапролин (TTP), AUF1 и Hu Antigen R ( HuR ). ^{[ 7 ]} Хотя точный механизм не очень хорошо изучен, в недавних публикациях были предприняты попытки предположить действие некоторых из этих белков. AUF1 , также известный как hnRNP D, связывает ARE через мотивы распознавания РНК (RRM). Также известно, что AUF1 взаимодействует с фактором инициации трансляции eIF4G и с поли(А)-связывающим белком, что указывает на то, что AUF1 воспринимает трансляционный статус мРНК и соответственно распадается за счет удаления поли(А)-хвоста. ^{[ 7 ]}

Предлагаемый механизм элемента ARE. — Предлагаемый механизм функционирования элементов ARE и управления последовательностью.

Экспрессия ТТР быстро индуцируется инсулином. ^{[ 8 ]} Эксперименты по иммунопреципитации показали, что TTP соосаждается с экзосомой , что позволяет предположить, что он помогает рекрутировать экзосомы на мРНК, содержащую ARE. ^{[ 9 ]} Альтернативно, белки HuR обладают стабилизирующим эффектом — их связывание с ARE увеличивает период полувыведения мРНК . Подобно другим РНК-связывающим белкам, этот класс белков содержит три RRM, два из которых специфичны для элементов ARE. ^{[ 10 ]} Вероятный механизм действия HuR основан на идее о том, что эти белки конкурируют с другими белками, которые обычно оказывают дестабилизирующее воздействие на мРНК . ^{[ 11 ]} HuR участвуют в генотоксическом ответе — они накапливаются в цитоплазме в ответ на воздействие УФ-излучения и стабилизируют мРНК , кодирующие белки, участвующие в репарации ДНК.

Болезнь

Проблемы со стабильностью мРНК были выявлены в вирусных геномах , раковых клетках и различных заболеваниях. Исследования показывают, что многие из этих проблем возникают из-за неисправности функции ARE. Некоторые из этих проблем перечислены ниже: ^{[ 7 ]}

Ген c-fos продуцирует фактор транскрипции, который активируется при некоторых видах рака, и в нем отсутствуют элементы ARE.
c-myc , который также отвечает за выработку факторов транскрипции, обнаруженных при некоторых видах рака, отсутствуют элементы ARE. Сообщается, что в гене
Ген Cox-2 катализирует выработку простагландинов — он сверхэкспрессируется при некоторых видах рака и стабилизируется за счет связывания CUGBP2 с ARE. РНК-связывающего белка

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Чен, Чи-Ин А.; Шью, Анн-Бин (ноябрь 1995 г.). «Элементы, богатые AU: характеристика и значение в деградации мРНК». Тенденции биохимических наук . 20 (11): 465–470. дои : 10.1016/S0968-0004(00)89102-1 . ПМИД 8578590 .
^ Jump up to: ^а ^б Шоу Дж., Камен Р. (август 1986 г.). «Консервативная последовательность AU из 3'-нетранслируемой области мРНК GM-CSF опосредует селективную деградацию мРНК». Клетка . 46 (5): 659–667. дои : 10.1016/0092-8674(86)90341-7 . ПМИД 3488815 . S2CID 40332253 .
^ Jump up to: ^а ^б К. Барро, Л. Пайяр и Х. Б. Осборн (2006). «Элементы, богатые АС, и связанные с ними факторы: существуют ли объединяющие принципы?» . Нуклеиновые кислоты Рез . 33 (22): 7138–7150. дои : 10.1093/nar/gki1012 . ПМК 1325018 . ПМИД 16391004 .
^ Федерико Болоньяни и Нора Перроне-Биццозеро (2008). «РНК-белковые взаимодействия и контроль стабильности мРНК в нейронах». J Neurosci Res . 86 (3): 481–489. дои : 10.1002/jnr.21473 . ПМИД 17853436 . S2CID 27076039 .
^ Нора Перроне-Биццозеро и Федерико Болоньяни (2002). «Роль HuD и других РНК-связывающих белков в развитии и пластичности нейронов» . J Neurosci Res . 68 (2): 121–126. дои : 10.1002/jnr.10175 . ПМИД 11948657 .
^ Грубер А.Р., Фаллманн Дж., Краточвилл Ф., Коварик П., Хофакер И.Л. (2011). «AREsite: база данных для комплексного исследования элементов, богатых АС» . Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D66–9. дои : 10.1093/нар/gkq990 . ПМК 3013810 . ПМИД 21071424 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Эллиотт, Дэвид; Ладомери, Майкл (2011). Стабильность и деградация мРНК . Оксфорд: Оксфорд UP. п. 312.
^ Цао, Х; Дж. Ф. младший, Урбан; РА, Андерсон (апрель 2008 г.). «Инсулин увеличивает уровень тристетрапролина и снижает экспрессию гена VEGF в адипоцитах 3T3-L1 мыши» . Ожирение . 16 (6): 1208–1218. дои : 10.1038/oby.2008.65 . ПМИД 18388887 . S2CID 19149343 .
^ Тидже, Кристофер; Котляров Алексей; Гестель, Матиас (2010). «Молекулярные механизмы действия ТТР (тристетрапролина), регулируемого фосфорилированием, и скрининг других белков, взаимодействующих с ТТР» (PDF) . Труды Биохимического общества . 38 (6): 1632–1637. дои : 10.1042/bst0381632 . ПМИД 21118139 .
^ Дай, Вэйцзюнь; Чжан, Ген; Макеев Евгений В. (24 сентября 2011 г.). «РНК-связывающий белок HuR автоматически регулирует свою экспрессию, способствуя использованию альтернативного сайта полиаденилирования» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (2): 787–800. дои : 10.1093/nar/gkr783 . ПМК 3258158 . ПМИД 21948791 .
^ Бреннан, CM; Стейнц, JA (февраль 2001 г.). «HuR и стабильность MRNA» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (2): 266–277. дои : 10.1007/pl00000854 . ПМЦ 11146503 . ПМИД 11289308 . S2CID 35201269 .

Внешние ссылки

[Chen_465–470-1] Jump up to: ^а ^б Чен, Чи-Ин А.; Шью, Анн-Бин (ноябрь 1995 г.). «Элементы, богатые AU: характеристика и значение в деградации мРНК». Тенденции биохимических наук . 20 (11): 465–470. дои : 10.1016/S0968-0004(00)89102-1 . ПМИД 8578590 .

[:0-2] Jump up to: ^а ^б Шоу Дж., Камен Р. (август 1986 г.). «Консервативная последовательность AU из 3'-нетранслируемой области мРНК GM-CSF опосредует селективную деградацию мРНК». Клетка . 46 (5): 659–667. дои : 10.1016/0092-8674(86)90341-7 . ПМИД 3488815 . S2CID 40332253 .

[Barreau_7138–7150-3] Jump up to: ^а ^б К. Барро, Л. Пайяр и Х. Б. Осборн (2006). «Элементы, богатые АС, и связанные с ними факторы: существуют ли объединяющие принципы?» . Нуклеиновые кислоты Рез . 33 (22): 7138–7150. дои : 10.1093/nar/gki1012 . ПМК 1325018 . ПМИД 16391004 .

[4] Федерико Болоньяни и Нора Перроне-Биццозеро (2008). «РНК-белковые взаимодействия и контроль стабильности мРНК в нейронах». J Neurosci Res . 86 (3): 481–489. дои : 10.1002/jnr.21473 . ПМИД 17853436 . S2CID 27076039 .

[5] Нора Перроне-Биццозеро и Федерико Болоньяни (2002). «Роль HuD и других РНК-связывающих белков в развитии и пластичности нейронов» . J Neurosci Res . 68 (2): 121–126. дои : 10.1002/jnr.10175 . ПМИД 11948657 .

[6] Грубер А.Р., Фаллманн Дж., Краточвилл Ф., Коварик П., Хофакер И.Л. (2011). «AREsite: база данных для комплексного исследования элементов, богатых АС» . Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D66–9. дои : 10.1093/нар/gkq990 . ПМК 3013810 . ПМИД 21071424 .

[Ref1-7] Jump up to: ^а ^б ^с Эллиотт, Дэвид; Ладомери, Майкл (2011). Стабильность и деградация мРНК . Оксфорд: Оксфорд UP. п. 312.

[8] Цао, Х; Дж. Ф. младший, Урбан; РА, Андерсон (апрель 2008 г.). «Инсулин увеличивает уровень тристетрапролина и снижает экспрессию гена VEGF в адипоцитах 3T3-L1 мыши» . Ожирение . 16 (6): 1208–1218. дои : 10.1038/oby.2008.65 . ПМИД 18388887 . S2CID 19149343 .

[9] Тидже, Кристофер; Котляров Алексей; Гестель, Матиас (2010). «Молекулярные механизмы действия ТТР (тристетрапролина), регулируемого фосфорилированием, и скрининг других белков, взаимодействующих с ТТР» (PDF) . Труды Биохимического общества . 38 (6): 1632–1637. дои : 10.1042/bst0381632 . ПМИД 21118139 .

[10] Дай, Вэйцзюнь; Чжан, Ген; Макеев Евгений В. (24 сентября 2011 г.). «РНК-связывающий белок HuR автоматически регулирует свою экспрессию, способствуя использованию альтернативного сайта полиаденилирования» . Исследования нуклеиновых кислот . 40 (2): 787–800. дои : 10.1093/nar/gkr783 . ПМК 3258158 . ПМИД 21948791 .

[11] Бреннан, CM; Стейнц, JA (февраль 2001 г.). «HuR и стабильность MRNA» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 58 (2): 266–277. дои : 10.1007/pl00000854 . ПМЦ 11146503 . ПМИД 11289308 . S2CID 35201269 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]