В-клеточный зародышевый центр, подобный диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме

Профилирование экспрессии генов показало, что диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома ( DLBCL ) состоит как минимум из 3 различных подгрупп, каждая из которых имеет различные онкогенные механизмы, которые по-разному реагируют на терапию. DLBCL, подобные B-клеткам зародышевого центра (GCB), по-видимому, возникают из нормальных зародышевого центра B-клеток , тогда как DLBCL, подобные активированным B-клеткам (ABC), как полагают, возникают из B-клеток постгерминального центра, которые задерживаются во время плазмоцитарной дифференцировки. ^{[ 1 ]} Различия в экспрессии генов между GCB DLBCL и ABC DLBCL столь же обширны, как и различия между отдельными типами лейкемии, но исторически эти состояния группировались вместе и лечились как одно и то же заболевание. ^{[ 2 ]}^{[ ненадежный медицинский источник? ]}

Генетика

Транслокация гена между хромосомой 14 (содержащей локус тяжелой цепи антитела) и хромосомой 18 (содержащей локус BCL-2) присутствует в 45% DLBCL GCB, но никогда не обнаруживалась в DLBCL ABC. ^{[ 2 ]} Эта транслокация T(14,18) помещает ген BCL-2 рядом с энхансером гена тяжелой цепи и приводит к сверхэкспрессии белка Bcl-2. Белки Bcl-2 предотвращают активацию каспаз, которые приводят к запрограммированной гибели клеток (апоптозу). ^{[ 3 ]}^{[ самостоятельно опубликованный источник? ]}

Активация пути ядерного фактора, энхансера легкой цепи каппа активированных B-клеток ( NF-κB ), обнаруживается только в DLBCL ABC, а не в DLBCL GCB. ^{[ 2 ]}

GCB DLBCL демонстрирует амплификацию онкогенного кластера микроРНК mir-17–92 и удаление опухолевого супрессора PTEN, но эти события не были обнаружены в ABC DLBCL. ^{[ 1 ]}

Нормальный процесс созревания B-клеток

B-клетки формируются в костном мозге и подвергаются перестройке генов для развития B-клеточных рецепторов (BCR), которые связываются со специфическим антигеном. После активации антигеном В-клетки пролиферируют и далее дифференцируются в плазматические клетки и В-клетки памяти. ^{[ 4 ]} В-клетки, не встретившие антиген, называются наивными В-клетками. Когда наивные B-клетки сталкиваются с антигеном, один из путей, по которому они могут следовать, проходит через среду зародышевого центра. B-клетки внутри зародышевого центра пролиферируют и подвергаются соматической гипермутации иммуноглобулинов (SHM) генов области IgV для пересмотра своих антигенных рецепторов. Перестройка генов делает клетки способными генерировать антитела с более высоким или более низким сродством к указанному антигену. Фолликулярные дендритные клетки и Т-клетки помогают отбирать В-клетки, обладающие высоким сродством к антигену, для дальнейшей дифференцировки в плазматические клетки и клетки памяти. Большая часть В-клеток зародышевого центра приобретает соматические мутации, которые запрещают связывание антигена, и они подвергаются апоптозу. ^{[ 5 ]}

Патофизиология

Два онкогенных механизма, которые, по-видимому, активны при GCB DLBCL, - это предотвращение апоптоза и блокирование терминальной дифференцировки.

Предотвращение апоптоза

Нормальные B-клетки зародышевого центра, по-видимому, готовы к апоптозу, если только они не выбраны для перехода на следующую стадию дифференцировки. Большинство нормальных B-клеток зародышевого центра экспрессируют низкие уровни антиапоптотических белков, таких как Bcl-2. ^{[ 4 ]} В DLBCL GBC транслокация T(14,18) может привести к увеличению количества белка Bcl-2, что может уменьшить количество клеток, подвергающихся апоптозу. ^{[ нужна ссылка ]}

Блокирующая дифференциация

Блокирование дифференцировки В-клеток зародышевого центра опасно, поскольку на этой стадии клетки запрограммированы на быстрое деление. SHM, возникающий в зародышевом центре, может также воздействовать на неиммуноглобулиновые локусы и может быть ответственным за транслокацию гена BCL-6. Гены BCL-6 участвуют в нескольких клеточных процессах, которые могут влиять на способность B-клеток дифференцироваться и пролиферировать. Гены BCL-6 продуцируют белки BCL-6. Эти белки работают с другими факторами транскрипции (BLIMP1, PAX5, XBP1), образуя регуляторную цепь, которая контролирует прогрессирование B-клеток зародышевого центра в плазматические клетки. Белки BCL-6 репрессируют гены, участвующие в терминальной дифференцировке, и способствуют пролиферации, блокируя экспрессию ингибитора клеточного цикла (p27KIP1). BCL-6 также является ингибитором клеточного старения. Клеточное старение — это запрограммированная реакция, которая предотвращает деление клетки после некоторого количества клеточных делений. ^{[ 4 ]}

Уход

Пациенты с DLBCL подвергаются более высокому риску, когда у них возникает рецидив на ранней стадии после химиотерапии R-CHOP, и они плохо реагируют на лечение второй линии, содержащее ритуксимаб, даже если эти схемы включают терапию высокими дозами и трансплантацию аутологичных стволовых клеток. ^{[ 6 ]} Примерно у половины пациентов с DLBCL развиваются CHOP-резистентные клетки. Исследование клеточных линий DLBCL показало, что белки 14-3-3ζ могут играть роль в обеспечении устойчивости клеток DLBCL к CHOP. Белки 14-3-3 обладают антиапоптотической активностью, вмешиваясь в функцию белков, содержащих только BH3, и были подтверждены в качестве потенциальной молекулярной мишени для разработки противораковой терапии при других типах рака. ^{[ 7 ]}

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела производятся путем инъекции раковых клеток человека мышам, чтобы их иммунная система выработала антитела против чужеродных антигенов. Моноклональные антитела нацелены на специфические антигены раковых клеток и могут усилить иммунный ответ пациента. Их можно назначать отдельно или в сочетании (конъюгировать) с противораковыми препаратами, радиоизотопами или другими модификаторами биологического ответа. Существует несколько терапевтических механизмов моноклональных антител: ^{[ нужна ссылка ]}

Непосредственно инициирует апоптоз в клетках-мишенях.
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) — привлекает моноциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры для уничтожения клеток-мишеней.
Комплементзависимая цитотоксичность (CDC). Инициирует систему комплемента , которая активирует мембраноатакующий комплекс, вызывая лизис и гибель клеток.
Целенаправленно проводит химиотерапию или лучевую терапию, что позволяет вводить более высокие концентрации.

Моноклональные антитела для лечения В-клеточных злокачественных опухолей ^{[ 8 ]}

CD20. Примерно 95% В-клеточных лимфом экспрессируют CD20, но CD20 не имеет решающего значения для выживания В-клеток. Клональные В-клетки спонтанно мутируют идиотипическую область своего иммуноглобулина. Такая высокая частота мутаций делает их склонными к отбору B-клеток, лишенных антигена CD20, после лечения моноклональными антителами, нацеленными на CD20. В результате CD20 может потерять свою эффективность в качестве мишени уже после одного или двух курсов лечения моноклональными антителами, такими как ритуксимаб. ^{[ 9 ]} Исследование, проведенное в Японии, показало, что примерно 26% пациентов с рецидивом В-клеточной лимфомы потеряли экспрессию CD20 во время лечения ритуксимабом. Лабораторные тесты с участием 5-аза показали, что экспрессия CD20 и чувствительность к ритуксимабу в некоторых случаях могут быть восстановлены с помощью эпигенетического медикаментозного лечения. ^{[ 10 ]}
- Ритуксимаб (ритуксан). Механизм действия ритуксимаба против DLBCL не до конца понятен, но исследования показывают, что ритуксимаб модулирует клеточные и молекулярные пути передачи сигнала, которые регулируют экспрессию bcl-2. Взаимодействие между экспрессией bcl-2 и факторами роста IL-10 может способствуют механизмам устойчивости DLBCL к химиотерапии. ^{[ 11 ]}
- Тозитумомаб (Бексар). Анти-CD20, конъюгированный с радионуклидом йод-131.
- Ибритумомаб тиуксетан (Зевалин). Анти-CD20, конъюгированный с радиоактивным изотопом (иттрием-90 или индием-111)
CD22. Примерно 85% DLBCL экспрессируют CD22. Он экспрессируется на пре-В- и зрелых В-клетках и теряется при созревании до плазматических клеток. ^{[ 12 ]}
- Эпратузумаб (Лимфоцид). После связывания эпратузумаба CD22 быстро интернализуется. Гибель клеток, по-видимому, не опосредована комплементом, но была продемонстрирована умеренная антителозависимая клеточная цитотоксичность и прямые эффекты уничтожения. ^{[ 12 ]}
CD70. В нормальных лимфоидных тканях CD27 и его лиганд CD70 имеют ограниченный характер экспрессии, но исследование 1999 года обнаружило CD70 в 71% крупных B-клеточных лимфом. ^{[ 13 ]}
- Ворсетузумаб мафодотин (антитела, конъюгированные с монометилауристатином F). Монометилауристатин F является ингибитором митоза. Предварительные данные I фазы клинического исследования ворсетузумаба мафодотина показали, что из 7 пациентов с неходжкинской лимфомой у одного была достигнута полная ремиссия, у четырех наблюдалась стабильность, у одного наблюдалось прогрессирование заболевания, а состояние одного не подлежало оценке. ^{[ 14 ]}

Ингибиторы Bcl-2

Апоптоз — один из основных механизмов гибели клеток, на который направлена терапия рака. Снижение восприимчивости к апоптозу повышает устойчивость раковых клеток к радиации и цитотоксическим агентам. Члены семейства B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) создают баланс между про- и антиапоптотическими белками. Проапоптотические белки включают Bax и Bak. Антиапоптотические белки включают Bcl-2, Bcl-XL _, Bcl-w, Mcl-1. Когда антиапоптотические члены семейства сверхэкспрессируются, апоптотическая гибель клеток становится менее вероятной. ^{[ 15 ]}

Облимерсен натрия (G3139, Genasense) нацелен на мРНК BCL-2.
АБТ-737 (пероральная форма навитоклакса , АБТ-263). Небольшая молекула, нацеленная на антиапоптотические белки семейства Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-X _L и Bcl-w). ABT-737 связывает антиапоптотические белки Bcl-2 со сродством на два или три порядка более сильным, чем соединения, о которых сообщалось ранее. Высокие базальные уровни экспрессии Mcl-1 связаны с устойчивостью к ABT-737. Сочетание ABT-737 со вторыми агентами, инактивирующими Mcl-1, может снизить этот эффект. ^{[ 15 ]} ABT-737 продемонстрировал эффективность монотерапии против клеточных линий лимфоидных злокачественных новообразований, которые, как известно, экспрессируют высокие уровни Bcl-2, включая DLBCL. Также было обнаружено, что он синергичен с ингибиторами протеасом. ^{[ 16 ]}
Фенретинид . Синтетический ретиноид, который индуцирует апоптоз раковых клеток и действует синергично с химиотерапевтическими препаратами, запуская активацию 12-Lox (12-липоксигеназы), что приводит к окислительному стрессу и апоптозу за счет индукции транскрипционного фактора Gadd153 и члена семейства Bcl-2. протеиновый бак. ^{[ 17 ]}

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина для млекопитающих)

Ингибиторы mTOR : ^{[ нужна ссылка ]}

mTOR — это фермент киназа внутри клетки, который регулирует рост, пролиферацию и выживание клеток. Ингибиторы mTOR приводят к остановке клеточного цикла в фазе G1, а также ингибируют ангиогенез опухоли за счет снижения синтеза VEGF. ^{[ нужна ссылка ]}

Исследование фазы II эворолимуса у пациентов с рецидивом DLBCL показало 30% общую частоту ответа (ЧОО). ^{[ 18 ]}

Ингибиторы Syk (тирозинкиназы селезенки)

Ингибиторы Syk включают:

Хроническая передача сигналов через B-клеточный рецептор, по-видимому, способствует выживанию DLBCL. Эти сигналы выживания могут быть заблокированы ингибиторами Syk. Однако, поскольку сигнальный путь BCR не так важен для GCB DLBCL, как для подтипа ABC, ингибиторы Syk могут быть неэффективны против GCB DLBCL. ^{[ 6 ]}

Ингибиторы протеасом

Бортезомиб (Велкейд)

Ингибиторы протеасом ингибируют путь NF-κB. Поскольку этот путь не является значимым фактором в GCB DLBCL, ингибиторы протеасом не оказались эффективными против GCB DLBCL. Клиническое исследование бортезомиба показало, что бортезомиб сам по себе не оказывал активности при DLBCL, но в сочетании с химиотерапией он продемонстрировал ЧОО 83% при ABC DLBCL и 13% при GCB DLBCL, что позволяет предположить, что бортезомиб усиливает активность химиотерапии при ABC, но не GCB DLBCL в сочетании с традиционной химиотерапией. ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Ленц, Г.; Райт, ГВ; Эмре, NCT; Кольхаммер, Х.; Дэйв, СС; Дэвис, RE; Карти, С.; Лам, Литва; и др. (2008). «Молекулярные подтипы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы возникают разными генетическими путями» . Труды Национальной академии наук . 105 (36): 13520–5. Бибкод : 2008PNAS..10513520L . дои : 10.1073/pnas.0804295105 . ПМЦ 2533222 . ПМИД 18765795 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Штаудт, Луи М. [1] Архивировано 27 июля 2011 г. в Wayback Machine , «Центр исследований рака, описание исследования доктора Стаудта», обновлено 20 февраля 2009 г., по состоянию на 28 января 2011 г.
^ Кимбалл, Джон В. [2] Архивировано 21 декабря 2010 г. в Wayback Machine , «Страницы биологии Кимбалла, BCL-2», по состоянию на 29 января 2011 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шаффер, Алабама; Розенвальд, Андреас; Штаудт, Луи М. (2002). «Принятие решений в иммунной системе: лимфоидные злокачественные новообразования: темная сторона дифференцировки B-клеток». Обзоры природы Иммунология . 2 (12): 920–32. дои : 10.1038/nri953 . ПМИД 12461565 . S2CID 33328229 .
^ Кляйн, У.; Ту, Ю; Столовицкий, Г.А.; Келлер, Дж.Л.; Хаддад-младший, Дж; Милькович, В; Катторетти, Дж; Калифано, А; Далла-Фавера, Р. (2003). «Транскрипционный анализ реакции зародышевого центра В-клеток» . Труды Национальной академии наук . 100 (5): 2639–44. Бибкод : 2003PNAS..100.2639K . дои : 10.1073/pnas.0437996100 . ПМК 151393 . ПМИД 12604779 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Цветы, ЧР; Синха, Р.; Восе, Дж. М. (2010). «Улучшение результатов лечения пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой» . CA: Журнал рака для врачей . 60 (6): 393–408. doi : 10.3322/caac.20087 . ПМИД 21030533 . S2CID 35745203 .
^ Максвелл, Стив А.; Ли, Цзэнган; Джая, Дэвид; Баллард, Скотт; Феррелл, Джей; Фу, Хайан (2009). «14-3-3ζ опосредует устойчивость диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы к химиотерапевтическому режиму на основе антрациклина» . Журнал биологической химии . 284 (33): 22379–89. дои : 10.1074/jbc.M109.022418 . ПМЦ 2755960 . ПМИД 19525224 .
^ Бишоп, Майкл Р. [3] ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}, «Моноклональные антитела», по состоянию на 4 февраля 2011 г.
^ Дэвис, штат Техас; Червинский, ДК; Леви, Р. (1999). «Терапия В-клеточной лимфомы антителами против CD20 может привести к потере экспрессии антигена CD20». Клинические исследования рака . 5 (3): 611–5. ПМИД 10100713 .
^ Хирага, Дж.; Томита, А.; Сугимото, Т.; Шимада, К.; Ито, М.; Накамура, С.; Киёи, Х.; Киношита, Т.; Наоэ, Т. (2009). «Снижение экспрессии CD20 в клетках В-клеточной лимфомы после лечения комбинированной химиотерапией, содержащей ритуксимаб: ее распространенность и клиническое значение» . Кровь . 113 (20): 4885–93. дои : 10.1182/blood-2008-08-175208 . ПМИД 19246561 .
^ Пак Ю.Х., Сон С.К., Ким Дж.Г. и др. (март 2009 г.). «Взаимодействие между полиморфизмом генов BCL2 и интерлейкина-10 изменяет исходы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы после применения ритуксимаба в сочетании с химиотерапией CHOP» . Клин. Рак Рез . 15 (6): 2107–15. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1588 . ПМИД 19276283 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Каль, Брэд (2008). «Комбинации химиотерапии с моноклональными антителами при неходжкинской лимфоме» . Семинары по гематологии . 45 (2): 90–4. doi : 10.1053/j.seminhematol.2008.02.003 . ПМК 2919066 . ПМИД 18381103 .
^ Линз, Сюзанна, Массачусетс; Дрилленбург, Пол; Ден Дрейвер, Бьянка Ф.А.; Ван Шейндел, Гийс; Палс, Стивен Т.; Ван Лиер, Рене А.В.; Ван Орс, Маринус Х.Дж. (1999). «Аберрантная экспрессия и обратная передача сигналов CD70 на злокачественных В-клетках» . Британский журнал гематологии . 106 (2): 491–503. дои : 10.1046/j.1365-2141.1999.01573.x . ПМИД 10460611 .
^ «Сиэтлская генетика сообщает о предварительных данных фазы I клинических испытаний SGN-75» (пресс-релиз). Сиэтл Генетикс. 11 октября 2010 года . Проверено 20 февраля 2011 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Канг, Миннесота; Рейнольдс, CP (2009). «Ингибиторы Bcl-2: воздействие на митохондриальные пути апоптоза при терапии рака» . Клинические исследования рака . 15 (4): 1126–32. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0144 . ПМК 3182268 . ПМИД 19228717 .
^ Паолуцци Л., Гонен М., Бхагат Г. и др. (октябрь 2008 г.). «Миметик ABT-737, содержащий только BH3, усиливает противоопухолевую активность ингибиторов протеасом при лимфоидных злокачественных новообразованиях» . Кровь . 112 (7): 2906–16. дои : 10.1182/blood-2007-12-130781 . ПМИД 18591385 .
^ Кораццари, М; Ловать, П; Оливерио, С; Дизано, Ф; Доннорсо, Р; Редферн, К; Пьячентини, М (2005). «Фенретинид: p53-независимый способ убить раковые клетки». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 331 (3): 810–5. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.03.184 . ПМИД 15865936 .
^ Витциг, Т.Э.; Ридер, CB; Лаплант, БР; Гупта, М; Джонстон, ПБ; Микаллеф, Индиана; Поррата, LF; Анселл, С.М.; и др. (2010). «Исследование фазы II перорального ингибитора mTOR эверолимуса при рецидиве агрессивной лимфомы» . Лейкемия . 25 (2): 341–7. дои : 10.1038/leu.2010.226 . ПМК 3049870 . ПМИД 21135857 .
^ Данливи, К.; Питталуга, С.; Чуцман, М.С.; Дэйв, СС; Райт, Г.; Грант, Н.; Шовлин М.; Яффе, Э.С.; и др. (2009). «Дифференциальная эффективность бортезомиба и химиотерапии в молекулярных подтипах диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы» . Кровь . 113 (24): 6069–76. дои : 10.1182/blood-2009-01-199679 . ПМЦ 2699229 . ПМИД 19380866 .

[Lenz-1] Перейти обратно: ^а ^б Ленц, Г.; Райт, ГВ; Эмре, NCT; Кольхаммер, Х.; Дэйв, СС; Дэвис, RE; Карти, С.; Лам, Литва; и др. (2008). «Молекулярные подтипы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы возникают разными генетическими путями» . Труды Национальной академии наук . 105 (36): 13520–5. Бибкод : 2008PNAS..10513520L . дои : 10.1073/pnas.0804295105 . ПМЦ 2533222 . ПМИД 18765795 .

[Stoudt-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Штаудт, Луи М. [1] Архивировано 27 июля 2011 г. в Wayback Machine , «Центр исследований рака, описание исследования доктора Стаудта», обновлено 20 февраля 2009 г., по состоянию на 28 января 2011 г.

[Kimball-3] Кимбалл, Джон В. [2] Архивировано 21 декабря 2010 г. в Wayback Machine , «Страницы биологии Кимбалла, BCL-2», по состоянию на 29 января 2011 г.

[Shaffer-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шаффер, Алабама; Розенвальд, Андреас; Штаудт, Луи М. (2002). «Принятие решений в иммунной системе: лимфоидные злокачественные новообразования: темная сторона дифференцировки B-клеток». Обзоры природы Иммунология . 2 (12): 920–32. дои : 10.1038/nri953 . ПМИД 12461565 . S2CID 33328229 .

[Klein-5] Кляйн, У.; Ту, Ю; Столовицкий, Г.А.; Келлер, Дж.Л.; Хаддад-младший, Дж; Милькович, В; Катторетти, Дж; Калифано, А; Далла-Фавера, Р. (2003). «Транскрипционный анализ реакции зародышевого центра В-клеток» . Труды Национальной академии наук . 100 (5): 2639–44. Бибкод : 2003PNAS..100.2639K . дои : 10.1073/pnas.0437996100 . ПМК 151393 . ПМИД 12604779 .

[Flowers-6] Перейти обратно: ^а ^б Цветы, ЧР; Синха, Р.; Восе, Дж. М. (2010). «Улучшение результатов лечения пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой» . CA: Журнал рака для врачей . 60 (6): 393–408. doi : 10.3322/caac.20087 . ПМИД 21030533 . S2CID 35745203 .

[Maxwell-7] Максвелл, Стив А.; Ли, Цзэнган; Джая, Дэвид; Баллард, Скотт; Феррелл, Джей; Фу, Хайан (2009). «14-3-3ζ опосредует устойчивость диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы к химиотерапевтическому режиму на основе антрациклина» . Журнал биологической химии . 284 (33): 22379–89. дои : 10.1074/jbc.M109.022418 . ПМЦ 2755960 . ПМИД 19525224 .

[Bishop-8] Бишоп, Майкл Р. [3] ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}, «Моноклональные антитела», по состоянию на 4 февраля 2011 г.

[Davis-9] Дэвис, штат Техас; Червинский, ДК; Леви, Р. (1999). «Терапия В-клеточной лимфомы антителами против CD20 может привести к потере экспрессии антигена CD20». Клинические исследования рака . 5 (3): 611–5. ПМИД 10100713 .

[Hiraga-10] Хирага, Дж.; Томита, А.; Сугимото, Т.; Шимада, К.; Ито, М.; Накамура, С.; Киёи, Х.; Киношита, Т.; Наоэ, Т. (2009). «Снижение экспрессии CD20 в клетках В-клеточной лимфомы после лечения комбинированной химиотерапией, содержащей ритуксимаб: ее распространенность и клиническое значение» . Кровь . 113 (20): 4885–93. дои : 10.1182/blood-2008-08-175208 . ПМИД 19246561 .

[Park-11] Пак Ю.Х., Сон С.К., Ким Дж.Г. и др. (март 2009 г.). «Взаимодействие между полиморфизмом генов BCL2 и интерлейкина-10 изменяет исходы диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы после применения ритуксимаба в сочетании с химиотерапией CHOP» . Клин. Рак Рез . 15 (6): 2107–15. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1588 . ПМИД 19276283 .

[Kahl-12] Перейти обратно: ^а ^б Каль, Брэд (2008). «Комбинации химиотерапии с моноклональными антителами при неходжкинской лимфоме» . Семинары по гематологии . 45 (2): 90–4. doi : 10.1053/j.seminhematol.2008.02.003 . ПМК 2919066 . ПМИД 18381103 .

[Lens-13] Линз, Сюзанна, Массачусетс; Дрилленбург, Пол; Ден Дрейвер, Бьянка Ф.А.; Ван Шейндел, Гийс; Палс, Стивен Т.; Ван Лиер, Рене А.В.; Ван Орс, Маринус Х.Дж. (1999). «Аберрантная экспрессия и обратная передача сигналов CD70 на злокачественных В-клетках» . Британский журнал гематологии . 106 (2): 491–503. дои : 10.1046/j.1365-2141.1999.01573.x . ПМИД 10460611 .

[SGN-14] «Сиэтлская генетика сообщает о предварительных данных фазы I клинических испытаний SGN-75» (пресс-релиз). Сиэтл Генетикс. 11 октября 2010 года . Проверено 20 февраля 2011 г.

[Kang-15] Перейти обратно: ^а ^б Канг, Миннесота; Рейнольдс, CP (2009). «Ингибиторы Bcl-2: воздействие на митохондриальные пути апоптоза при терапии рака» . Клинические исследования рака . 15 (4): 1126–32. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0144 . ПМК 3182268 . ПМИД 19228717 .

[Paoluzzi-16] Паолуцци Л., Гонен М., Бхагат Г. и др. (октябрь 2008 г.). «Миметик ABT-737, содержащий только BH3, усиливает противоопухолевую активность ингибиторов протеасом при лимфоидных злокачественных новообразованиях» . Кровь . 112 (7): 2906–16. дои : 10.1182/blood-2007-12-130781 . ПМИД 18591385 .

[Corazzari-17] Кораццари, М; Ловать, П; Оливерио, С; Дизано, Ф; Доннорсо, Р; Редферн, К; Пьячентини, М (2005). «Фенретинид: p53-независимый способ убить раковые клетки». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 331 (3): 810–5. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.03.184 . ПМИД 15865936 .

[Witzig-18] Витциг, Т.Э.; Ридер, CB; Лаплант, БР; Гупта, М; Джонстон, ПБ; Микаллеф, Индиана; Поррата, LF; Анселл, С.М.; и др. (2010). «Исследование фазы II перорального ингибитора mTOR эверолимуса при рецидиве агрессивной лимфомы» . Лейкемия . 25 (2): 341–7. дои : 10.1038/leu.2010.226 . ПМК 3049870 . ПМИД 21135857 .

[Dunleavy-19] Данливи, К.; Питталуга, С.; Чуцман, М.С.; Дэйв, СС; Райт, Г.; Грант, Н.; Шовлин М.; Яффе, Э.С.; и др. (2009). «Дифференциальная эффективность бортезомиба и химиотерапии в молекулярных подтипах диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы» . Кровь . 113 (24): 6069–76. дои : 10.1182/blood-2009-01-199679 . ПМЦ 2699229 . ПМИД 19380866 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]