✖


Jump to content

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома назального типа

Add links
(Перенаправлено с Ангиоцентрической лимфомы )
Экстранодальная NK-Т-клеточная лимфома
Другие имена Ангиоцентрическая лимфома, NK-лимфома назального типа, NK/Т-клеточная лимфома, Полиморфный/злокачественный ретикулез средней линии
Гистопатология экстранодальной NK-T-клеточной лимфомы назального типа (окраска H&E). [ 1 ] Эти клетки лимфомы обычно монотонны, со складчатыми ядрами, нечеткими ядрышками и умеренным количеством цитоплазмы. [ 2 ]
Специальность Гематология и онкология
Причины Вирус Эпштейна-Барра

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа ( ENKTCL-NT ) (также называемая ангиоцентрической лимфомой , NK-лимфома назального типа , NK/T-клеточная лимфома , полиморфный/злокачественный срединный ретикулез , [ 3 ] и летальная гранулема средней линии [ 4 ] ) — редкий тип лимфомы , которая обычно поражает срединные области полости носа, полости рта и/или глотки. [ 5 ] На этих участках болезнь часто принимает форму массивных, некротических и чрезвычайно уродующих поражений. Однако ENKTCL-NT может также поражать глаза, гортань , легкие, желудочно-кишечный тракт , кожу и различные другие ткани. [ 6 ] ENKTCL-NT поражает преимущественно взрослых; он относительно распространен в Азии и, в меньшей степени, в Мексике, Центральной Америке и Южной Америке, но редко встречается в Европе и Северной Америке. [ 7 ] В Корее ENKTCL-NT часто поражает кожу и, как сообщается, является наиболее распространенной формой кожной лимфомы после грибовидного микоза . [ 8 ]

ENKTCL-NT классифицируется как лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна-Барр . [ 9 ] Это происходит из-за злокачественной трансформации одного из двух типов лимфоцитов , NK-клеток или варианта Т-клеток , называемых цитотоксическими Т-клетками , которые инфицированы вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ). Обычно вирусная инфекция, поражающая >90% населения мира, возникает за годы до появления ENKTCL-NT, переносится в клетках в латентной , бессимптомной форме и по неясным причинам становится активной причиной заболевания. После активации вируса инфицированные клетки приобретают многочисленные генетические аномалии, которые могут играть важную роль в развитии и/или прогрессировании ENKTCL-NT. [ 10 ]

Положительная по вирусу Эпштейна-Барра узловая NK/T-клеточная лимфома (EBV+ узловая NKTCL) считалась одной из форм ENKTCL-NT, поскольку она представляет собой злокачественное новообразование NK- или Т-клеток, инфицированных EBV. Однако EBV+ узловая NKTCL проявляется преимущественно поражением лимфатических узлов ; он также имеет клинические, патологические, патофизиологические и генетические особенности, которые значительно отличаются от таковых у ENKTCL-NT. Поэтому Всемирная организация здравоохранения в 2016 году реклассифицировала эту лимфому как вариант заболевания, с которым ее особенности больше напоминают периферическую Т-клеточную лимфому, не указанную иначе . [ 9 ]

Несмотря на то, что ENKTCL-NT является редким заболеванием, особенно в Северной Америке, в последнее время он вызвал большой интерес. Клинические исследования показали, что новые схемы химиотерапии значительно улучшают выживаемость в случаях раннего заболевания. Хотя выживаемость в запущенных случаях по-прежнему крайне низка и обычно составляет всего несколько месяцев. [ 11 ] недавние исследования показывают, что новые схемы лечения, направленные на устранение мутаций и нарушений экспрессии генов, могут улучшить выживаемость. [ 11 ] [ 12 ] Дальнейшее изучение этих новых схем имеет важные последствия не только для ENKTCL-NT, но и для других злокачественных опухолей NK/T-клеток.

Презентация

[ редактировать ]

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа встречается преимущественно у выходцев из Азии и Южной Америки; в других регионах это сравнительно редко. У больных (средний возраст 50–60 лет; преобладают мужчины) чаще всего (~ 80% случаев) наблюдаются носовые кровотечения, обструкция верхних дыхательных путей, перфорация твердого неба и/или обезображивающие некротические поражения полости носа. носоглотка (включая миндалины Вальдейера ), околоносовые пазухи , небо, [ 13 ] и/или глазница . [ 14 ] Реже у пациентов появляются эти данные, а также признаки и симптомы, затрагивающие экстраназальные участки, такие как кожа, верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт , матка, яички и/или другие места. [ 15 ] Редко у людей обнаруживаются признаки поражения более поздних участков, за исключением области головы/шеи. При дальнейшем исследовании у этих людей могут быть обнаружены оккультные поражения головы и шеи или же у них может развиться такое поражение. Однако примерно у 10 пациентов наблюдаются только поражения кожи, такие как одиночные или множественные подкожные образования (которые могут быть изъязвлены) на руках или ногах. [ 7 ] в то время как еще около 10% имеют образования в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (которые могут сопровождаться кровотечением или обструкцией), слюнных железах, семенниках, мышцах или других органах без признаков поражения в областях головы/шеи. В этих случаях поражение лимфатических узлов относительно незначительное, за исключением случаев прямой инвазии из неузловых участков. [ 14 ] От тридцати пяти до сорока пяти процентов пациентов в анамнезе наблюдаются недомогание , лихорадка , ночная потливость и/или потеря веса . У большинства (70–75%) пациентов диагностируется ранняя стадия I или II заболевания, тогда как у остальных наблюдается гораздо более серьезная стадия III или IV заболевания. Редко у пациентов с III или IV стадией заболевания наблюдаются признаки опасного для жизни осложнения — гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза . [ 16 ] Также в редких случаях у пациентов обнаруживается широко распространенное заболевание, которое включает инфильтрацию злокачественными клетками в печени, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге и/или крови. Эти случаи представляют собой или могут вскоре перерасти в родственное, но потенциально смертельное заболевание — агрессивный NK-клеточный лейкоз . [ 14 ]

Около 45% пациентов имеют повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови ; повышение уровня этого сывороточного фермента является плохим прогностическим показателем. [ 16 ] Пациенты с ENKTCL-NT также имеют повышенный уровень ДНК EBV в плазме . Количественная оценка этих уровней при постановке диагноза коррелирует со степенью их опухолевой нагрузки, тогда как серийный анализ этих уровней во время лечения дает данные об ответе опухолей на лечение и остаточном заболевании. [ 14 ] Редко у пациентов обнаруживаются лабораторные признаки гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, такие как: снижение количества циркулирующих эритроцитов , лейкоцитов и/или тромбоцитов ; повышение уровня печеночных ферментов , ферритина и/или триглицеридов в сыворотке крови ; снижение уровня фибриногена в сыворотке крови ; и/или гемофагоцитоз, т.е. поглощение клеток крови тканевыми гистиоцитами в печени, селезенке, костном мозге и/или других тканях. [ 17 ] или агрессивный NK-клеточный лейкоз (например, снижение количества циркулирующих эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов, увеличение количества циркулирующих крупных, содержащих гранулы злокачественных NK-клеток и инфильтрация последних клеток в костный мозг и другие ткани). [ 14 ]

Патогенез

[ редактировать ]

Расположение заболевания

[ редактировать ]

ENKTCL-NT — заболевание злокачественных NK или, гораздо реже, цитотоксических Т-клеток . В отличие от большинства других лимфом , которые обычно развиваются и вовлекают лимфатические ткани (особенно лимфатические узлы и селезенку ), ENKTCL-NT обычно развивается в нелимфатических тканях. Эта разница в распределении, вероятно, отражает присутствие предшественников Т-клеток и В-клеток в большинстве лимфом в лимфатических тканях по сравнению с частым присутствием предшественников NK и цитотоксических Т-клеток в ENTCL-NT в нелимфатических тканях. [ 14 ]

Гены

[ редактировать ]

Считается, что ENKTCL-NT возникает в результате экспрессии генов EBV в инфицированных NK или цитотоксических Т-клетках и способности этих генов вызывать в инфицированных ими клетках сверхэкспрессию и приобретение мутаций в ключевых генах, которые регулируют рост клеток, иммортализацию, инвазивность, и способность уклоняться от обычных механизмов контроля, особенно иммунного надзора . Поскольку эти генные аномалии множественны и различаются у разных пациентов, неясно, какие из них способствуют развитию и/или прогрессированию ENKTCL-NT. Таким образом, в клинических исследованиях изучаются тактики таргетной терапии , чтобы определить, какие генные аномалии способствуют и какие препараты, направленные на эти аномалии, полезны при лечении ENKTCL-NT. [ 18 ]

гены ВЭБ

[ редактировать ]

Инфицированные клетки несут около 10 цитозольных эписом несущих гены ВЭБ, то есть частиц вирусной ДНК, . вируса, В предраковых предшественниках NK и цитотоксических Т-клетках ENKTCL-NT эти эписомы экспрессируют только некоторые из многих латентных генов, т.е. генов, которые способствуют латентной фазе а не литической фазе инфекционности. ВЭБ имеет три различные латентные фазы: I, II и III, в каждой из которых экспрессируются разные наборы латентных генов, устанавливающие различные механизмы контроля над клетками, которые они инфицируют. В предраковых клетках ENKTCL-NT EBV экспрессирует гены латентного периода II, такие как гены, продуцирующие белок EBNA-1, LMP-1, LMP-2A и LMP-2B; EBER-1 и EBER-2 некодирующую РНК гены, продуцирующие (см. Некодирующие РНК EBV ); и некоторые микроРНК гены, продуцирующие BART (см. микроРНК EBV ). Белок LMP1 побуждает инфицированные клетки сверхэкспрессировать гены, продуцирующие cMyc . [ 12 ] белки NF-κB и BCL2, которые при сверхэкспрессии блокируют реакцию апоптоза (т.е. гибели клеток) этих клеток на повреждение или иммунную систему хозяина и способствуют их выживанию и пролиферации; [ 9 ] Белки LMP2A и LMP2B побуждают инфицированные клетки сверхэкспрессировать гены, которые производят AKT и белки рецепторов B-клеток , и активировать путь NF-κ. [ 11 ] который при чрезмерной активации блокирует реакцию апоптоза этих клеток и способствует их выживанию и пролиферации; Некодирующие РНК EBER 1 и 2 побуждают инфицированные клетки сверхэкспрессировать ген, который производит белок интерлейкин 10 , который при сверхэкспрессии может способствовать пролиферации родительских клеток и избегать иммунной системы хозяина; [ 9 ] и некоторые микроРНК BART могут помочь инфицированным клеткам избежать атаки иммунной системы хозяина. [ 10 ] и модифицируют их сигнальный путь notch, тем самым способствуя их пролиферации. [ 19 ] хозяина В результате гены латентности II ВЭБ заставляют инфицированные клетки становиться бессмертными, чрезмерно размножаться, проникать в ткани и избегать атак со стороны иммунной системы . По крайней мере частично из-за этих навязанных факторов инфицированные клетки могут приобретать другие генетические аномалии, которые еще больше способствуют их злокачественному поведению. [ 14 ] [ 18 ]

Гены инфицированных клеток

[ редактировать ]

Быстро пролиферирующие и иммортализованные NK/T-клетки, инфицированные EBV, накапливают многочисленные изменения в экспрессии или активности своих генов за счет приобретения хромосомных делеций, генных мутаций и изменений в экспрессии генов. [ нужна ссылка ]

Хромосомы
[ редактировать ]

Делеции в длинном плече (т.е. «q») в положении 21–25 (обозначенном как 6q21-25) одной из двух 6 -й хромосомы были ранним обнаружением в редких случаях ENKTCL-NT. из двух копий нескольких генов- супрессоров опухолей (т.е. генов, которые защищают клетки от злокачественности), таких как HACE1 , PRDM1 , FOXO3 и Эта делеция удаляет одну PTPRK . Последующие исследования показали, что заболевание также иногда связано с потерями короткого плеча хромосомы 8 в положении 11.23 (8p11.23), которые по неясным причинам связаны с плохим прогнозом, а также случайными потерями в положении 11l.2 в плече q. хромосомы 14 (14q11.2), что коррелирует со злокачественным новообразованием ENKTCL-NT, происходящим из цитотоксических Т-клеток. [ 12 ] В NK- и Т-клетках, инфицированных EBV, также могут иногда возникать сегрегации хромосом ошибки во время митоза и, следовательно, делиться на дочерние клетки, которые обладают слишком малым или слишком большим количеством хромосом и, таким образом, демонстрируют хаотическую потерю или увеличение экспрессии генов, расположенных на этих хромосомах. [ 12 ]

Мутировавшие гены
[ редактировать ]

Методы секвенирования второго поколения выявили многочисленные гены, мутировавшие в злокачественных клетках ENKTCL-NT. Эти мутировавшие гены и белки-продукты имеют следующие характеристики: а) частота мутаций в ENKTCL-NT; б) нормальные функции; в) прибыли или убытки от деятельности; г) прозлокачественное воздействие на ЭН/Т-клетки и д) клиническое влияние на течение ЭНКТКЛ-НТ:

Ген Продукт Скорость мутации Функция Тип мутации Влияние на функцию клеток Клиническое влияние на ENKTCL-NT
ТП53 стр.53 13–62% супрессор опухоли прирост способствует пролиферации клеток, выживанию, миграции, инвазивности и метастазированию коррелирует с поздней стадией и плохим прогнозом [ 18 ]
DDX3X DDX3X 12–20% супрессор опухоли потеря утрачена способность ингибировать пролиферацию коррелирует с поздней стадией и плохим прогнозом [ 18 ]
СТАТ3 СТАТ3 8–26% JAK-STAT signaling pathway component прирост способствует пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
СТАТ5Б СТАТ5Б ~2–6% JAK-STAT signaling pathway component прирост способствует пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
ЯК3 ЯК3 0–35% JAK-STAT signaling pathway component прирост способствует пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
МГА Белок димеризации MAX ~8% супрессор опухоли потеря неизвестный неизвестный [ 18 ]
МЛЛ2 МЛЛ2 7–80% гистон-метилтрансфераза , супрессор опухоли потеря снижает клеточную дифференциацию , возможно, способствуя пролиферации и выживанию клеток неизвестный [ 18 ]
BCOR Корепрессор BCL-6 21–32% ингибирует BCL-5, может регулировать апоптоз потеря может увеличить выживаемость клеток неизвестный [ 18 ]
ЭКСИТ ЭКСИТ 19% элемент в TGF-β/BMP /сигнальных путях прирост активирует NF-κB, способствуя выживанию и пролиферации клеток коррелирует с поздней стадией и плохим прогнозом [ 12 ]
ARID1A ARID1A 4–8% белок SWI/SNF , который регулирует экспрессию других белков потеря неизвестный неизвестный [ 18 ]
MCL1 MCL1 большинство случаев белок SWI/SNF , который регулирует экспрессию других белков потеря неизвестный неизвестный [ 18 ]

В приведенной выше таблице белок ARID1A обозначает белок 1A, содержащий интерактивный домен, богатый AT, а белок ECSIT обозначает эволюционно консервативный сигнальный промежуточный продукт в пути Toll; митохондриальные. Мутация усиления функции в гене ECSIT, которая меняет аминокислоту в положении 140 в белке-продукте с валина на аланин (т.е. V140A), связана с высокой частотой ENKTCL-NT, осложняющейся развитием опасного для жизни гемофагоцитарного синдрома. лимфогистиоцитоз и, следовательно, относительно высокий уровень смертности. [ 5 ] Многие другие гены редко (т.е. ≤2% случаев) мутируют при ENKTCL-NT. К ним относятся JAK1 , MLL3 , ARID1A , EP300 , ASXL3 , MSN , FAT4 , NARS , IL6R , MGAM , CHPF2 (см. [ 20 ] ) и МИР17ХГ ((см. [ 21 ] ). [ 18 ]

Сверхэкспрессированные гены
[ редактировать ]

Злокачественные клетки ENKTCL-NT сверхэкспрессируют NF-κB клеточной сигнализации , фактор транскрипции , который при повышенной регуляции способствует пролиферации и выживанию этих клеток. Они также сверхэкспрессируют: 1) аврора-киназу А , серин/треонин-специфичную протеинкиназу , повышенная регуляция которой в условиях рака способствует инвазивности этих клеток и развитию сегрегации хромосом ошибок во время митоза, что приводит к тому, что дочерние клетки имеют слишком мало или слишком много хромосом. много хромосом ; 2) члены семейства белков- ингибиторов апоптоза , включая сурвивин , [ 12 ] Bcl-xL и MCL1 [ 22 ] которые при повышенной регуляции подавляют запрограммированную гибель клеток , способствуя выживанию этих клеток и устойчивости к атакам иммунной системы хозяина; [ 23 ] [ 24 ] 3) белок множественной лекарственной устойчивости 1 , поверхностный мембранный белок, который при повышенной регуляции заставляет эти клетки значительно увеличивать экспорт антрациклинов, таких как адриамицин и дауномицин, тем самым делая их устойчивыми к этому классу химиотерапевтических препаратов; 4) EZH2, гистон-метилтрансфераза , активация которой косвенно способствует росту этих клеток; 5) фактор транскрипции 3, связанный с runt , который при повышенной регуляции косвенно способствует выживанию и пролиферации этих клеток; [ 12 ] и 6) лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), который при повышенной регуляции увеличивает способность этих клеток избегать атаки иммунной системы хозяина. [ 25 ]

Сигнальные пути

[ редактировать ]

В результате или в дополнение к указанным генетическим аномалиям злокачественные клетки ENKTCL-NT обладают чрезмерной активностью; Сигнальный путь JAK-STAT, который при раке способствует пролиферации клеток, их выживанию и другим проявлениям, способствующим злокачественным новообразованиям; [ 14 ] сигнальный путь фактора роста тромбоцитов , который при раке способствует выживанию и пролиферации клеток; Сигнальный путь Notch , который при раке способствует клеточной дифференцировке и пролиферации; и передача сигналов NF-κB, которая при раке способствует выживанию и пролиферации клеток. Исследования показывают, что сверхактивные сигнальные пути VEGF и протеинкиназы B также могут играть роль в патогенезе ENKTCL-NT. [ 12 ] )

Эпигенетические аномалии

[ редактировать ]

Исследования культивируемых злокачественных NK-клеток и/или образцов тканей пациента показывают, что многие гены гиперметилированы в своих промоторных сайтах и, следовательно, молчат , т.е. производят меньше или вообще не производят своих белковых продуктов. Это молчание было обнаружено во многих белках, экспрессируемых культивируемыми NK-клетками (например , BCL2L11 , DAPK1 , PTPN6 , TET2 , SOCS6 , PRDM1 , AIM1 , HACE , p15 , p16 , p73 , MLH1 , RARB и ASNS ), а также в гене MIR146A для его миР-146а микроРНК подавления. Продукт . Исследования, проведенные по экспрессии микроРНК в культивируемых злокачественных NK-клетках, также показали, что многие из них либо сверх-, либо недостаточно экспрессируются по сравнению с незлокачественными культивируемыми NK-клетками. Такое нарушение регуляции этих генов микроРНК может отражать действие продуктов, экспрессируемых определенными генами EBV, и/или сверхэкспрессию гена MYC инфицированных клеток . Во всех случаях эпигенетическая дисрегуляция этих генов требует дальнейшего изучения, чтобы определить ее значение для развития и прогрессирования ENKTCL-NT. [ 12 ]

Гистология

[ редактировать ]

При микроскопическом исследовании пораженных тканей обычно обнаруживаются участки некроза и клеточные инфильтраты, которые сосредоточены вокруг мелких кровеносных сосудов и часто повреждают или разрушают их. Инфильтраты содержат крупные гранулосодержащие лимфоциты, которые экспрессируют CD2 на клеточной поверхности , цитоплазматический CD3ε и CD56 на клеточной поверхности , а также цитоплазматические внутриклеточные белки, перфорин , гранзим B и Т-клеточный внутриклеточный антиген-1 (TIA-1). Эти клетки демонстрируют признаки инфекции EBV, что определяется с помощью анализов гибридизации in situ для обнаружения одного из латентных продуктов вируса, обычно микроРНК EBER-1/2. [ 14 ] Выявление указанных выше генетических аномалий в клетках может помочь в установлении диагноза и быть полезным для выбора новых терапевтических подходов к отдельным пациентам. [ 12 ] В этих инфильтратах также часто обнаруживаются доброкачественные воспалительные лейкоциты , включая эозинофилы . [ 14 ]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагноз ENKTCL-NT зависит от гистологических данных о том, что инфильтраты биопсии тканей содержат лимфоциты, экспрессирующие CD3ε, цитотоксические молекулы (гранзим B, перфорин, TIA1) и EBV. [ 12 ] исследование костного мозга, Рекомендуется сканирование всего тела чтобы определить его участие в этом заболевании. ПЭТ-КТ- рекомендуется для определения степени заболевания на момент поступления, а также для отслеживания эффекта терапевтических вмешательств. Опухолевая нагрузка каждого отдельного заболевания, а также реакция на терапию также оценивались путем анализа уровней ДНК EBV в плазме. [ 14 ] ENKTCL-NT можно имитировать два доброкачественных заболевания, которые включают чрезмерную пролиферацию незлокачественных NK-клеток в желудочно-кишечном тракте, а именно: энтеропатию естественных киллеров , заболевание, при котором инфильтративные поражения NK-клеток возникают в кишечнике, толстой кишке, желудке и /или пищевода и лимфоматоидной гастропатии , заболевания, при котором инфильтративные поражения этих клеток ограничиваются желудком. [ 26 ] Другое лимфопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта, ленивое Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта, также может имитировать ENKTCL-NT. Это хроническое заболевание включает пролиферацию CD+4, CD8+, CD4-/CD8- или CD4+/CD8+ Т-клеток в слоях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вызывая различные симптомы желудочно-кишечного тракта. Хотя в целом это стойкое и доброкачественное заболевание, в небольшом, но значительном проценте случаев заболевание прогрессирует до агрессивных лимфом . [ 27 ] [ 28 ] Заболевание может быть диагностировано случайно при гистологическом исследовании содержимого пазухи, удаленного после операции по поводу синусита . [ 29 ]

Курс ENKTCL-NT

[ редактировать ]

Течение нелеченного заболевания во многом зависит от его клинической стадии на момент постановки диагноза. У пациентов с высоко локализованным заболеванием носа I стадии обычно наблюдаются назальные симптомы, но нет других симптомов; у этих людей обычно не наблюдается прогрессирования заболевания в течение длительных периодов времени. У других пациентов с ограниченным (т.е. стадией I или II) заболеванием, затрагивающим другие участки области головы, более вероятно относительно медленное прогрессирование заболевания, в то время как у пациентов со стадией III или IV заболевание развивается быстрее и с плохим прогнозом. Пациенты с ENKTCL-NT, не поражающим область головы, обычно имеют диссеминированное и агрессивно прогрессирующее заболевание с очень плохим прогнозом. [ 13 ] Пациенты с локализованным заболеванием стадии I или II, которых лечили по недавно разработанным химиотерапевтическим протоколам, имеют 5-летнюю выживаемость ~70–89%. [ 11 ] в то время как у пациентов с диссеминированным заболеванием III или IV стадии, получавших лечение по этим протоколам, 5-летняя выживаемость составляет 50%. [ 25 ] Пациенты с рецидивом или резистентностью к этим протоколам имели общую выживаемость всего несколько месяцев. [ 11 ]

За последние 12 лет были разработаны три прогностические модели: NK-PI, PINK (т.е. прогностический индекс естественных киллерных лимфом) и PINK-E) для ENKTCL-NT. Последняя модель PINK-E, которая применяется к пациентам, получающим недавно разработанные схемы, перечисляет 5 факторов риска (возраст> 60 лет, стадия заболевания III или IV, отсутствие поражения носа, поражение отдаленных лимфатических узлов и обнаруживаемый уровень ДНК EBV в крови). определить пациентов как пациентов с низким, средним и высоким риском на основании наличия у них 0–1, 2 или 3–5 факторов риска соответственно. Общая трехлетняя выживаемость в этих трех группах составила 81, 55 и 28%. [ 25 ] У пациентов, особенно из группы повышенного риска, может развиться гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или прогрессировать заболевание до агрессивного NK-клеточного лейкоза. Оба состояния опасны для жизни и гораздо менее поддаются лечению. [ 14 ]

Уход

[ редактировать ]

Лечение ENKTCL-NT включает химиотерапию плюс, при наличии показаний, лучевую терапию . Ранние химиотерапевтические методы основывались на схемах CHOP (т.е. циклофосфамиде , антрациклине (в первую очередь адриамицине ), винкристине и преднизолоне ) или схемах, подобных Chop. Они имели лишь незначительный успех, поскольку, как позже было обнаружено, злокачественные NK-клетки в ENKTCL-NT сверхэкспрессируют белок множественной лекарственной устойчивости 1 . Этот белок экспортирует различные молекулы, включая антрациклины и винкристин , из своих родительских клеток и тем самым делает эти клетки устойчивыми к адриамицину. [ 14 ] и винкристин [ 30 ] и, следовательно, к схемам CHOP и CHOP-подобным режимам. [ 14 ] Последующие исследования показали, что L-аспарагиназа [ 14 ] (NK-клетки не экспрессируют L-асарагиназу [ 11 ] ) и, в меньшей степени, противоопухолевые препараты на основе платины (например, карбоплатин). [ 16 ] были активны на этих клетках. Соответственно, было протестировано несколько схем химиотерапии, которые дали гораздо лучшие результаты, чем предыдущие схемы. Однако эти схемы прошли третью фазу клинических испытаний , в ходе которых изучалась их эффективность по сравнению с другими схемами. Следующие схемы рекомендованы многими исследованиями и рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии по клинической практике. [ 16 ] или Национальная комплексная онкологическая сеть : [ 31 ]

  • Локализованные заболевания I и 2 стадии лечат с помощью комбинации местного облучения с последующим применением DeVIC ( дексаметазон , этопоксид , ифосфамид и карбоплатин ). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость при этом режиме составляют 70–72% и 61–63% соответственно. Альтернативный режим, названный CCRT-VIDL, сочетает в себе цисплатин плюс облучение с последующим применением этопоксида, ифосфамида, цисплатина и дексаметазона, что дает полный ответ и 5 общих показателей выживаемости, составляющих 87 и 73% соответственно. [ 16 ]
    • Пациентов, у которых наблюдается частичный ответ или рецидив при применении этого режима, лечат по схеме SMILE (см. ниже). [ 16 ]
  • Диссеминированные стадии III и IV заболевания лечат SMILE, т.е. дексаметазоном, метотрексатом , ифосфамидом, L-аспарагиназой и этопозидом. Схема обеспечивает полный ответ и 5-летнюю общую выживаемость 45 и 47% соответственно. В Соединенных Штатах пегаспартаза . вместо L-аспарагиназы используется [ 16 ]

Экспериментальные препараты

[ редактировать ]

Существует множество схем, в которых используются нехимиотерапевтические агенты для воздействия на определенные элементы, которые, как известно или предположительно, участвуют в выживании злокачественных клеток в значительном проценте случаев ENKTCL-NT. Цели должны быть определены как сверхэкспрессированные или присутствующие в злокачественных тканях каждого случая перед лечением. [ 16 ] Цели, терапевтические агенты и некоторые клинические испытания фазы 1 (тестирование соответствующих дозировок, безопасности и побочных эффектов) и/или клинических испытаний фазы 2 (тестирование эффективности и безопасности) включают:

  • PD1 : Лиганд программы смерти 1 (PD-L1) обычно сверхэкспрессируется в ENKTCL-NT как очевидный результат инфекции EBV. Пембролизумаб и Ниволумаб представляют собой препараты моноклональных антител , которые связываются с рецептором запрограммированной гибели клеток 1 на лимфоцитах, тем самым блокируя действие PD-L1 по подавлению противоракового действия этих клеток. У семи пациентов с рефрактерным или рецидивирующим ENKTCL-NT наблюдался либо полный (5 пациентов), либо частичный (2 пациента) ответ на пембролизумаб, а у трех пациентов с рецидивирующим ENKTCL-NT наблюдался либо полный (2 пациента), либо частичный (1 пациент) ответ на ниволумаб. . [ 25 ] Клиническое исследование, спонсируемое Мемориальным онкологическим центром Слоана-Кеттеринга в Нью-Йорке, предполагает набор людей для изучения эффектов пембролизумаба у пациентов с ранней стадией ENKTCL-NT; [ 32 ] клиническое исследование фазы I/II, спонсируемое Онкологическим центром Абрамсона Пенсильванского университета в Филадельфии, предполагает набор людей для изучения эффектов пембролизумаба у людей с рецидивирующим или рефрактерным ENKTCL-NA; [ 33 ] а клиническое исследование фазы 2, спонсируемое Университетом Гонконга, предполагает набор людей для изучения влияния пембролизмаба на ENKTCL-NT. [ 34 ]
  • CD30 : Злокачественные клетки примерно в 40% случаев ENKTCL-NT экспрессируют белок поверхностной мембраны CD30 . Два сообщения о случаях заболевания показали, что моноклональное антитело, нацеленное на CD30, которое конъюгировано с цитотоксическим /противоопухолевым агентом ауристатином Е , брентуксимабом ведотином , было полезно при лечении рецидива ENKTCL-NT. [ 25 ] В исследовании, которое еще не набрано, предполагается завершить к сентябрю 2018 года, изучается влияние брентукиксмаба ведотина на EBV-положительные и CD30-положительные лимфомы. [ 35 ]
  • CD38 : CD38 почти всегда экспрессируется в злокачественных клетках ENkTCL-NT. У одного пациента с этим заболеванием после рецидива после каждого из двух курсов химиотерапии наблюдалась полная ремиссия при лечении цитотоксическим антителом, направленным против CD38, даратумумабом . [ 11 ] Клиническое исследование 2 фазы воздействия даратумумаба на ENTCL-NT, спонсируемое компанией Janssen Research & Development, LLC, набирает пациентов в Китае, Южной Корее и Тайване. [ 36 ]
  • Антигены EBV : клетки, инфицированные EBV, экспрессируют вирусные белки LMP1 и LMP2 на своих поверхностных мембранах и, следовательно, являются потенциальными мишенями для атаки цитотоксических Т-клеток (CTL). В исследованиях использовались CTL, которые были созданы для атаки и уничтожения клеток, экспрессирующих LMP1 и/или LMP2. Одиннадцать пациентов с рефрактерным или рецидивирующим ENKTCL-NT получали лечение собственными CTL, которые были разработаны для уничтожения клеток, экспрессирующих LMP1/2. У девяти пациентов наблюдались стойкие (более 4 лет) ремиссии, у 1 пациента — полная ремиссия, продолжавшаяся всего 9 месяцев, у 2 пациентов ответ на лечение отсутствовал. Во втором исследовании 8 пациентов с локализованным заболеванием и двое с запущенным заболеванием, находившиеся в полной ремиссии после химиотерапии (с лучевой терапией или без нее), получали собственные CTL, разработанные для уничтожения клеток, несущих LMP1/2. У одного пациента случился рецидив через 32 месяца, тогда как у остальных 7 пациентов наблюдалось отсутствие прогрессирования и общая выживаемость 100 и 90% соответственно. [ 25 ] Клиническое исследование фазы I, спонсируемое Медицинским колледжем Бэйлора, Центром клеточной и генной терапии, Медицинским колледжем Бэйлора, Детской больницей Техаса и Системой методистских больниц, набирает людей для проверки воздействия донорских CTL, разработанных для уничтожения клеток, несущих LMP1. /2, ARF и/или вирусные антигены EBNA-1. [ 37 ] Клиническое исследование фазы 2, спонсируемое ViGenCell Inc., проводится в Католическом университете Кореи с целью проверки воздействия CTL, созданного для уничтожения EBV-инфицированных клеток, на пациентах, находящихся в полной ремиссии после химиотерапии (±лучевой терапии), но находящихся в группе высокого риска. по поводу рецидива заболевания. Пациенты будут получать CTL или плацебо (т.е. мононуклеарные клетки периферической крови). Исследование, набор участников которого начнется в конце февраля 2019 года, направлено на то, чтобы определить, продлевает ли лечение CTL ремиссии. [ 38 ]
  • Белки Bcl-2: Белки Bcl-2 представляют собой семейство белков, которые регулируют клеточный апоптоз . Венетоклакс (также называемый ABT-199) представляет собой низкомолекулярный препарат , который косвенно способствует активации двух индуцирующих апоптоз белков: Bcl-2-ассоциированного X-белка и гомологичного антагониста-киллера Bcl-2, тем самым способствуя гибели клеток. Он одобрен для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза . [ 24 ] Венетоклакс в настоящее время набирает пациентов для клинического исследования фазы 2, спонсируемого Медицинским центром города надежды и Национальным институтом рака , чтобы оценить его влияние на рефрактерные и рецидивирующие ENKTCL-NT. [ 39 ]

Маломолекулярные ингибиторы JAK3 (например, тофацитиниб ), JAK1 / JAK2 (например, AZD1480), STAT3 (например, WP1066) и DDX3X (например, RK-33) изучаются в доклинических экспериментах in vitro в качестве потенциальных ингибиторов злокачественных NK/T. пролиферация и выживаемость клеток. Они находятся в дальнейших исследованиях, чтобы проверить их в качестве потенциальных терапевтических агентов у пациентов с ENKTCL-NT, у которых есть активирующие мутации или сверхэкспрессия указанных мишеней. [ 18 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Такахара М., Кумаи Т., Кишибе К., Нагато Т., Харабучи Ю. (2021). «Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, носовой тип: генетические, биологические и клинические аспекты с упором на взаимосвязь вируса Эпштейна-Барра» . Микроорганизмы . 9 : 1381.doi : (7 ) 10.3390/microorganisms9071381 . ПМК   8304202 . ПМИД   34202088 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
    - «Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )».
  2. ^ Марио Л. Маркес-Пьюбелли, доктор медицинских наук, Карлос А. Торрес-Кабала, доктор медицинских наук, Роберто Н. Миранда, доктор медицинских наук «Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип» . Очертания патологии . {{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) Последнее обновление автора: 5 января 2021 г. Последнее обновление персонала: 14 октября 2021 г.
  3. ^ Рапини, Рональд П.; Болонья, Жан Л.; Хориццо, Джозеф Л. (2007). Дерматология: Набор из 2 томов . Св. Луис: Мосби. ISBN  978-1-4160-2999-1 .
  4. ^ Ли Д.М., Лунь Л.Д. (декабрь 2012 г.). «Инфекция Mucor нерегулярной формы и летальная гранулема средней линии: отчет о случае и обзор опубликованной литературы». Микопатология . 174 (5–6): 429–39. дои : 10.1007/s11046-012-9559-2 . ПМИД   22744721 . S2CID   14415645 .
  5. ^ Jump up to: а б Ямагути М., Огучи М., Сузуки Р. (сентябрь 2018 г.). «Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома: обновления в биологии и стратегиях лечения». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 31 (3): 315–321. дои : 10.1016/j.beha.2018.07.002 . ПМИД   30213402 . S2CID   52272644 .
  6. ^ Пак С., Ко Ю.Х. (январь 2014 г.). «Лимфопролиферативные расстройства Т/естественных клеток-киллеров, связанные с вирусом Эпштейна-Барра». Журнал дерматологии . 41 (1): 29–39. дои : 10.1111/1346-8138.12322 . ПМИД   24438142 . S2CID   42534926 .
  7. ^ Jump up to: а б Гудлад-младший (июнь 2017 г.). «Лимфопролиферативные заболевания кожи, связанные с вирусом Эпштейна-Барр». Клиники хирургической патологии . 10 (2): 429–453. дои : 10.1016/j.path.2017.01.001 . ПМИД   28477890 .
  8. ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г.; и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. ISBN  978-0-7216-2921-6 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Резк С.А., Чжао X, Вайс Л.М. (июнь 2018 г.). «Вирус Эпштейна – Барра – ассоциированная лимфоидная пролиферация, обновление 2018 года». Патология человека . 79 : 18–41. дои : 10.1016/j.humpath.2018.05.020 . ПМИД   29885408 . S2CID   47010934 .
  10. ^ Jump up to: а б Фаррелл Пи Джей (август 2018 г.). «Вирус Эпштейна-Барра и рак». Ежегодный обзор патологии . 14 : 29–53. doi : 10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013023 . ПМИД   30125149 . S2CID   52051261 .
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г Ху Б, Оки Ю (2018). «Новые варианты иммунотерапии экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы» . Границы онкологии . 8 : 139. doi : 10.3389/fonc.2018.00139 . ПМК   5937056 . ПМИД   29761078 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к де Мел С., Сун Г.С., Мок Ю., Чунг Т.Х., Джеясекхаран А.Д., Чнг В.Дж., Нг С.Б. (июнь 2018 г.). «Геномика и молекулярная биология естественных киллеров/Т-клеточной лимфомы: возможности для перевода» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (7): 1931. doi : 10.3390/ijms19071931 . ПМК   6073933 . ПМИД   29966370 .
  13. ^ Jump up to: а б Квонг Ю.Л. (2011). «Диагностика и лечение экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, назального и агрессивного NK-клеточного лейкоза» . Журнал клинической и экспериментальной гематопатологии . 51 (1): 21–8. дои : 10.3960/jslrt.51.21 . ПМИД   21628857 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Це Э, Квонг Ю.Л. (апрель 2017 г.). «Диагностика и лечение NK/Т-клеточных лимфом» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 85. дои : 10.1186/s13045-017-0452-9 . ПМК   5391564 . ПМИД   28410601 .
  15. ^ Шеннон-Лоу С., Рикинсон А.Б., Белл А.И. (октябрь 2017 г.). «Лимфомы, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 372 (1732): 20160271. doi : 10.1098/rstb.2016.0271 . ПМЦ   5597738 . ПМИД   28893938 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ямагути М., Миядзаки К. (декабрь 2017 г.). «Современные подходы к лечению NK/Т-клеточной лимфомы» . Журнал клинической и экспериментальной гематопатологии . 57 (3): 98–108. дои : 10.3960/jslrt.17018 . ПМК   6144191 . ПМИД   28679966 .
  17. ^ Цзинь З, Ван Й, Ван Дж, Ву Л, Пей Р, Лай В, Ван З (май 2018 г.). «Многомерный анализ прогноза для пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, связанным с естественными киллерами/Т-клеточными лимфомами» . Гематология (Амстердам, Нидерланды) . 23 (4): 228–234. дои : 10.1080/10245332.2017.1385191 . ПМИД   28982299 .
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Чжан Ю, Ли С, Сюэ В, Чжан М, Ли З (2018). «Частые мутации при естественных киллерах/Т-клеточной лимфоме» . Клеточная физиология и биохимия . 49 (1): 1–16. дои : 10.1159/000492835 . ПМИД   30134235 .
  19. ^ Дойчинов С.Д., Фенд Ф., Кинтанилья-Мартинес Л. (март 2018 г.). «EBV-положительные лимфопролиферации производных B-T- и NK-клеток у хозяев без иммунодефицита» . Патогены (Базель, Швейцария) . 7 (1): 28. doi : 10.3390/pathogens7010028 . ПМК   5874754 . ПМИД   29518976 .
  20. ^ «Фактор полимеризации хондроитина 2 CHPF2 [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI» .
  21. ^ «Ген-хозяин кластера miR-17-92a-1 MIR17HG [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI» .
  22. ^ Ясуда Х., Сугимото К., Имаи Х., Исобе Ю., Сасаки М., Кодзима Ю., Накамура С., Осими К. (январь 2009 г.). «Уровни экспрессии белков, связанных с апоптозом, и Ki-67 при назальной NK/Т-клеточной лимфоме» . Европейский журнал гематологии . 82 (1): 39–45. дои : 10.1111/j.1600-0609.2008.01152.x . ПМИД   18778369 .
  23. ^ Пири RC, Лю JY, Чжан JT (октябрь 2017 г.). «Нацеливание сурвивина на терапевтические открытия: прошлые, настоящие и будущие обещания». Открытие наркотиков сегодня . 22 (10): 1466–1477. дои : 10.1016/j.drudis.2017.05.009 . hdl : 1805/15547 . ПМИД   28577912 .
  24. ^ Jump up to: а б Кале Дж., Остерлунд Э.Дж., Эндрюс Д.В. (январь 2018 г.). «Белки семейства BCL-2: смена партнеров в танце навстречу смерти» . Смерть клеток и дифференцировка . 25 (1): 65–80. дои : 10.1038/cdd.2017.186 . ПМК   5729540 . ПМИД   29149100 .
  25. ^ Jump up to: а б с д и ж Сузуки Р (февраль 2018 г.). «NK/T-клеточная лимфома: новости в терапии». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 13 (1): 7–12. дои : 10.1007/s11899-018-0430-5 . ПМИД   29368155 . S2CID   3805195 .
  26. ^ Ся Д., Морган Э.А., Бергер Д., Пинкус Г.С. , Ферри Дж.А., Цукерберг Л.Р. (январь 2019 г.). «NK-клеточная энтеропатия и подобные вялотекущие лимфопролиферативные заболевания: серия случаев с обзором литературы» . Американский журнал клинической патологии . 151 (1): 75–85. дои : 10.1093/ajcp/aqy108 . ПМИД   30212873 .
  27. ^ Матнани Р., Ганапати К.А., Льюис С.К., Грин П.Х., Алобейд Б., Бхагат Дж. (март 2017 г.). «Индолентные Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта: обзор и обновление» . Гематологическая онкология . 35 (1): 3–16. дои : 10.1002/hon.2317 . ПМИД   27353398 . S2CID   21364706 .
  28. ^ Шарма А., Оиши Н., Боддикер Р.Л., Ху Г., Бенсон Х.К., Кеттерлинг Р.П., Грейпп П.Т., Кнутсон Д.Л., Клофт-Нельсон С.М., Хе Р., Эклофф Б.В., Джен Дж., Наир А.А., Давила Дж.И., Дасари С., Лазаридис К.Н., Беннани Н.Н., Ву Т.Т., Новаковски Г.С., Мюррей Дж.А., Фельдман А.Л. (май 2018 г.). «Рецидивирующие слияния STAT3-JAK2 при вялотекущем Т-клеточном лимфопролиферативном заболевании желудочно-кишечного тракта» . Кровь . 131 (20): 2262–2266. дои : 10.1182/blood-2018-01-830968 . ПМЦ   5958657 . ПМИД   29592893 .
  29. ^ Альтхофф А., Библиоович М. (2017). «Экстранодальная естественная киллерная/Т-клеточная лимфома: случайная находка» . Куреус . 9 (5): e1260. дои : 10.7759/cureus.1260 . ПМЦ   5476476 . ПМИД   28652944 .
  30. ^ Хэ С.М., Ли Р., Канвар-младший, Чжоу С.Ф. (2011). «Структурные и функциональные свойства белка 1 множественной лекарственной устойчивости человека (MRP1 / ABCC1)». Современная медицинская химия . 18 (3): 439–81. дои : 10.2174/092986711794839197 . ПМИД   21143116 .
  31. ^ добавить ссылку NCCN
  32. ^ «Пилотное исследование пембролизумаба при нелеченной экстранодальной NK/T-клеточной лимфоме назального типа» . 12 мая 2021 г.
  33. ^ «Исследование фазы I/II пембролизумаба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой (ENKTL), назального типа и EBV-ассоциированной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (EBV-DLBCL)» . 5 мая 2021 г.
  34. ^ «Блокада PD-1 пембролизумабом при рецидивирующих/рефрактерных зрелых Т-клеточных и NK-клеточных лимфомах» . 15 апреля 2019 г.
  35. ^ «Исследование фазы II брентуксимаба ведотина у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными EBV- и CD30-позитивными лимфомами» . 31 октября 2019 г.
  36. ^ «Открытое исследование фазы 2 для оценки клинической эффективности и безопасности даратумумаба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной естественной киллерной/Т-клеточной лимфомой назального типа» . 18 декабря 2020 г.
  37. ^ Рус, Рейн (8 января 2021 г.). «Введение наиболее близко подобранных сторонних быстро генерируемых цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для LMP, BARF1 и EBNA1, пациентам с EBV-положительной лимфомой и другими EBV-положительными злокачественными новообразованиями» .
  38. ^ «Исследование фазы 2 для оценки эффективности и безопасности постремиссионной терапии с использованием VT-EBV-N у EBV-положительных пациентов с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой» . 5 ноября 2019 г.
  39. ^ «Исследование фазы 2 венетоклакса и ромидепсина с введением безопасности для лечения рецидивирующих / рефрактерных зрелых Т-клеточных лимфом» . 7 апреля 2021 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Extranodal_NK/T-cell_lymphoma,_nasal_type&oldid=1229095150"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9f236e89ff866436abf365c6eb4cdb85__1718387220
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/9f/85/9f236e89ff866436abf365c6eb4cdb85.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)