Фостаматиниб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Тавалу, Тавле |
| Другие имена | Фостаматиниба динатрия гексагидрат, таматиниба фосдия, R-788, NSC-745942, R-935788 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а618025 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 55% (метаболит таматиниба) |
| Связывание с белками | 98% (метаболит таматиниба) |
| Метаболизм | Кишечник ( ЩФ к таматинибу) Печень (метаболит таматиниба CYP3A4 , UGT1A9 ) |
| Период полувыведения | 15 часов |
| Экскреция | фекалии (80%), моча (20%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.125.771 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Ч 26 Ж Н 6 О 9 П |
| Молярная масса | 580.466 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Фостаматиниб , продаваемый под торговыми марками Tavalisse и Tavlesse , представляет собой препарат-ингибитор тирозинкиназы для лечения хронической иммунной тромбоцитопении (ИТП). [ 2 ] [ 3 ] Препарат применяют перорально. [ 2 ] [ 3 ]
Фостаматиниб блокирует активность фермента тирозинкиназы селезенки (SYK). [ 3 ] Этот фермент участвует в стимуляции частей иммунной системы. [ 3 ] Блокируя активность SYK, фостаматиниб уменьшает разрушение тромбоцитов иммунной системой, что позволяет увеличить количество тромбоцитов, что снижает вероятность чрезмерного кровотечения. [ 3 ]
Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, высокое кровяное давление, тошнота, респираторные инфекции, головокружение, повышение активности печеночных ферментов, сыпь, боли в животе, усталость, боль в груди и снижение количества лейкоцитов. [ 4 ] [ 3 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Фостаматиниб — это препарат, используемый для лечения взрослых с низким количеством тромбоцитов из-за хронической иммунной тромбоцитопении (ИТП), когда предыдущее лечение ИТП не дало достаточного эффекта. Хроническая иммунная тромбоцитопения — это аутоиммунное нарушение свертываемости крови, при котором кровь не свертывается должным образом из-за низкого количества тромбоцитов. [ 4 ] [ 6 ] [ 3 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Таблетки имеют форму динатрия гексагидрата фостаматиниба, динатриевой гексагидратной соли и являются пролекарством активного соединения таматиниба (R-406). [ 7 ] который является ингибитором фермента тирозинкиназы селезенки (Сик), [ 8 ] следовательно, это ингибитор syk .
Syk представляет собой протеинтирозинкиназу, связанную с различными воспалительными клетками, включая макрофаги, которые, как предполагается, являются клетками, ответственными за клиренс тромбоцитов ИТП. [ 9 ] Когда FcγR I, IIA и IIIA связываются со своими лигандами, рецепторный комплекс активируется и запускает фосфорилирование иммунорецептор-активирующих мотивов (ITAM). Это приводит к активации различных генов, что вызывает перестройку цитоскелета, опосредующую фагоцитоз в клетках линии моноцитов/макрофагов. Поскольку Syk играет важную роль в FcγR-опосредованной передаче сигнала и распространении воспаления, он считается хорошей мишенью для ингибирования различных аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит и лимфому.
Клинические испытания
[ редактировать ]Фостаматиниб проходил клинические испытания при ревматоидном артрите , аутоиммунной тромбоцитопении , аутоиммунной гемолитической анемии , IgA-нефропатии и лимфоме . [ 7 ] [ 10 ] В настоящее время препарат используется в фазе 1 для проверки безопасности комбинации исследуемых препаратов фостаматиниба и паклитаксела у пациентов с раком яичников . [ 11 ]
Исследование фостаматиниба началось с исследований, включающих лечение мышей с цитопенией. Мышей использовали для измерения эффективности R788, низкомолекулярного пролекарства биологически активного R406, ингибитора Syk. На животных моделях было показано, что лечение R406/R788 безопасно и эффективно в уменьшении воспаления и повреждения суставов при иммуноопосредованном ревматоидном артрите. Модели положительно отреагировали на лечение, поэтому исследование перешло во вторую фазу испытаний с участием людей. Исследования на людях показали, что R788 обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме, биологической активностью, хорошо переносится и не вызывает агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном или АДФ. В NCT00706342 16 взрослых с хронической ИТП были включены в открытое одногрупповое когортное исследование с повышением дозы, начиная с 75 мг и увеличивая до 175 мг два раза в день.
Дозу увеличивали до появления стойкого ответа, достижения токсичности или достижения дозы 175 мг два раза в день. У 8 пациентов достигнут стойкий ответ при количестве тромбоцитов более 50 000 мм. 3 /L в более чем 67% посещений. У 3 из этих пациентов не было стойкого ответа на тромбопоэтические препараты. Еще у четырех были непостоянные ответы. Среднее пиковое количество тромбоцитов превысило 100 000 мм. 3 /л у этих 12 пациентов. Токсичность проявлялась в первую очередь в побочных эффектах, связанных с желудочно-кишечным трактом, заметной диареей, позывами и рвотой. У 2 пациентов развился трансаминит. [ 12 ]
Фостаматиниб как средство лечения тяжелых осложнений COVID19 завершил исследование фазы 2 и вступает в исследование фазы 3. [ 13 ] [ 14 ]
Ревматоидный артрит
[ редактировать ]Исследование II фазы пациентов с ревматоидным артритом, не реагирующих на биологический агент, показало низкую эффективность по сравнению с плацебо, но препарат хорошо переносился. У пациентов с высокой воспалительной нагрузкой, измеряемой по уровням С-реактивного белка , ACR20 был достигнут у значительно более высокой части пациентов в группе фостаматиниба (42%) по сравнению с группой плацебо (26%). [ 15 ]
Аутоиммунная тромбоцитопения
[ редактировать ]Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует и разрушает тромбоциты в крови, вызывая аномально низкое количество тромбоцитов. Он характеризуется разрушением тромбоцитов, опосредованным антителами. У пациентов с ИТП наблюдается ускоренный клиренс циркулирующих тромбоцитов, покрытых IgG, через макрофаги, несущие рецептор Fcγ, в селезенке и печени, что приводит к различным уровням тромбоцитопении и различной степени слизисто-кожных кровотечений. [ 16 ] Недавние исследования патофизиологии ИТП позволяют предположить, что снижение продукции тромбоцитов также может быть важным компонентом тромбоцитопении. У многих пациентов наблюдается ответ на общепринятые методы лечения, включая кортикостероиды, внутривенный иммуноглобулин, анти-D, спленэктомию и ритуксимаб. Однако существует значительное меньшинство пациентов, у которых, несмотря на лечение, сохраняется устойчиво низкое количество тромбоцитов. Эти пациенты постоянно подвергаются риску внутричерепного кровоизлияния и других кровотечений. Несколько препаратов, стимулирующих тромбопоэз, включая элтромбопаг и ромиплостим, исследуются для борьбы с низким уровнем тромбоцитов у пациентов с ИТП. Ригель сообщил о результатах двух клинических исследований фазы III по применению фостаматиниба в качестве средства лечения ИТП, проведенных в августе и октябре 2016 года.
Это второе многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 по применению динатрия фостаматиниба в лечении персистирующей/хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры, проведенное Ригелем. Первичные показатели результата определяются как стабильный ответ тромбоцитов к концу исследования (24-я неделя) на уровне не менее 50 000/мкл как минимум на 4 из 6 визитов между 14-24 неделями. Участники получали либо плацебо, либо 100 мг, либо 150 мг препарата утром и вечером в течение 24 полных недель. Первое исследование, FIT 1 (047), достигло первичной конечной точки статистически значимым образом: 18% пациентов достигли уровня 50 000 тромбоцитов/мкл крови, и ни один пациент, получавший плацебо, не соответствовал этим критериям. По состоянию на июнь 2016 года в открытом долгосрочном расширенном исследовании (049) отслеживаются 118 пациентов, которые решили получать фостаматиниб после завершения исследования 047 или 048. [ 17 ]
Аутоиммунная гемолитическая анемия
[ редактировать ]Одобрение для лечения аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) находится на стадии 1 исследований фазы II. Это исследование представляет собой многоцентровое открытое двухэтапное исследование Саймона фазы 2 для оценки безопасности и эффективности динатрия фостаматиниба в лечении аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной теплыми антителами. Первичные изучаемые показатели результатов включают реакцию гемоглобина, измеряемую уровнями выше 10 г/дл и на 2 г/дл выше исходного уровня гемоглобина. Ответы изучали в течение 12 недель и для дозы 150 мг утром и вечером.
Исследование началось в апреле 2016 года и, по оценкам, завершится в сентябре 2017 года. В настоящее время в исследование набирают участников из штатов США, включая Аризону, Калифорнию, округ Колумбия, Массачусетс, Нью-Йорк, Северную Каролину и Техас. У субъектов должен быть диагностирован первичный или вторичный АИГА с теплыми антителами, и у них должна быть неэффективна по крайней мере одна предшествующая схема лечения АИГА. Субъекты не могут иметь количество тромбоцитов менее 30 000/мкл, иметь АИГА, вторичную по отношению к аутоиммунному заболеванию, иметь неконтролируемую или плохо контролируемую гипертензию или иметь АИГА с холодовыми антителами, синдром холодовых агглютининов, АИГА смешанного типа или пароксизмальную холодовую гемоглобинурию. [ 18 ]
Иммуноглобулин А нефропатия
[ редактировать ]Фостаматиниб в качестве средства лечения IgA-нефропатии (IgAN) находится на стадии II исследований, которые завершатся в конце 2016 года. IgAN — это хроническое аутоиммунное заболевание, связанное с воспалением почек, которое снижает их способность успешно фильтровать кровь. В настоящее время не существует таргетной терапии IgAN. В настоящее время набираются участники из США, Австрии, Германии, Гонконга, Тайваня и Великобритании. Пациенты должны быть в возрасте от 18 до 70 лет, иметь результаты биопсии почек, соответствующие IgA-нефропатии, проходить лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) в течение не менее 90 дней. одобренная доза, протеинурия > 1 г/день при диагностике нефропатии IgA и уровень > 0,5 г/день при втором скрининге визит, и артериальное давление контролировалось до уровня ≤ 1302/80 с помощью блокады ангиотензина.
Кандидаты, отвечающие критериям участия, не могут недавно принимать циклофосфамид, микофенолата мофетил, азатиоприн, ритуксимаб или преднизолон в дозе > 15 мг/день или любой другой эквивалент кортикостероида. В исследовании выясняется, является ли фостаматиниб безопасным и эффективным средством лечения IgAN. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2. Первичные критерии оценки включают среднее изменение протеинурии, измеренное по соотношению белок/креатинин в моче (сПЦР). Эффекты оценивались для препаратов в дозах 100 мг, 150 мг и плацебо, принимаемых перорально два раза в день в течение 24 недель. Исследование началось в октябре 2014 года и, как ожидается, завершится к июню 2017 года. [ 19 ]
История
[ редактировать ]Фостаматиниб был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2018 года. [ 20 ] [ 4 ] [ 6 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило фостаматиниб на основании данных двух идентичных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований FIT-1 (NCT02076399) и FIT-2 (NCT02076412) с участием 150 взрослых с персистирующей или хронической ИТП. имел недостаточный ответ на предыдущее лечение, которое включало кортикостероиды, иммуноглобулины, спленэктомию и/или тромбопоэтин. агонист рецепторов. [ 4 ] [ 6 ] Участникам было разрешено продолжить предыдущее лечение ИТП во время исследования. [ 4 ] Пациенты были рандомизированы 2:1 в группы фостаматиниба (100 мг перорально два раза в день) или плацебо два раза в день в течение 24 недель. [ 6 ] [ 4 ]
Доза может быть увеличена до 150 мг перорально два раза в день через месяц. [ 6 ] [ 4 ] Польза фостаматиниба оценивалась на основе процента участников, которые достигли и поддерживали заранее определенное количество тромбоцитов между 14-й и 24-й неделями лечения в группах фостаматиниба и плацебо соответственно. [ 4 ] Исследование FIT-1 проводилось в 35 центрах в Австралии, Канаде, Дании, Венгрии, Италии, Нидерландах, Великобритании и США. [ 4 ] Исследование FIT-2 проводилось в 23 центрах в Австрии, Болгарии, Чехии, Германии, Норвегии, Польше, Румынии и Испании. [ 4 ]
FDA присвоило заявке на фостаматиниб орфанного препарата статус [ 21 ] [ 22 ] и предоставило одобрение на Тавалисс компании Rigel Pharmaceuticals. [ 6 ]
Фостаматиниб был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в январе 2020 года. [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Краткая основа решения (SBD) по Тавалиссу» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Тавалисс-фостаматиниб таблетка» . ДейлиМед . 10 мая 2018 года . Проверено 5 мая 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Тавлессе ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 12 ноября 2019 года . Проверено 26 марта 2020 г. .
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Снимок судебного разбирательства по делу о наркотиках: Тавалисс» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 17 апреля 2018 года . Проверено 5 мая 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Новые разрешения на лекарственную терапию, 2018 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). Январь 2019 года . Проверено 16 сентября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «FDA одобрило таблетки фостаматиниба для лечения ИТП» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 17 апреля 2018 года . Проверено 5 мая 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Перейти обратно: а б Макаду СП, Тэм ФВ (2011). «Фостатиниб динатрий» . Наркотики будущего . 36 (4): 273. doi : 10.1358/dof.2011.036.04.1588554 . ПМЦ 3533134 . ПМИД 23284223 .
- ^ Бразельманн С., Тейлор В., Чжао Х., Ван С., Сильвен С., Балуом М. и др. (декабрь 2006 г.). «R406, пероральный ингибитор тирозинкиназы селезенки, блокирует передачу сигналов рецептора fc и уменьшает воспаление, опосредованное иммунными комплексами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 319 (3): 998–1008. дои : 10.1124/jpet.106.109058 . ПМИД 16946104 . S2CID 9153517 .
- ^ Линджер Р.М., Китинг А.К., Эрп Х.С., Грэм Д.К. (1 января 2008 г.). «Тирозинкиназы рецептора ТАМ: биологические функции, передача сигналов и потенциальное терапевтическое воздействие при раке человека» . Достижения в области исследований рака . 100 : 35–83. дои : 10.1016/S0065-230X(08)00002-X . ISBN 9780123743589 . ПМЦ 3133732 . ПМИД 18620092 .
- ^ Моралес-Торрес Дж (2010). «R788 (динатрий фостаматиниб): новый подход к лечению ревматоидного артрита». Международный журнал клинической ревматологии . 5 (1): 9–15. дои : 10.2217/09.09.69 .
- ^ «Фаза I клинических испытаний комбинированного применения фостаматиниба и паклитаксела при раке яичников» . ClinicalTrials.gov . Проверено 22 июня 2020 г.
- ^ «Пилотное исследование динатрия фостаматиниба / R935788 для лечения рефрактерной иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у взрослых» . ClinicalTrials.gov . 3 мая 2016 года . Проверено 19 ноября 2016 г.
- ^ Хоепель В., Чен Х.Дж., Гейер С.Э., Аллахвердиева С., Манц Х.Д., де Тайе С.В. и др. (июнь 2021 г.). «Высокие титры и низкое фукозилирование ранних человеческих IgG к SARS-CoV-2 способствуют воспалению альвеолярными макрофагами» . Наука трансляционной медицины . 13 (596). doi : 10.1126/scitranslmed.abf8654 . ПМК 8158960 . ПМИД 33979301 .
- ^ Фостатиниб Ригеля соответствует первичной конечной точке в клиническом исследовании Covid-19.
- ^ «Показано, что фостаматиниб безопасен, но неэффективен у пациентов с ревматоидным артритом, не реагирующих на биологические агенты» . Наука Дейли. 27 января 2011 года . Проверено 13 декабря 2012 г.
- ^ Подоланчук А., Лазарус А.Х., Кроу А.Р., Гроссбард Э., Бассел Дж.Б. (апрель 2009 г.). «На мышах и людях: открытое пилотное исследование лечения иммунной тромбоцитопенической пурпуры ингибитором Syk» . Кровь . 113 (14): 3154–3160. doi : 10.1182/blood-2008-07-166439 . ПМИД 19096013 .
- ^ «Исследование эффективности и безопасности фостаматиниба при лечении персистирующей/хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) (FIT)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 19 ноября 2016 г.
- ^ «Исследование безопасности и эффективности R935788 при лечении аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 19 ноября 2016 г.
- ^ «Исследование безопасности и эффективности фостаматиниба для лечения иммуноглобиновой А (IgA) нефропатии» . ClinicalTrials.gov . Проверено 19 ноября 2016 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Тавалисс (гексагидрат динатрия фостаматиниба)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 15 мая 2018 года . Проверено 5 мая 2020 г.
- ^ «Назначение и одобрение орфанного препарата фостаматиниба динатрия гексагидрата» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 года . Проверено 5 мая 2020 г.
- ^ «Назначение и одобрение орфанного препарата фостаматиниба» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 года . Проверено 5 мая 2020 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического исследования NCT02076399 «Исследование эффективности и безопасности R935788 при лечении постоянной/хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) (FIT)» на сайте ClinicalTrials.gov.
