Рекомбинантный фактор VIIa

Рекомбинантный фактор VIIa
В : Эптаког альфа
Клинические данные
Торговые названия	Новосевен, Севенфакт и другие
Другие имена	rFVIIa, Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный), Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw
Биоаналоги	Ариосевен
AHFS / Drugs.com	Монография
Данные лицензии	US DailyMed : Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный) ;
Беременность ; категория	АУ : B1 ; ;
Маршруты ; администрация	Внутривенная инъекция
код АТС	B02BD08 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; Великобритания : POM (только по рецепту). ; США : только ℞ ; ЕС : только по рецепту ; В целом: ℞ (только по рецепту). ;
Идентификаторы
Номер CAS	102786-61-8 ;
Лекарственный Банк	ДБ00036 ;
ХимическийПаук	никто ;
НЕКОТОРЫЙ	AC71R787OV ;
КЕГГ	D00172 ;

Рекомбинантный фактор VIIa (rfVIIa) представляет собой форму фактора крови VII , полученную с помощью рекомбинантной технологии . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Его вводят посредством инъекции в вену . ^{[ 6 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Он используется, помимо других показаний, для лечения эпизодов кровотечений у людей, перенесших гемофилию . ^{[ 7 ]} Существует несколько непохожих форм и биоаналоги каждой. Все формы активированы.

Список составов рекомбинантного фактора VIIa
В	США	Название бренда	Примечания
Эптаког альфа (активирован)	фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)	Новосевен	Самая старая формула: клетки почек детеныша хомячка (BHK). ^{[ 7 ]}
Эптаког альфа (активирован)	фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)	Новосевен РТ	Одобрено в США в 2008 году. ^{[ 2 ]} BHK-клетки. ^{[ 2 ]}
Эптаког бета (активирован)	фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw	Sevenfacta (США), Cevenfacta (ЕС)	Биоаналог , полученный из кроличьего молока. ^{[ 8 ]} Одобрено в ЕС в 2022 году. ^{[ 5 ]}

Наиболее распространенные побочные эффекты Новосевена включают венозные тромбоэмболические явления (проблемы, вызванные тромбами в венах), сыпь, зуд (зуд), крапивницу (крапивницу), лихорадку и снижение эффективности лечения. ^{[ 4 ]} Наиболее распространенные побочные эффекты при применении Севенфакты включают дискомфорт в месте инъекции и гематому (скопление крови под кожей), а также реакции, связанные с инъекцией, повышение температуры тела, головокружение и головную боль. ^{[ 5 ]}

Новосевен был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в феврале 1996 года. ^{[ 4 ]} и в США в марте 1999 г. ^{[ 9 ]}

Медицинское использование

Новосевен показан для лечения эпизодов кровотечений и для профилактики кровотечений при хирургических вмешательствах или инвазивных процедурах у людей с приобретенной гемофилией . ^{[ 9 ]}^{[ 7 ]}

Новосевен РТ показан для лечения эпизодов кровотечений и периоперационного ведения у взрослых и детей с гемофилией А или В с ингибиторами, врожденным дефицитом фактора VII и тромбастенией Гланцмана с рефрактерностью к переливанию тромбоцитов, с антителами к тромбоцитам или без них, а также для лечение эпизодов кровотечения и периоперационное ведение взрослых с приобретенной гемофилией. ^{[ 6 ]}^{[ 2 ]}

Sevenfact [фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw] одобрен к использованию в США и показан для лечения и контроля эпизодов кровотечений, возникающих у взрослых и подростков двенадцати лет и старше с гемофилией А или В с помощью ингибиторов (нейтрализующих антитела). ^{[ 8 ]}^{[ 10 ]}^{[ 3 ]}

По состоянию на 2012 год рекомбинантный фактор VIIa не подтвержден доказательствами эффективности лечения большинства случаев сильного кровотечения. ^{[ 11 ]} При его использовании существует значительный риск артериального тромбоза , поэтому, за исключением лиц с дефицитом фактора VII или приобретенной гемофилией, его следует назначать только в рамках клинических исследований. ^{[ 11 ]} Рекомбинантный человеческий фактор VII, хотя первоначально выглядел многообещающим при внутримозговых кровоизлияниях , не показал пользы после дальнейших исследований и больше не рекомендуется. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Была высказана гипотеза о возможной роли этого вещества в тяжелом послеродовом кровотечении. ^{[ 14 ]}

Людям с гемофилией типа А и В, имеющим дефицит факторов VIII и IX, эти два фактора назначают для остановки кровотечения или в качестве профилактического средства перед началом хирургического вмешательства. Однако в некоторых случаях впоследствии у них вырабатываются нейтрализующие антитела, называемые ингибиторами, против препарата. Действие этих ингибиторов часто усиливается со временем и подавляет действие коагуляции в организме. Рекомбинантный фактор VIIa, который представляет собой активированную форму фактора VII, обходит факторы VIII и IX и вызывает коагуляцию без необходимости использования факторов VIII и IX. Его можно использовать у пациентов с приобретенной гемофилией с более высокими титрами ингибиторов. ^{[ 15 ]} Другие показания включают применение у пациентов с наследственной недостаточностью фактора VII и людей с тромбастенией Гланцмана. ^{[ 6 ]}

Фармакология

Механизм действия

Такое лечение приводит к активации внешнего пути свертывания крови . ^{[ 6 ]} Рекомбинантный фактор VIIa активирует фактор X, который запускает процесс свертывания крови и тем самым обеспечивает контроль кровотечения. ^{[ 5 ]} Поскольку фактор VII действует непосредственно на фактор X, независимо от факторов VIII и IX, рекомбинантный фактор VIIa можно использовать для восстановления гемостаза в их отсутствие или в присутствии ингибиторов. ^{[ 5 ]}

Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw

Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw (Sevenfact) экспрессируется в молочной железе генно-инженерных кроликов и секретируется в кроличье молоко. Во время очистки и переработки молока FVII превращается в активированный FVII (FVIIa). ^{[ 8 ]} Конструкция рекомбинантной ДНК (рДНК) генно-инженерных кроликов, используемая для производства Sevenfact, была одобрена Центром ветеринарной медицины FDA. ^{[ 8 ]}

Безопасность и эффективность фактора свертывания крови VIIa (рекомбинантного)-jncw были определены с использованием данных клинического исследования, в котором оценивали 27 пациентов с гемофилией А или В с применением ингибиторов, которое включало лечение 465 случаев легкой или умеренной степени кровотечения и трех эпизодов тяжелых кровотечений. ^{[ 8 ]} В исследовании оценивалась эффективность лечения через двенадцать часов после введения начальной дозы. ^{[ 8 ]} Доля эпизодов легких или умеренных кровотечений, успешно излеченных как с помощью более низкой дозы (75 мкг/кг), так и более высокой дозы (225 мкг/кг) (не требуя дальнейшего лечения эпизода кровотечения, введения препаратов крови и отсутствия усиления боли в течение 12 часов). от начальной дозы) составила примерно 86%. ^{[ 8 ]} Исследование также включало три эпизода тяжелых кровотечений, которые были успешно вылечены более высокой дозой. ^{[ 8 ]}

В другом исследовании оценивалась безопасность и фармакокинетика трех возрастающих доз фактора свертывания крови VIIa (рекомбинантного)-jncw у 15 пациентов с тяжелой гемофилией А или В с ингибиторами или без них. ^{[ 8 ]} Результаты этого исследования были использованы для выбора двух доз, 75 мкг/кг и 225 мкг/кг, которые оценивались в исследовании, описанном выше. ^{[ 8 ]}

Наиболее распространенными побочными эффектами фактора свертывания крови VIIa (рекомбинантного)-jncw являются головная боль, головокружение, дискомфорт в месте инфузии, реакции, связанные с инфузией, гематома в месте инфузии и лихорадка. ^{[ 8 ]}

Фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw противопоказан лицам с известной аллергией или гиперчувствительностью к кроликам или белкам кролика. ^{[ 8 ]}

В 2022 году ЕС одобрил бета-эптаког (Cevenfacta), который очень похож на jncw. Оба производятся одним и тем же производителем (LFB) и из молока рабиита. Эптаког бета практически идентичен фактору свертывания крови VII и действует аналогично ему. ^{[ 5 ]}^{[ 16 ]}

Общество и культура

Юридический статус

Новосевен был одобрен для использования в США в марте 1999 года и показан для лечения эпизодов кровотечений у пациентов с гемофилией А или В с помощью ингибиторов фактора VIII или фактора IX. ^{[ 9 ]} Он был одобрен в октябре 2006 года и показан для лечения эпизодов кровотечений и для профилактики кровотечений при хирургических вмешательствах или инвазивных процедурах у пациентов с приобретенной гемофилией. ^{[ 9 ]}

Новосевен RT был одобрен для использования в США в мае 2008 года как стабильный при комнатной температуре препарат. ^{[ 6 ]} В январе 2010 года этикетка была обновлена и теперь включает предупреждение о серьезных тромботических нежелательных явлениях, связанных с применением Новосевен РТ за пределами указанных показаний. ^{[ 6 ]}^{[ 2 ]}

В апреле 2020 года фактор свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw (Sevenfact) был одобрен для использования в США. ^{[ 10 ]}^{[ 8 ]}

В мае 2022 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения на лекарственный препарат Cevenfacta, предназначенный для лечения эпизодов кровотечений. ^{[ 17 ]}^{[ 5 ]} Заявителем на этот лекарственный препарат является Французская лаборатория фракций и биотехнологий (LFB). ^{[ 17 ]} Эптаког бета (активированный) был одобрен для медицинского применения в ЕС в июле 2022 года. ^{[ 5 ]}

Военное использование

Рекомбинантный фактор VIIa регулярно использовался для тяжелораненых американских солдат во время войны в Ираке , что спасло множество жизней, но также привело к большому количеству тромбозов глубоких вен и легочной эмболии, а также к неожиданным инсультам, сердечным приступам и смертельным случаям. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

Ссылки

^ «НовоСевен 1 мг (50КИЕ) порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций – Краткое описание характеристик продукта (ОХЛП)» . (эмс) . 21 ноября 2019 г. Архивировано из оригинала 15 января 2021 г. Проверено 1 апреля 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «NovoSeven RT (набор факторов свертывания крови через рекомбинантный») . DailyMed . Novo Nordisk. Архивировано из оригинала 25 марта 2021 года . Проверено 1 апреля 2020 года .
^ Jump up to: ^а ^б «Семьфакт-фактор свертывания крови через рекомбинантный человеческий набор» . ДейлиМед . 12 апреля 2020 г. Проверено 3 марта 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «НовоСевен ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 27 февраля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж «Севенфакта ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 мая 2022 г. Проверено 3 марта 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «НовоСевен РТ» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 июля 2017 года. Архивировано из оригинала 17 декабря 2019 года . Проверено 1 апреля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Фактор свертывания крови NovoSeven VIIa (рекомбинантный) только для внутривенного применения» (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Ново Нордиск. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 года . Проверено 2 апреля 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м «FDA одобрило дополнительное лечение взрослых и подростков гемофилией А или В и ингибиторами» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). 1 апреля 2020 г. Архивировано из оригинала 2 апреля 2020 г. Проверено 1 апреля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «НовоСевен» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 октября 2017 года. Архивировано из оригинала 20 октября 2020 года . Проверено 1 апреля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б «Семь фактов фактора свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 апреля 2020 года. Архивировано из оригинала 1 апреля 2020 года . Проверено 2 апреля 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б Симпсон Э., Лин Ю., Стэнворт С., Бирчалл Дж., Дори С., Хайд С. (март 2012 г.). «Рекомбинантный фактор VIIa для профилактики и лечения кровотечений у пациентов без гемофилии». Кокрановская база данных систематических обзоров . 3 (3): CD005011. дои : 10.1002/14651858.CD005011.pub4 . hdl : 10871/13808 . ПМИД 22419303 .
^ Майер С.А., Брун Н.К., Бегтруп К., Бродерик Дж., Дэвис С., Дирингер М.Н. и др. (февраль 2005 г.). «Рекомбинантный активированный фактор VII при остром внутримозговом кровоизлиянии» . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (8): 777–785. doi : 10.1056/NEJMoa042991 . PMID 15728810 .
^ Майер С.А. , Брун Н.К., Бегтруп К., Бродерик Дж., Дэвис С., Дирингер М.Н. и др. (май 2008 г.). «Эффективность и безопасность рекомбинантного активированного фактора VII при остром внутримозговом кровоизлиянии». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (20): 2127–2137. doi : 10.1056/NEJMoa0707534 . hdl : 10067/688040151162165141 . ПМИД 18480205 .
^ Акс Н., Корте В.К., фон Хейманн К.С., Виндига Дж., Блатни Дж. Обоснование потенциального использования рекомбинантного активированного фактора VII при тяжелом послеродовом кровотечении. Дж. Клин Мед. 2024, 16 мая;13(10):2928. doi: 10.3390/jcm13102928. PMID: 38792469; PMCID: PMC11122570.
^ Тиде А., Коллинз П., Кнобл П., Тейтель Дж., Кесслер С., Шима М., Ди Минно Г., д'Уарон Р., Салаж П., Хименес-Юсте В., Хут-Кюне А., Джангранде П. Международные рекомендации по диагностике и лечение приобретенной гемофилии A. Haematologica. Июль 2020 г.;105(7):1791–1801. doi: 10.3324/haematol.2019.230771. Epub, 7 мая 2020 г. PMID: 32381574; PMCID: PMC7327664.
^ «Информация о продукте Cevenfacta» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Севенфакта: Ожидается решение ЕС» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 19 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 20 мая 2022 года . Проверено 20 мая 2022 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
^ Little R (19 ноября 2006 г.). «Опасное средство» . Балтимор Сан . Архивировано из оригинала 2 апреля 2020 года . Проверено 1 апреля 2020 г.
^ Ходжеттс Т.Дж., Киркман Э., Махони П.Ф., Рассел Р., Томас Р., Мидвинтер М. (декабрь 2007 г.). «Руководство оборонной медицинской службы Великобритании по использованию рекомбинантного фактора VIIa (rFVIIa) в военных условиях». Журнал Медицинского корпуса Королевской армии . 153 (4): 307–309. дои : 10.1136/jramc-153-04-18 . ПМИД 18619169 . S2CID 10776054 .

Дальнейшее чтение

Крум К.Ф., МакКормак П.Л. (2008). «Рекомбинантный фактор VIIa (эптаког альфа): обзор его использования при врожденной гемофилии с ингибиторами, приобретенной гемофилии и других врожденных нарушениях свертываемости крови». Биопрепараты . 22 (2): 121–136. дои : 10.2165/00063030-200822020-00005 . ПМИД 18345709 . S2CID 25678733 .
Нг Х.Дж., Ли Л.Х. (2006). «Рекомбинантный активированный фактор свертывания крови VII (rFVIIa) в лечении хирургических и спонтанных кровотечений у больных гемофилией» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 2 (4): 433–440. дои : 10.2147/vhrm.2006.2.4.433 . ПМК 1994012 . ПМИД 17323597 .

[1] «НовоСевен 1 мг (50КИЕ) порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций – Краткое описание характеристик продукта (ОХЛП)» . (эмс) . 21 ноября 2019 г. Архивировано из оригинала 15 января 2021 г. Проверено 1 апреля 2020 г.

[NovoSeven_RT_FDA_label-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «NovoSeven RT (набор факторов свертывания крови через рекомбинантный») . DailyMed . Novo Nordisk. Архивировано из оригинала 25 марта 2021 года . Проверено 1 апреля 2020 года .

[Sevenfact_FDA_label-3] Jump up to: ^а ^б «Семьфакт-фактор свертывания крови через рекомбинантный человеческий набор» . ДейлиМед . 12 апреля 2020 г. Проверено 3 марта 2023 г.

[NovoSeven_EPAR-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «НовоСевен ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 27 февраля 2023 г.

[Cevenfacta_EPAR-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж «Севенфакта ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 мая 2022 г. Проверено 3 марта 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.

[FDA_NovoSeven_RT-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «НовоСевен РТ» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 июля 2017 года. Архивировано из оригинала 17 декабря 2019 года . Проверено 1 апреля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[NovoSeven_FDA_label-7] Jump up to: ^а ^б ^с «Фактор свертывания крови NovoSeven VIIa (рекомбинантный) только для внутривенного применения» (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Ново Нордиск. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 года . Проверено 2 апреля 2020 г.

[FDA_Sevenfact_PR-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м «FDA одобрило дополнительное лечение взрослых и подростков гемофилией А или В и ингибиторами» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). 1 апреля 2020 г. Архивировано из оригинала 2 апреля 2020 г. Проверено 1 апреля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[FDA_NovoSeven-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «НовоСевен» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 октября 2017 года. Архивировано из оригинала 20 октября 2020 года . Проверено 1 апреля 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[FDA_Sevenfact-10] Jump up to: ^а ^б «Семь фактов фактора свертывания крови VIIa (рекомбинантный)-jncw» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 апреля 2020 года. Архивировано из оригинала 1 апреля 2020 года . Проверено 2 апреля 2020 г.

[7Cochrane2012-11] Jump up to: ^а ^б Симпсон Э., Лин Ю., Стэнворт С., Бирчалл Дж., Дори С., Хайд С. (март 2012 г.). «Рекомбинантный фактор VIIa для профилактики и лечения кровотечений у пациентов без гемофилии». Кокрановская база данных систематических обзоров . 3 (3): CD005011. дои : 10.1002/14651858.CD005011.pub4 . hdl : 10871/13808 . ПМИД 22419303 .

[12] Майер С.А., Брун Н.К., Бегтруп К., Бродерик Дж., Дэвис С., Дирингер М.Н. и др. (февраль 2005 г.). «Рекомбинантный активированный фактор VII при остром внутримозговом кровоизлиянии» . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (8): 777–785. doi : 10.1056/NEJMoa042991 . PMID 15728810 .

[13] Майер С.А. , Брун Н.К., Бегтруп К., Бродерик Дж., Дэвис С., Дирингер М.Н. и др. (май 2008 г.). «Эффективность и безопасность рекомбинантного активированного фактора VII при остром внутримозговом кровоизлиянии». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (20): 2127–2137. doi : 10.1056/NEJMoa0707534 . hdl : 10067/688040151162165141 . ПМИД 18480205 .

[14] Акс Н., Корте В.К., фон Хейманн К.С., Виндига Дж., Блатни Дж. Обоснование потенциального использования рекомбинантного активированного фактора VII при тяжелом послеродовом кровотечении. Дж. Клин Мед. 2024, 16 мая;13(10):2928. doi: 10.3390/jcm13102928. PMID: 38792469; PMCID: PMC11122570.

[15] Тиде А., Коллинз П., Кнобл П., Тейтель Дж., Кесслер С., Шима М., Ди Минно Г., д'Уарон Р., Салаж П., Хименес-Юсте В., Хут-Кюне А., Джангранде П. Международные рекомендации по диагностике и лечение приобретенной гемофилии A. Haematologica. Июль 2020 г.;105(7):1791–1801. doi: 10.3324/haematol.2019.230771. Epub, 7 мая 2020 г. PMID: 32381574; PMCID: PMC7327664.

[16] «Информация о продукте Cevenfacta» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.

[Cevenfacta:_Pending_EC_decision-17] Jump up to: ^а ^б «Севенфакта: Ожидается решение ЕС» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 19 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 20 мая 2022 года . Проверено 20 мая 2022 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.

[18] Little R (19 ноября 2006 г.). «Опасное средство» . Балтимор Сан . Архивировано из оригинала 2 апреля 2020 года . Проверено 1 апреля 2020 г.

[19] Ходжеттс Т.Дж., Киркман Э., Махони П.Ф., Рассел Р., Томас Р., Мидвинтер М. (декабрь 2007 г.). «Руководство оборонной медицинской службы Великобритании по использованию рекомбинантного фактора VIIa (rFVIIa) в военных условиях». Журнал Медицинского корпуса Королевской армии . 153 (4): 307–309. дои : 10.1136/jramc-153-04-18 . ПМИД 18619169 . S2CID 10776054 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]