Приобретенная гемофилия

Приобретенная гемофилия А (АНА) — редкое, но потенциально опасное для жизни нарушение свертываемости крови , характеризующееся образованием аутоантител против фактора свертывания крови VIII . Эти аутоантитела представляют собой наиболее распространенный спонтанный ингибитор любого фактора свертывания крови и могут вызывать спонтанные кровотечения у пациентов, ранее не имевших нарушений свертываемости крови. ^{[ 1 ]}

Заболеваемость составляет примерно 1,5 случаев на миллион человек в год. ^{[ 2 ]} Распределение является бимодальным: первый период возникает в возрасте от 20 до 30 лет, что в основном соответствует женщинам, у которых это расстройство развивается в послеродовом периоде, а второй пик - между 68 и 80 годами, что соответствует большинству пациенток без пола. разница. ^{[ 3 ]}

Основное заболевание может быть выявлено у 50% пациентов, включая рак солидный или гематологический ; аутоиммунные заболевания , такие как ревматоидный артрит , синдром Шегрена или буллезный пемфигоид ; прием лекарств и беременность . Однако АГА может возникнуть и у пожилых людей без каких-либо факторов риска. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Общая смертность при АГА варьирует от 20% до 70% в зависимости от серии и примерно в 50% случаев связана с основным заболеванием, инфекциями (5-15%) и эпизодами больших кровотечений (4%). ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Причина потери толерантности к собственным факторам до сих пор неясна. Могут иметь место различные механизмы, такие как наличие определенных полиморфизмов генов (например, HLA, CTLA4) и/или аутореактивных CD4+ Т-лимфоцитов . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Клинические особенности

Из-за вариабельного фенотипа кровотечения при этом заболевании клиническая картина варьируется от опасных для жизни и травматических кровотечений до легкой тенденции к кровотечениям или отсутствия тенденции к кровотечениям. В некоторых случаях это впервые отмечается после хирургической процедуры, однако в большинстве случаев возникает спонтанно, без явной провокации. Поскольку пациенты с АГА часто являются пожилыми людьми, сопутствующие заболевания и сопутствующие лекарства, такие как антиагреганты, также могут влиять на клинический профиль и требовать индивидуального терапевтического подхода. У пациентов с симптомами часто наблюдаются большие гематомы , обширные экхимозы или сильное кровотечение слизистых оболочек, включая носовое кровотечение , желудочно-кишечное кровотечение и гематурию . В отличие от того, что случается с пациентами с врожденной гемофилией, спонтанные гемартрозы встречаются редко. ^{[ 12 ]} У женщин с послеродовыми ингибиторами фактора VIII обычно наблюдаются аномальные вагинальные кровотечения. ^{[ 13 ]}

Диагностика

Любое острое или недавнее появление симптомов кровотечения у пациенток, ранее не имевших кровотечений в анамнезе, особенно у пожилых или послеродовых пациенток, а также необъяснимое изолированное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени ( АЧТВ ) позволяют предположить диагноз АГА и требуют дальнейшего исследования. Дифференциальный диагноз при длительном АППТ с нормальным протромбиновым временем (ПВ) включает дефицит факторов, волчаночными антикоагулянтами или гепарином . терапию ^{[ 14 ]}

Первым шагом, позволяющим отличить дефицит фактора от присутствия ингибирующего вещества, является проведение теста на смешивание . ^{[ 15 ]} в котором плазму пациента и нормальную плазму смешивают и измеряют АЧТВ; коррекция длительного АЧТВ предполагает дефицит фактора, тогда как стойкое пролонгирование указывает на присутствие ингибитора. Удлинение АЧТВ в смеси пациента и нормальной плазмы после 1-2 ч инкубации по сравнению с немедленной смесью типично для аутоантител к FVIII, поскольку ингибиторы FVIII зависят от времени и температуры.

Диагноз подтверждается последующим выявлением сниженных уровней фактора VIII с признаками нейтрализующей активности фактора VIII (титрование с использованием анализа Бетесды или модификации Неймегена). ^{[ 16 ]}

Уход

Пациентов с приобретенными ингибиторами факторов свертывания крови следует лечить совместно с центрами гемофилии, имеющими опыт применения ингибиторов. Первичное лечение состоит из четырех этапов: ^{[ 17 ]}

Профилактика кровотечений, избегание или минимизация действий, которые могут спровоцировать кровотечение, таких как внутримышечные инъекции, инвазивные процедуры и использование антиагрегантов и нестероидных противовоспалительных средств.
Лечение основного заболевания.
Терапия кровотечений
Эрадикация антител

Терапия кровотечений

Антигеморрагическое лечение следует начинать у пациентов с АГА и активными симптомами тяжелого кровотечения, независимо от титра ингибитора и остаточной активности фактора VIII. Лечение первой линии включает препараты обходного действия (активированные концентраты протромбинового комплекса [aPCC] с активностью обхода ингибитора восьмого фактора [FEIBA] и рекомбинантный активированный фактор VII rFVIIa ). Оба метода лечения эффективны, и нет никаких доказательств того, что один продукт предпочтительнее другого. Терапию следует продолжать до тех пор, пока кровотечение не будет остановлено, а лечение обычно должно основываться на клинической оценке, поскольку не существует подтвержденных лабораторных тестов для определения терапевтических уровней. Основной проблемой при использовании этих препаратов является возникновение тромботических событий. ^{[ 18 ]} Транексамовая кислота является полезным дополнительным лечением, но существуют опасения по поводу ее одновременного применения с FEIBA.

Недавно была одобрена рекомбинантная молекула свиного фактора VIII для лечения эпизодов кровотечений, имеющая фармакокинетику, аналогичную человеческому фактору VIII, и возможность лабораторного измерения и корректировки дозы. ^{[ 19 ]}

Альтернативные методы лечения, если лечение первой линии недоступно или неэффективно, включают человеческий FVIII, DDAVP , внутривенный иммуноглобулин , иммуноадсорбцию и плазмаферез .

Эрадикация антител

Все пациенты с диагнозом АГА должны получать иммуносупрессивную терапию сразу после постановки диагноза преднизолоном либо отдельно, либо в сочетании с циклофосфамидом , при этом частота полной ремиссии составляет 70-80%.

Если в течение 3–5 недель ответа не наблюдается, следует рассмотреть возможность применения терапии второй линии. Наиболее распространенным лечением второй линии является ритуксимаб в сочетании с другими препаратами. Альтернативными вариантами являются ингибиторы кальциневрина, несколько иммунодепрессантов и протоколы иммунной толерантности.

Большинство иммунодепрессантов связаны с побочными эффектами, включая инфекции, связанные с нейтропенией, и сепсис .

Частота рецидивов после первой полной ремиссии оценивается примерно в 20%. ^{[ 20 ]}

См. также

Ссылки

^ Хант-Кюне А., Баудо Ф., Коллинз П., Ингерслев Дж., Кесслер С.М., Левеск Х. и др. Международные рекомендации по диагностике и лечению больных приобретенной гемофилией A. Haematologica. 2009 г.; 94: 566-75.
^ Коллинз П.В., Хирш С., Бэглин Т.П., Долан Г., Хэнли Дж., Макрис М. и др. Приобретенная гемофилия А в Соединенном Королевстве: двухлетнее национальное эпиднадзорное исследование, проведенное Организацией врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства. Кровь 2007;109:1870-7.
^ Франчини М., Ваглио С., Марано Г., Менголи С., Джентили С., Пупелла С. и др. Приобретенная гемофилия А: обзор последних данных и новых терапевтических возможностей. Гематология. 2017 год; 22:514-20.
^ Грин Д., Лехнер К. Исследование 215 пациентов, не страдающих гемофилией, с ингибиторами фактора VIII. Тромб Гемост 1981;45:200-3.
^ Моррисон А.Е., Лудлам К.А., Кесслер С. Использование свиного фактора VIII в лечении пациентов с приобретенной гемофилией. Blood 1993;81:1513-20.
^ Франчини М., Гандини Г., Ди Паолантонио Т., Мариани Г. Приобретенная гемофилия А: краткий обзор. Am J Hematol 2005;80:55-63.
^ Кноэльб П., Марко П., Баудо Ф., Коллинз П., Хут-Кун А., Немес Л. и др. Демографические и клинические данные по приобретенной гемофилии А: результаты Европейского регистра приобретенной гемофилии (EACH2). J Тромб Гемост. 2012 г.; 10:622-31.
^ Биттинг Р.Л., Бент С., Ли Ю., Колвес Дж. Прогноз и лечение приобретенной гемофилии: систематический обзор и метаанализ. Фибринолиз свертывания крови. 2009 г.; 20: 517-23.
^ Дельгадо Дж., Хименес-Юсте В., Эрнандес-Наварро Ф., Вильяр А. Приобретенная гемофилия: обзор и метаанализ, сосредоточенные на терапии и прогностических факторах. Бр Дж Гематол. 2003 г.; 121:21-35.
^ Павлова А, Цейтлер Х, Шаррер И и др. Генотип HLA у больных приобретенной гемофилией A. Haemophilia 2010; 16:107.
^ Вутла Б., Десиразу Н., Фрибуле А., Уда Т., Лакруа-Десмаз С., Кавери С. Разнообразный иммунный ответ на фактор VIII: наличие протеолитических антител, направленных к фактору VIII, при различных патологиях человека. Клин Рев Аллерг Иммунол. 2009 г.; 37:97-104.
^ Мингот-Кастеллано М.Э., Нуньес Р., Родригес-Марторель Ф.Дж. Приобретенная гемофилия: эпидемиология, клиническая картина, диагностика и лечение. Мед Клин (Барк). 2017 год; 148: 314-22.
^ Немес Л., Тенгборн Л., Коллинз П.В., Баудо Ф., Хут-Кюне А., Кнобл П. и др. Приобретенная гемофилия и беременность/послеродовой период – отчет Европейского регистра приобретенных заболеваний. Кровь. 2010 г.; 116:717.
^ Коллинз П., Баудо Ф., Хут-Кюне А., Ингерслев Дж., Кесслер С.М., Мингот Кастеллано М.Э. и др. Согласованные рекомендации по диагностике и лечению приобретенной гемофилии. A. Примечания к исследованию BMC. 2010 г.; 3: 161-8.
^ Каспер К.К., Аледорт Л., Аронсон Д., Графс Р., Эдсон Дж.Р., ван Эйс Дж. и др. Материалы: Более единообразное измерение ингибиторов фактора VIII. Тромб Диат Геморр. 1975 год; 34:612
^ Вербрюгген Б., Новакова И., Весселс Х., Боземан Дж., ван ден Берг М., Маузер-Буншотен Э. Неймегенская модификация анализа Bethesda для ингибиторов фактора VIII:C: улучшенная специфичность и надежность. Тромб Гемост. 1995 год; 73: 247-51.
^ У. Коллинз, П., Чалмерс, Э., Харт, Д., Дженнингс, И., Лиснер, Р., Рангараджан, С., Толкс, К., Уильямс, М. и Р.М. Хэй, К. (2013) , Диагностика и лечение приобретенных ингибиторов свертывания крови: рекомендации UKHCDO. Br J Haematol, 162: 758-773. дои:10.1111/bjh.12463
^ Аледорт Л.М. Сравнительная частота тромботических событий после инфузии рекомбинантного фактора VIIa и активности обходного ингибитора фактора VIII. Дж. Тромб Гемост, 2004 г.; 2:1700-1708.
^ Круз-Жаррес Р., Сен-Луи Дж., Грайст А. и др. Эффективность и безопасность OBI-1, антигемофильного фактора VIII (рекомбинантного), свиной последовательности, у пациентов с приобретенной гемофилией A. Haemophilia 2015; 21:162.
^ Коллинз П.В., Хирш С., Бэглин Т.П., Долан Г., Хэнли Дж., Макрис М. и др. Приобретенная гемофилия А в Соединенном Королевстве: двухлетнее национальное эпиднадзорное исследование, проведенное Организацией врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства. Кровь 2007;109:1870-7

[1] Хант-Кюне А., Баудо Ф., Коллинз П., Ингерслев Дж., Кесслер С.М., Левеск Х. и др. Международные рекомендации по диагностике и лечению больных приобретенной гемофилией A. Haematologica. 2009 г.; 94: 566-75.

[2] Коллинз П.В., Хирш С., Бэглин Т.П., Долан Г., Хэнли Дж., Макрис М. и др. Приобретенная гемофилия А в Соединенном Королевстве: двухлетнее национальное эпиднадзорное исследование, проведенное Организацией врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства. Кровь 2007;109:1870-7.

[3] Франчини М., Ваглио С., Марано Г., Менголи С., Джентили С., Пупелла С. и др. Приобретенная гемофилия А: обзор последних данных и новых терапевтических возможностей. Гематология. 2017 год; 22:514-20.

[4] Грин Д., Лехнер К. Исследование 215 пациентов, не страдающих гемофилией, с ингибиторами фактора VIII. Тромб Гемост 1981;45:200-3.

[5] Моррисон А.Е., Лудлам К.А., Кесслер С. Использование свиного фактора VIII в лечении пациентов с приобретенной гемофилией. Blood 1993;81:1513-20.

[6] Франчини М., Гандини Г., Ди Паолантонио Т., Мариани Г. Приобретенная гемофилия А: краткий обзор. Am J Hematol 2005;80:55-63.

[7] Кноэльб П., Марко П., Баудо Ф., Коллинз П., Хут-Кун А., Немес Л. и др. Демографические и клинические данные по приобретенной гемофилии А: результаты Европейского регистра приобретенной гемофилии (EACH2). J Тромб Гемост. 2012 г.; 10:622-31.

[8] Биттинг Р.Л., Бент С., Ли Ю., Колвес Дж. Прогноз и лечение приобретенной гемофилии: систематический обзор и метаанализ. Фибринолиз свертывания крови. 2009 г.; 20: 517-23.

[9] Дельгадо Дж., Хименес-Юсте В., Эрнандес-Наварро Ф., Вильяр А. Приобретенная гемофилия: обзор и метаанализ, сосредоточенные на терапии и прогностических факторах. Бр Дж Гематол. 2003 г.; 121:21-35.

[10] Павлова А, Цейтлер Х, Шаррер И и др. Генотип HLA у больных приобретенной гемофилией A. Haemophilia 2010; 16:107.

[11] Вутла Б., Десиразу Н., Фрибуле А., Уда Т., Лакруа-Десмаз С., Кавери С. Разнообразный иммунный ответ на фактор VIII: наличие протеолитических антител, направленных к фактору VIII, при различных патологиях человека. Клин Рев Аллерг Иммунол. 2009 г.; 37:97-104.

[12] Мингот-Кастеллано М.Э., Нуньес Р., Родригес-Марторель Ф.Дж. Приобретенная гемофилия: эпидемиология, клиническая картина, диагностика и лечение. Мед Клин (Барк). 2017 год; 148: 314-22.

[13] Немес Л., Тенгборн Л., Коллинз П.В., Баудо Ф., Хут-Кюне А., Кнобл П. и др. Приобретенная гемофилия и беременность/послеродовой период – отчет Европейского регистра приобретенных заболеваний. Кровь. 2010 г.; 116:717.

[14] Коллинз П., Баудо Ф., Хут-Кюне А., Ингерслев Дж., Кесслер С.М., Мингот Кастеллано М.Э. и др. Согласованные рекомендации по диагностике и лечению приобретенной гемофилии. A. Примечания к исследованию BMC. 2010 г.; 3: 161-8.

[15] Каспер К.К., Аледорт Л., Аронсон Д., Графс Р., Эдсон Дж.Р., ван Эйс Дж. и др. Материалы: Более единообразное измерение ингибиторов фактора VIII. Тромб Диат Геморр. 1975 год; 34:612

[16] Вербрюгген Б., Новакова И., Весселс Х., Боземан Дж., ван ден Берг М., Маузер-Буншотен Э. Неймегенская модификация анализа Bethesda для ингибиторов фактора VIII:C: улучшенная специфичность и надежность. Тромб Гемост. 1995 год; 73: 247-51.

[17] У. Коллинз, П., Чалмерс, Э., Харт, Д., Дженнингс, И., Лиснер, Р., Рангараджан, С., Толкс, К., Уильямс, М. и Р.М. Хэй, К. (2013) , Диагностика и лечение приобретенных ингибиторов свертывания крови: рекомендации UKHCDO. Br J Haematol, 162: 758-773. дои:10.1111/bjh.12463

[18] Аледорт Л.М. Сравнительная частота тромботических событий после инфузии рекомбинантного фактора VIIa и активности обходного ингибитора фактора VIII. Дж. Тромб Гемост, 2004 г.; 2:1700-1708.

[19] Круз-Жаррес Р., Сен-Луи Дж., Грайст А. и др. Эффективность и безопасность OBI-1, антигемофильного фактора VIII (рекомбинантного), свиной последовательности, у пациентов с приобретенной гемофилией A. Haemophilia 2015; 21:162.

[20] Коллинз П.В., Хирш С., Бэглин Т.П., Долан Г., Хэнли Дж., Макрис М. и др. Приобретенная гемофилия А в Соединенном Королевстве: двухлетнее национальное эпиднадзорное исследование, проведенное Организацией врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства. Кровь 2007;109:1870-7

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]