Цистиноз
| Цистиноз | |
|---|---|
| Другие имена | Цистиновая болезнь накопления, [ 1 ] болезнь Абдерхальдена-Линьяка-Кауфмана, [ 2 ] Синдром Абдерхальдена-Кауфмана-Линьяка |
 | |
| Химическая структура цистина, образованного из L-цистеина (в биологических условиях) | |
| Специальность | Эндокринология  |
Цистиноз — лизосомальная болезнь накопления, характеризующаяся аномальным накоплением цистина , окисленного димера аминокислоты цистеина . [ 3 ] Это генетическое заболевание , которое наследуется аутосомно-рецессивному по типу. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате накопления свободного цистина в лизосомах , что в конечном итоге приводит к образованию внутриклеточных кристаллов по всему организму. Цистиноз является наиболее распространенной причиной синдрома Фанкони в педиатрической возрастной группе. Синдром Фанкони возникает, когда функция клеток почечных канальцев нарушается, что приводит к аномальному количеству углеводов и аминокислот в моче , чрезмерному мочеиспусканию и низкому уровню калия и фосфатов в крови .
Цистиноз был первым документально подтвержденным генетическим заболеванием, относящимся к группе лизосомальных болезней накопления. [ 4 ] Цистиноз вызывается мутациями в гене CTNS , который кодирует цистинозин, лизосомальный мембраноспецифичный переносчик цистина. Внутриклеточный метаболизм цистина, как и всех аминокислот, требует его транспорта через клеточную мембрану. После деградации эндоцитозированного белка до цистина в лизосомах он обычно транспортируется в цитозоль . Но если имеется дефект белка-носителя, цистин накапливается в лизосомах. Поскольку цистин весьма нерастворим, при повышении его концентрации в тканевых лизосомах его растворимость сразу же превышается и практически во всех органах и тканях образуются кристаллические осадки. [ 5 ]
Однако прогрессирование заболевания не связано с наличием кристаллов в тканях-мишенях. Хотя повреждение тканей может зависеть от накопления цистина, механизмы повреждения тканей до конца не изучены. Увеличение внутриклеточного цистина глубоко нарушает клеточный окислительный метаболизм и статус глутатиона . [ 6 ] что приводит к изменению митохондрий энергетического метаболизма , аутофагии и апоптоза . [ 7 ]
Цистиноз обычно лечат цистеамином , который назначают для уменьшения накопления цистина в лизосомах. [ 8 ] Однако открытие новых патогенетических механизмов и разработка модели заболевания на животных могут открыть возможности для разработки новых методов лечения для улучшения долгосрочного прогноза. [ 4 ]
Симптомы
[ редактировать ]Существует три различных типа цистиноза, каждый со слегка различающимися симптомами: нефропатический цистиноз, промежуточный цистиноз и нефропатический или глазной цистиноз. У младенцев, страдающих нефропатическим цистинозом, первоначально наблюдаются замедление роста и особые проблемы с почками (иногда называемые почечным синдромом Фанкони ). Проблемы с почками приводят к потере важных минералов, солей, жидкости и других питательных веществ. Потеря питательных веществ не только ухудшает рост, но и может привести к тому, что кости станут мягкими, искривленными ( гипофосфатемический рахит ), особенно в ногах. Дисбаланс питательных веществ в организме приводит к повышенному мочеиспусканию, жажде, обезвоживанию и аномальной кислотности крови ( ацидозу ).
Примерно к двум годам кристаллы цистина также могут присутствовать в роговице . Накопление этих кристаллов в глазах вызывает повышенную чувствительность к свету ( светобоязнь ). Без лечения у детей с цистинозом примерно к десяти годам может возникнуть полная почечная недостаточность. При лечении это может быть отложено до подросткового или 20-летнего возраста пациентов. Другие признаки и симптомы, которые могут возникнуть у пациентов, включают ухудшение состояния мышц, слепоту, неспособность глотать, нарушение потоотделения, снижение пигментации волос и кожи, диабет , с щитовидной железой и нервной системой проблемы .
Признаки и симптомы промежуточного цистиноза такие же, как и при нефропатическом цистинозе, но возникают в более позднем возрасте. Промежуточный цистиноз обычно начинает поражать людей в возрасте от двенадцати до пятнадцати лет. Нарушение функции почек и кристаллов роговицы являются основными начальными признаками этого заболевания. Если промежуточный цистиноз не лечить, произойдет полная почечная недостаточность, но обычно не раньше, чем в подростковом возрасте или в середине двадцатых годов.
У людей с нефропатическим или глазным цистинозом обычно не наблюдается нарушений роста или нарушения функции почек. Единственным симптомом является светобоязнь из-за кристаллов цистина в роговице.
Кристаллическая морфология и идентификация
[ редактировать ]Кристаллы цистина имеют шестиугольную форму и бесцветны. Они не часто обнаруживаются в щелочной моче из-за высокой растворимости. Бесцветные кристаллы трудно отличить от кристаллов мочевой кислоты, которые также имеют шестиугольную форму. При поляризованном исследовании кристаллы обладают двойным лучепреломлением с поляризационной цветовой интерференцией. [ 9 ]
Генетика
[ редактировать ]
Цистиноз возникает из-за мутации гена CTNS , расположенного на хромосоме 17 , который кодирует цистинозин, лизосомальный переносчик цистина. Симптомы впервые проявляются примерно в возрасте от 3 до 18 месяцев в виде выраженной полиурии (чрезмерного мочеиспускания), за которой следует замедленный рост, светобоязнь и, наконец, почечная недостаточность к 6 годам в нефропатической форме.
Все формы цистиноза (нефропатический, ювенильный и глазной) являются аутосомно-рецессивными , что означает, что признак расположен на аутосомной хромосоме, и только человек, унаследовавший две копии гена – по одной от обоих родителей – будет иметь заболевание. Существует 25% риск рождения ребенка с этим расстройством, если оба родителя являются носителями аутосомно-рецессивного признака.
Цистиноз поражает примерно 1 из 100 000–200 000 новорожденных. [ 1 ] и в мире насчитывается всего около 2000 известных людей с цистинозом. [ нужна ссылка ] . Заболеваемость выше в провинции Бретань , Франция , где заболевание поражает 1 из 26 000 человек. [ 10 ]
Диагностика
[ редактировать ]Цистиноз – редкое генетическое заболевание [ 11 ] Это вызывает накопление аминокислоты цистина внутри клеток, образуя кристаллы, которые могут накапливаться и повреждать клетки. Эти кристаллы отрицательно влияют на многие системы организма, особенно на почки и глаза. [ 3 ]
Накопление вызвано аномальным транспортом цистина из лизосом , что приводит к массивному внутрилизосомальному накоплению цистина в тканях. Благодаря пока неизвестному механизму лизосомальный цистин, по-видимому, усиливает и изменяет апоптоз таким образом, что клетки умирают неадекватно, что приводит к потере почечных эпителиальных клеток. Это приводит к почечному синдрому Фанкони . [ 12 ] и аналогичная потеря в других тканях может объяснить низкорослость, ретинопатию и другие особенности заболевания.
Окончательный диагноз и мониторинг лечения чаще всего выполняются путем измерения уровня цистина в лейкоцитах с использованием тандемной масс-спектрометрии.
Типы
[ редактировать ]- Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 219800 – Инфантильная нефропатия
- Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 219900 – Подростковая нефропатия
- Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 219750 – Взрослые, ненефропатические.
Уход
[ редактировать ]Цистиноз обычно лечат цистеамином , который выпускается в капсулах и глазных каплях. [ 13 ] Цистеамин солюбилизирует цистин путем (1) образования смешанного дисульфида цистеин-цистеамин и (2) восстановления цистина до цистеина. Людям с цистинозом также часто назначают цитрат натрия для лечения ацидоза крови, а также добавки калия и фосфора и другие. Если почки значительно повреждены или отказывают, необходимо начать лечение, чтобы обеспечить дальнейшее выживание, вплоть до трансплантации почки . [ 14 ]
История
[ редактировать ]Исторический случай цистиноза первоначально назывался синдромом Абдерхальдена-Кауфмана-Линьяка ( синдром AKL ), также называемый нефропатическим цистинозом , который, как было замечено, представлял собой аутосомно-рецессивное заболевание почек детского возраста, включающее цистиноз и почечный рахит . Он был назван в честь Эмиля Абдерхальдена , Эдуарда Кауфмана и Джорджа Линьяка . [ 15 ] [ 16 ] Заболевшие дети отстают в развитии, страдают карликовостью , рахитом и остеопорозом . Обычно имеется поражение канальцев почек, вызывающее аминоацидурию , глюкозурию и гипокалиемию . Отложение цистеина наиболее заметно в конъюнктиве и роговице .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Цистиноз по генетической домашней справке» .
- ^ «Синдром Абдерхальдена Кауфмана-Линьяка» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 15 мая 2018 года . Проверено 15 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б А. Гал, Уильям; Джесс Г. Тойн; Джерри А. Шнайдер (2002). «Цистиноз». N Engl J Med . 347 (2): 111–121. дои : 10.1056/NEJMra020552 . ПМИД 12110740 .
- ^ Jump up to: а б Нестерова Г, Гал В.А. Цистиноз: эволюция излечимого заболевания. Педиатр Нефрол 2012; 28: 51–9.
- ^ Гал В.А., Тён Дж.Г., Шнайдер Дж.А. Цистиноз. N Engl J Med 2002;347:111-121.
- ^ Кумар А, Баххават АК. Бесполезный цикл, образованный между двумя АТФ-зависимыми ферментами γ-глутамилового цикла, γ-глутамилцистеинсинтетазой и 5-оксопролиназой: причина клеточного истощения АТФ при нефротическом цистинозе?; J Biosci 2010; 35: 21–25.
- ^ Парк Массачусетс, Тойн Дж.Г. Потенциальная роль апоптоза в развитии цистинотического фенотипа. Педиатр Нефрол 2005; 20: 441–446.
- ^ Бесоу М, Масереу Р, Ван ден Хеувел Л и др. Цистеамин: старый препарат с новым потенциалом. Информация о наркотиках сегодня, 2013 г.
- ^ Спенсер, Дэниел. «Цистин» . КРИСТАЛЛЫ . Анализ мочи (Техасское сотрудничество за совершенствование преподавания) . Проверено 4 марта 2012 г.
- ^ Калацис, В; Шерки С; Жан Джи; Кордье Б; Кочат П; Бройер М; Антиньяк С (октябрь 2001 г.). «Характеристика предполагаемой мутации-основателя, которая объясняет высокую заболеваемость цистинозом в Бретани» . J Am Soc Нефрол . 12 (10): 2170–2174. дои : 10.1681/ASN.V12102170 . ПМИД 11562417 . Проверено 31 марта 2011 г.
- ^ «Цистиноз» . Архивировано из оригинала 18 июля 2011 г. Проверено 20 июля 2008 г.
- ^ Говард Г. УОРТЕН; Роберт А. ГУД (1958). «Синдром де Тони-Фанкони с цистинозом». Я Джей Дис Чайлд . 95 (6): 653–688. doi : 10.1001/archpedi.1958.02060050657011 . ПМИД 13532161 .
- ^ Бесоу, Мартина; Масереев, Розалинда; Ван Ден Хеувел, Ламберт; Левченко, Елена (2013). «Цистеамин: старый препарат с новым потенциалом». Открытие наркотиков сегодня . 18 (15–16): 785–792. дои : 10.1016/j.drudis.2013.02.003 . ПМИД 23416144 .
- ^ Нестерова Галина; Гал, Уильям А. (6 октября 2016 г.). «Цистиноз» . Джин Обзоры . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301574 .
- ^ Б. Г. Фиркин и Дж. Уитворт (1987). Словарь медицинских эпонимов . Издательство Парфенон. ISBN 1-85070-333-7
- ^ Кто это назвал?
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Цистиноз в NLM Genetics домашнем справочнике
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о цистинозе