CTNS (ген)
CTNS может также относиться к Центру теологии и естественных наук .
КТНС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | CTNS , CTNS-LSB, PQLC4, цистинозин, лизосомальный переносчик цистина, SLC66A4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | ОМИМ : 606272 ; МГИ : 1932872 ; Гомологен : 3625 ; GeneCards : CTNS ; ОМА : CTNS - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
CTNS — это ген , который кодирует белок цистинозин у человека. Цистинозин представляет собой лизосомальный семитрансмембранный белок, который действует как активный транспортер для экспорта молекул цистина из лизосомы. [ 5 ]
Мутации в CTNS ответственны за цистиноз , аутосомно -рецессивную лизосомальную болезнь накопления . [ 6 ]
Ген
[ редактировать ]Ген CTNS расположен на р-плече человека 17-й хромосомы , в положении 13.2. [ 6 ] Он охватывает пары оснований 3636468 и 3661542 и состоит из 12 экзонов . [ 6 ] [ 7 ]
В 1995 году ген был локализован на коротком плече 17-й хромосомы. [ 8 ] В результате международных совместных усилий в 1998 году наконец удалось изолировать CTNS путем позиционного клонирования . [ 6 ]
КТНС Н323К , ЦТНС К280Р и ЦТНС Н288К мутации полностью останавливают выход CySS из лизосомы через цистинозин. [2] интересно, CTNS Н323К и КТНС К280Р связаны с ювенильным нефропатическим цистинозом, тогда как CTNS Н288К мутации обнаруживаются при инфантильном нефропатическом цистинозе. [ 5 ]
Распределение тканей
[ редактировать ]Ген экспрессируется в лизосомах всех органов и тканей. [ 9 ] был обнаружен в меланосомах меланоцитов Цистинозин также . [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]Цистинозин представляет собой рецептор с семью трансмембранными доменами, встроенный в лизосомальную мембрану, и является членом семейства лизосомального цистина . транспортных белков [ 11 ] Он состоит из 367 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 41738 Да. [ 11 ] Цистинозин имеет семь сайтов N-гликозилирования в N-концевой области, охватывающих диапазон из 128 аминокислотных остатков. [ 12 ]
Рецептор также имеет два мотива сортировки; мотив GYDQL в С-концевой области и мотив YFPQA, известный как «петля PQ», на пятом межмембранном фрагменте α-спирали . [ 13 ]
Цистинозин встраивается в лизосомальную мембрану, при этом С-концевая область обращена к цитозолю , а N-концевая область обращена к просвету. [ 14 ]
Механизм
[ редактировать ]Белок подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментона и имеет связанную K M 278 ± 49 мкМ. [ 12 ] [ 15 ]
Мотивы GYDQL и YFPQA на С-конце связывают цистинозин с лизосомой. Мутации в мотиве GYDQL вызывают изменение положения цистинозина так, что он частично находится на плазматической мембране, а частично - в лизосоме. Мутации в мотивах GYDQL и YFPQA приводят к тому, что цистинозин позиционируется на плазматической мембране, а не на лизосомах. [ 14 ]
Повышение кислотности в просвете лизосомы инициирует реакцию CySS и H. + транспортируются в цитозоль. [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]Цистинозин действует как симпортер , который активно транспортирует протоны и цистин , окисленный димер цистеина , из лизосомы . [ 12 ] Цистинозин транспортирует только L-CySS, в то время как другие переносчики цистина работают с различными аминокислотами. [ 14 ] Если цистин накапливается в лизосоме, он подавляет нормальное функционирование органеллы, делая транспортную функцию важной для нормального функционирования клеток.
Цистинозин также был обнаружен в меланосомах и связан с контролем и регуляцией меланина . [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Цистиноз
[ редактировать ]Мутации гена CTNS могут привести к цистинозу. Цистиноз — это тип лизосомального нарушения транспорта, разновидность лизосомальных нарушений накопления. [ 16 ] Вариации кодируемого белка цистинозина приводят к ингибированию или потере его способности транспортировать цистин из лизосомы. Молекулы цистина накапливаются и образуют кристаллы внутри лизосомы, нарушая ее функцию. [ 9 ]
Мутации
[ редактировать ]Цистиноз наблюдается у пациентов с рядом мутаций CTNS ; по состоянию на 2017 год их выявлено более 100. [ 17 ] [ 18 ] Наиболее распространенной мутацией является делеция 57 257 пар оснований, обычно называемая делецией 57 т.п.н. Формально это было известно как удаление 65 КБ; неправильное название, возникшее из-за ранних неверных оценок. [ 19 ] [ 20 ] Другие зарегистрированные мутации включают другие делеции, миссенс-мутации , а также делеции и вставки внутри рамки . [ 21 ] [ 22 ]
Тип и степень мутации определяют тип и тяжесть цистиноза у носителя. [ 23 ] Это результат степени ингибирования транспорта, вызванного неправильным сворачиванием цистинозина. [ 21 ] Например, легкий цистиноз обычно связан с мутациями, которые не затрагивают аминокислоты в трансмембранных доменах цистинозина. [ 7 ] Напротив, детский нефропатический цистиноз, наиболее тяжелая форма заболевания, чаще всего связан с полной потерей активности. [ 21 ]
Делеция гена, приводящая к отсутствию любого из мотивов сортировки, приводит к делокализации цистинозина на клеточной плазматической мембране. [ 24 ] [ 12 ]
Модельные системы
[ редактировать ]Человеческие модели цистинозина обычно получают из цистинотических почечных канальцев . линий клеток [ 25 ] [ 26 ]
Нечеловеческие белковые гомологи цистинозина включают ERS1 в Saccharomyces cerevisiae (дрожжевые клетки) и белок Caenorhabditis elegans , C41C4.7. [ 27 ] Мышиные ctns также использовались. [ 28 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000040531 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005949 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Дэвид Д., Принсьеро Берлингерио С., Элмонем М.А., Оливейра Арколино Ф., Солиман Н., ван ден Хеувел Б. и др. (2019). «Молекулярная основа цистиноза: географическое распространение, функциональные последствия мутаций в гене CTNS и возможности восстановления» . Нефрон . 141 (2): 133–146. дои : 10.1159/000495270 . ПМИД 30554218 . S2CID 58767583 .
- ^ Jump up to: а б с д Таун М., Жан Г., Шерки С., Аттард М., Форестье Л., Уитмор С.А. и др. (апрель 1998 г.). «Новый ген, кодирующий интегральный мембранный белок, мутирует при нефропатическом цистинозе». Природная генетика . 18 (4): 319–324. дои : 10.1038/ng0498-319 . ПМИД 9537412 . S2CID 10629789 .
- ^ Jump up to: а б Шотерсук В., Ларсон Д., Аникстер Ю., Макдауэлл Г., Лемонс Р., Бернардини И. и др. (ноябрь 1998 г.). «Мутации CTNS в американской популяции пациентов с цистинозом» . Американский журнал генетики человека . 63 (5): 1352–1362. дои : 10.1086/302118 . ПМЦ 1377545 . ПМИД 9792862 .
- ^ «Связь гена цистиноза с маркерами на коротком плече хромосомы 17. Совместная исследовательская группа цистиноза». Природная генетика . 10 (2): 246–248. Июнь 1995 г. doi : 10.1038/ng0695-246 . ПМИД 7663525 . S2CID 22093385 .
- ^ Jump up to: а б Нестерова Г., Гал В.А. (январь 2013 г.). «Цистиноз: эволюция излечимого заболевания» . Детская нефрология . 28 (1): 51–59. дои : 10.1007/s00467-012-2242-5 . ПМК 3505515 . ПМИД 22903658 .
- ^ Jump up to: а б Кьяверини С., Силлард Л., Флори Е., Ито С., Бриганти С., Вакамацу К. и др. (сентябрь 2012 г.). «Цистинозин — меланосомный белок, регулирующий синтез меланина » Журнал ФАСЭБ . 26 (9): 3779–3789. дои : 10.1096/fj.11-201376 . ПМИД 22649030 . S2CID 11334825 .
- ^ Jump up to: а б «База данных классификации транспортеров» . www.tcdb.org . 13 октября 2017 г. Архивировано из оригинала 3 января 2014 г. Проверено 13 октября 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д Калацис В., Шерки С., Антиньяк С., Гаснье Б. (ноябрь 2001 г.). «Цистинозин, белок, дефектный при цистинозе, представляет собой H(+)-управляемый лизосомальный переносчик цистина» . Журнал ЭМБО . 20 (21): 5940–5949. дои : 10.1093/emboj/20.21.5940 . ПМК 125690 . ПМИД 11689434 .
- ^ Анджеевска З., Нево Н., Томас Л., Байе А., Шове В., Бенмера А., Антиньяк С. (июль 2015 г.). «Лизосомальное нацеливание цистинозина требует AP-3» . Трафик . 16 (7): 712–726. дои : 10.1111/tra.12277 . ПМИД 25753619 . S2CID 25009057 .
- ^ Jump up to: а б с д Сумаяо Р., Ньюсхолм П., МакМорроу Т. (декабрь 2018 г.). «Роль цистинозина в промежуточном метаболизме тиолов и окислительно-восстановительном гомеостазе в клетках проксимальных канальцев почек» . Антиоксиданты . 7 (12): 179. дои : 10.3390/antiox7120179 . ПМК 6315507 . ПМИД 30513914 .
- ^ Руиво Р., Белленчи Г.К., Чен Х., Зифарелли Г., Санье С., Дебакер С. и др. (январь 2012 г.). «Механизм взаимодействия протон/субстрат в гептаспиральном лизосомальном транспортере цистинозине» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): Е210–Е217. дои : 10.1073/pnas.1115581109 . ПМК 3277178 . ПМИД 22232659 .
- ^ Манчини GM, Хавелаар АС, Верхейен ФВ (май 2000 г.). «Лизосомальные транспортные нарушения». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 23 (3): 278–292. дои : 10.1023/а:1005640214408 . ПМИД 10863944 . S2CID 19489712 .
- ^ Донерай Х., Алдамеш М., Йилмаз Г., Чиничи Э., Орбак З. (июнь 2017 г.). «Детский нефропатический цистиноз: новая мутация CTNS » . Евразийский медицинский журнал . 49 (2): 148–151. doi : 10.5152/eurasianjmed.2017.17039 . ПМК 5469843 . ПМИД 28638260 .
- ^ Оуэн Э.П., Нандлал Дж., Лейзеганг Ф., Ван дер Ватт Дж., Нурс П., Гаджар П. (апрель 2015 г.). «Общая мутация вызывает цистиноз у большинства чернокожих пациентов из Южной Африки». Детская нефрология . 30 (4): 595–601. дои : 10.1007/s00467-014-2980-7 . ПМИД 25326109 . S2CID 22240586 .
- ^ Тачман Дж.В., Аникстер Ю., Дитрих Н.Л., Мадуро В.В., Макдауэлл Г., Шотерсук В. и др. (февраль 2000 г.). «Геномная область, включающая ген нефропатического цистиноза (CTNS): полное секвенирование сегмента размером 200 т.п.н. и открытие нового гена в общей делеции, вызывающей цистиноз» . Геномные исследования . 10 (2): 165–173. дои : 10.1101/гр.10.2.165 . ПМК 310836 . ПМИД 10673275 .
- ^ Аникстер Ю., Лусеро С., Тачман Дж.В., Хьюзинг М., Макдауэлл Г., Шотерсук В. и др. (февраль 1999 г.). «Идентификация и обнаружение общей точки разрыва делеции размером 65 КБ в гене нефропатического цистиноза (CTNS)». Молекулярная генетика и обмен веществ . 66 (2): 111–116. дои : 10.1006/mgme.1998.2790 . ПМИД 10068513 .
- ^ Jump up to: а б с Калацис В., Нево Н., Шерки С., Гаснье Б., Антиньяк С. (июль 2004 г.). «Молекулярный патогенез цистиноза: влияние мутаций CTNS на транспортную активность и субклеточную локализацию цистинозина» . Молекулярная генетика человека . 13 (13): 1361–1371. дои : 10.1093/hmg/ddh152 . ПМИД 15128704 .
- ^ Тан С., Данда С., Золейхайян М., Саймон М., Хуан Т. (август 2009 г.). «Индийский мальчик с нефропатическим цистинозом: описание случая и молекулярный анализ мутации CTNS». Генетическое тестирование и молекулярные биомаркеры . 13 (4): 435–438. дои : 10.1089/gtmb.2008.0156 . ПМИД 19580442 .
- ^ Аттард М., Жан Г., Форестье Л., Шерки С., Вант Хофф В., Бройер М. и др. (декабрь 1999 г.). «Тяжесть фенотипа цистиноза варьируется в зависимости от мутаций гена CTNS: прогнозируемый эффект на модели цистинозина» . Молекулярная генетика человека . 8 (13): 2507–2514. дои : 10.1093/hmg/8.13.2507 . ПМИД 10556299 .
- ^ Шерки С., Калацис В., Трунан Г., Антиньяк К. (апрель 2001 г.). «Нацеливание цистинозина на лизосомальную мембрану требует сигнала на основе тирозина и нового мотива сортировки» . Журнал биологической химии . 276 (16): 13314–13321. дои : 10.1074/jbc.m010562200 . ПМИД 11150305 .
- ^ Ракусен Л.К., Уилсон П.Д., Харц П.А., Фивуш Б.А., Берроу Ч.Р. (август 1995 г.). «Эпителий проксимальных канальцев почек пациентов с нефропатическим цистинозом: иммортализованные клеточные линии как модельные системы in vitro» . Почки Интернешнл . 48 (2): 536–543. дои : 10.1038/ki.1995.324 . ПМИД 7564123 .
- ^ Тауб М.Л., Спрингейт Дж.Э., Кутули Ф. (апрель 2011 г.). «Снижение транспорта фосфатов в клетках проксимальных канальцев почек при цистинозе связано со снижением экспрессии транспортеров, а не с энергетическим дефектом». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 407 (2): 355–359. дои : 10.1016/j.bbrc.2011.03.022 . ПМИД 21392501 .
- ^ Гао XD, Ван Дж., Кепплер-Росс С., Дин Н. (май 2005 г.). «ERS1 кодирует функциональный гомолог лизосомального переносчика цистина человека». Журнал ФЭБС . 272 (10): 2497–2511. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04670.x . ПМИД 15885099 . S2CID 13035448 .
- ^ Шерки С., Севин С., Хамард Г., Калацис В., Сич М., Пекиньо М.О. и др. (ноябрь 2002 г.). «Внутрилизосомное накопление цистина у мышей, лишенных цистинозина, белка, дефектного при цистинозе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (21): 7622–7632. дои : 10.1128/MCB.22.21.7622-7632.2002 . ПМК 135682 . ПМИД 12370309 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Аникстер Ю., Шотерсук В., Гал В.А. (2000). «Мутации CTNS у больных цистинозом» . Человеческая мутация . 14 (6): 454–458. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(199912)14:6<454::AID-HUMU2>3.0.CO;2-H . ПМИД 10571941 . S2CID 23669974 .
- Гал В.А., Тойн Дж.Г., Шнайдер Дж.А. (июль 2002 г.). «Цистиноз». Медицинский журнал Новой Англии . 347 (2): 111–121. дои : 10.1056/NEJMra020552 . ПМИД 12110740 .
- Калацис В., Антиньяк К. (ноябрь 2002 г.). «Цистиноз: от гена к болезни» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 17 (11): 1883–1886. дои : 10.1093/ndt/17.11.1883 . ПМИД 12401840 .
- Тоен Дж., Лемонс Р., Аникстер Ю., Маллет Дж., Паэликке К., Лусеро С. и др. (август 1999 г.). «Мутации CTNS, вызывающие промежуточный цистиноз». Молекулярная генетика и обмен веществ . 67 (4): 283–293. дои : 10.1006/mgme.1999.2876 . ПМИД 10444339 .
- Макгоуэн-Джордан Дж., Стоддард К., Подольски Л., Оррбин Э., Маклейн П., Таун М. и др. (сентябрь 1999 г.). «Молекулярный анализ цистиноза: вероятное ирландское происхождение наиболее распространенной франко-канадской мутации» . Европейский журнал генетики человека . 7 (6): 671–678. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200349 . ПМИД 10482956 .
- Аникстер И., Лусеро С., Го Дж., Хейзинг М., Шотерсук В., Бернардини И. и др. (январь 2000 г.). «Глазной нефропатический цистиноз: клинические, биохимические и молекулярные корреляции» . Педиатрические исследования . 47 (1): 17–23. дои : 10.1203/00006450-200001000-00007 . ПМИД 10625078 .
- Шерки С., Калацис В., Форестье Л., Порас И., Антиньяк С. (2003). «Идентификация и характеристика мышиного гомолога гена, ответственного за цистиноз, Ctns» . БМК Геномика . 1 :2. дои : 10.1186/1471-2164-1-2 . ПМК 29086 . ПМИД 11121245 .
- Форнпхуткул С., Аникстер Ю., Хейзинг М., Браун П., Броди С., Чоу Дж. Ю., Гал В. А. (октябрь 2001 г.). «Промотор лизосомального гена-переносчика мембраны, CTNS, связывает Sp-1, разделяет последовательности с промотором соседнего гена, CARKL, и вызывает цистиноз, если мутирует в критической области» . Американский журнал генетики человека . 69 (4): 712–721. дои : 10.1086/323484 . ПМК 1226058 . ПМИД 11505338 .
- Рупар К.А., Матселл Д., Сарри С., Сиу В. (сентябрь 2001 г.). «Мутация G339R в гене CTNS является частой причиной нефропатического цистиноза в популяции амишей-меннонитов юго-западной провинции Онтарио» . Журнал медицинской генетики . 38 (9): 615–616. дои : 10.1136/jmg.38.9.615 . ПМК 1734937 . ПМИД 11565547 .
- Клета Р., Аникстер Ю., Лусеро С., Шотерсук В., Хейзинг М., Бернардини И. и др. (ноябрь 2001 г.). «Мутации CTNS у афроамериканских пациентов с цистинозом». Молекулярная генетика и обмен веществ . 74 (3): 332–337. дои : 10.1006/mgme.2001.3218 . ПМИД 11708862 .
- Кинтопф М., Шикель Дж., Гённе Б., Кох Х.Г., Суперти-Фурга А., Штайнманн Б. и др. (сентябрь 2002 г.). «Анализ гена CTNS у пациентов немецкого и швейцарского происхождения с нефропатическим цистинозом» . Человеческая мутация . 20 (3): 237. doi : 10.1002/humu.9063 . ПМИД 12204010 . S2CID 25080378 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о цистинозе
- человека CTNS Расположение генома CTNS и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
- Домашняя страница генетики Справочная страница по CTNS .
- Реестр генетических тестов .