Jump to content

CTNS (ген)

CTNS может также относиться к Центру теологии и естественных наук .

КТНС
Идентификаторы
Псевдонимы CTNS , CTNS-LSB, PQLC4, цистинозин, лизосомальный переносчик цистина, SLC66A4
Внешние идентификаторы ОМИМ : 606272 ; МГИ : 1932872 ; Гомологен : 3625 ; GeneCards : CTNS ; ОМА : CTNS - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_031251
НМ_001357891
НМ_001357892

RefSeq (белок)

НП_112541
НП_001344820
НП_001344821

Местоположение (UCSC) Чр 17: 3,64 – 3,66 Мб Чр 11: 73.07 – 73.09 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

CTNS — это ген , который кодирует белок цистинозин у человека. Цистинозин представляет собой лизосомальный семитрансмембранный белок, который действует как активный транспортер для экспорта молекул цистина из лизосомы. [ 5 ]

Мутации в CTNS ответственны за цистиноз , аутосомно -рецессивную лизосомальную болезнь накопления . [ 6 ]

Ген CTNS расположен на р-плече человека 17-й хромосомы , в положении 13.2. [ 6 ] Он охватывает пары оснований 3636468 и 3661542 и состоит из 12 экзонов . [ 6 ] [ 7 ]

В 1995 году ген был локализован на коротком плече 17-й хромосомы. [ 8 ] В результате международных совместных усилий в 1998 году наконец удалось изолировать CTNS путем позиционного клонирования . [ 6 ]

КТНС Н323К , ЦТНС К280Р и ЦТНС Н288К мутации полностью останавливают выход CySS из лизосомы через цистинозин. [2] интересно, CTNS Н323К и КТНС К280Р связаны с ювенильным нефропатическим цистинозом, тогда как CTNS Н288К мутации обнаруживаются при инфантильном нефропатическом цистинозе. [ 5 ]

Распределение тканей

[ редактировать ]

Ген экспрессируется в лизосомах всех органов и тканей. [ 9 ] был обнаружен в меланосомах меланоцитов Цистинозин также . [ 10 ]

Структура

[ редактировать ]

Цистинозин представляет собой рецептор с семью трансмембранными доменами, встроенный в лизосомальную мембрану, и является членом семейства лизосомального цистина . транспортных белков [ 11 ] Он состоит из 367 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 41738 Да. [ 11 ] Цистинозин имеет семь сайтов N-гликозилирования в N-концевой области, охватывающих диапазон из 128 аминокислотных остатков. [ 12 ]

Рецептор также имеет два мотива сортировки; мотив GYDQL в С-концевой области и мотив YFPQA, известный как «петля PQ», на пятом межмембранном фрагменте α-спирали . [ 13 ]

Цистинозин встраивается в лизосомальную мембрану, при этом С-концевая область обращена к цитозолю , а N-концевая область обращена к просвету. [ 14 ]

Механизм

[ редактировать ]

Белок подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментона и имеет связанную K M 278 ± 49 мкМ. [ 12 ] [ 15 ]

Мотивы GYDQL и YFPQA на С-конце связывают цистинозин с лизосомой. Мутации в мотиве GYDQL вызывают изменение положения цистинозина так, что он частично находится на плазматической мембране, а частично - в лизосоме. Мутации в мотивах GYDQL и YFPQA приводят к тому, что цистинозин позиционируется на плазматической мембране, а не на лизосомах. [ 14 ]

Повышение кислотности в просвете лизосомы инициирует реакцию CySS и H. + транспортируются в цитозоль. [ 14 ]

Цистинозин действует как симпортер , который активно транспортирует протоны и цистин , окисленный димер цистеина , из лизосомы . [ 12 ] Цистинозин транспортирует только L-CySS, в то время как другие переносчики цистина работают с различными аминокислотами. [ 14 ] Если цистин накапливается в лизосоме, он подавляет нормальное функционирование органеллы, делая транспортную функцию важной для нормального функционирования клеток.

Цистинозин также был обнаружен в меланосомах и связан с контролем и регуляцией меланина . [ 10 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Цистиноз

[ редактировать ]

Мутации гена CTNS могут привести к цистинозу. Цистиноз — это тип лизосомального нарушения транспорта, разновидность лизосомальных нарушений накопления. [ 16 ] Вариации кодируемого белка цистинозина приводят к ингибированию или потере его способности транспортировать цистин из лизосомы. Молекулы цистина накапливаются и образуют кристаллы внутри лизосомы, нарушая ее функцию. [ 9 ]

Цистиноз наблюдается у пациентов с рядом мутаций CTNS ; по состоянию на 2017 год их выявлено более 100. [ 17 ] [ 18 ] Наиболее распространенной мутацией является делеция 57 257 пар оснований, обычно называемая делецией 57 т.п.н. Формально это было известно как удаление 65 КБ; неправильное название, возникшее из-за ранних неверных оценок. [ 19 ] [ 20 ] Другие зарегистрированные мутации включают другие делеции, миссенс-мутации , а также делеции и вставки внутри рамки . [ 21 ] [ 22 ]

Тип и степень мутации определяют тип и тяжесть цистиноза у носителя. [ 23 ] Это результат степени ингибирования транспорта, вызванного неправильным сворачиванием цистинозина. [ 21 ] Например, легкий цистиноз обычно связан с мутациями, которые не затрагивают аминокислоты в трансмембранных доменах цистинозина. [ 7 ] Напротив, детский нефропатический цистиноз, наиболее тяжелая форма заболевания, чаще всего связан с полной потерей активности. [ 21 ]

Делеция гена, приводящая к отсутствию любого из мотивов сортировки, приводит к делокализации цистинозина на клеточной плазматической мембране. [ 24 ] [ 12 ]

Модельные системы

[ редактировать ]

Человеческие модели цистинозина обычно получают из цистинотических почечных канальцев . линий клеток [ 25 ] [ 26 ]

Нечеловеческие белковые гомологи цистинозина включают ERS1 в Saccharomyces cerevisiae (дрожжевые клетки) и белок Caenorhabditis elegans , C41C4.7. [ 27 ] Мышиные ctns также использовались. [ 28 ]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000040531 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005949 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б Дэвид Д., Принсьеро Берлингерио С., Элмонем М.А., Оливейра Арколино Ф., Солиман Н., ван ден Хеувел Б. и др. (2019). «Молекулярная основа цистиноза: географическое распространение, функциональные последствия мутаций в гене CTNS и возможности восстановления» . Нефрон . 141 (2): 133–146. дои : 10.1159/000495270 . ПМИД   30554218 . S2CID   58767583 .
  6. ^ Jump up to: а б с д Таун М., Жан Г., Шерки С., Аттард М., Форестье Л., Уитмор С.А. и др. (апрель 1998 г.). «Новый ген, кодирующий интегральный мембранный белок, мутирует при нефропатическом цистинозе». Природная генетика . 18 (4): 319–324. дои : 10.1038/ng0498-319 . ПМИД   9537412 . S2CID   10629789 .
  7. ^ Jump up to: а б Шотерсук В., Ларсон Д., Аникстер Ю., Макдауэлл Г., Лемонс Р., Бернардини И. и др. (ноябрь 1998 г.). «Мутации CTNS в американской популяции пациентов с цистинозом» . Американский журнал генетики человека . 63 (5): 1352–1362. дои : 10.1086/302118 . ПМЦ   1377545 . ПМИД   9792862 .
  8. ^ «Связь гена цистиноза с маркерами на коротком плече хромосомы 17. Совместная исследовательская группа цистиноза». Природная генетика . 10 (2): 246–248. Июнь 1995 г. doi : 10.1038/ng0695-246 . ПМИД   7663525 . S2CID   22093385 .
  9. ^ Jump up to: а б Нестерова Г., Гал В.А. (январь 2013 г.). «Цистиноз: эволюция излечимого заболевания» . Детская нефрология . 28 (1): 51–59. дои : 10.1007/s00467-012-2242-5 . ПМК   3505515 . ПМИД   22903658 .
  10. ^ Jump up to: а б Кьяверини С., Силлард Л., Флори Е., Ито С., Бриганти С., Вакамацу К. и др. (сентябрь 2012 г.). «Цистинозин — меланосомный белок, регулирующий синтез меланина » Журнал ФАСЭБ . 26 (9): 3779–3789. дои : 10.1096/fj.11-201376 . ПМИД   22649030 . S2CID   11334825 .
  11. ^ Jump up to: а б «База данных классификации транспортеров» . www.tcdb.org . 13 октября 2017 г. Архивировано из оригинала 3 января 2014 г. Проверено 13 октября 2017 г.
  12. ^ Jump up to: а б с д Калацис В., Шерки С., Антиньяк С., Гаснье Б. (ноябрь 2001 г.). «Цистинозин, белок, дефектный при цистинозе, представляет собой H(+)-управляемый лизосомальный переносчик цистина» . Журнал ЭМБО . 20 (21): 5940–5949. дои : 10.1093/emboj/20.21.5940 . ПМК   125690 . ПМИД   11689434 .
  13. ^ Анджеевска З., Нево Н., Томас Л., Байе А., Шове В., Бенмера А., Антиньяк С. (июль 2015 г.). «Лизосомальное нацеливание цистинозина требует AP-3» . Трафик . 16 (7): 712–726. дои : 10.1111/tra.12277 . ПМИД   25753619 . S2CID   25009057 .
  14. ^ Jump up to: а б с д Сумаяо Р., Ньюсхолм П., МакМорроу Т. (декабрь 2018 г.). «Роль цистинозина в промежуточном метаболизме тиолов и окислительно-восстановительном гомеостазе в клетках проксимальных канальцев почек» . Антиоксиданты . 7 (12): 179. дои : 10.3390/antiox7120179 . ПМК   6315507 . ПМИД   30513914 .
  15. ^ Руиво Р., Белленчи Г.К., Чен Х., Зифарелли Г., Санье С., Дебакер С. и др. (январь 2012 г.). «Механизм взаимодействия протон/субстрат в гептаспиральном лизосомальном транспортере цистинозине» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): Е210–Е217. дои : 10.1073/pnas.1115581109 . ПМК   3277178 . ПМИД   22232659 .
  16. ^ Манчини GM, Хавелаар АС, Верхейен ФВ (май 2000 г.). «Лизосомальные транспортные нарушения». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 23 (3): 278–292. дои : 10.1023/а:1005640214408 . ПМИД   10863944 . S2CID   19489712 .
  17. ^ Донерай Х., Алдамеш М., Йилмаз Г., Чиничи Э., Орбак З. (июнь 2017 г.). «Детский нефропатический цистиноз: новая мутация CTNS » . Евразийский медицинский журнал . 49 (2): 148–151. doi : 10.5152/eurasianjmed.2017.17039 . ПМК   5469843 . ПМИД   28638260 .
  18. ^ Оуэн Э.П., Нандлал Дж., Лейзеганг Ф., Ван дер Ватт Дж., Нурс П., Гаджар П. (апрель 2015 г.). «Общая мутация вызывает цистиноз у большинства чернокожих пациентов из Южной Африки». Детская нефрология . 30 (4): 595–601. дои : 10.1007/s00467-014-2980-7 . ПМИД   25326109 . S2CID   22240586 .
  19. ^ Тачман Дж.В., Аникстер Ю., Дитрих Н.Л., Мадуро В.В., Макдауэлл Г., Шотерсук В. и др. (февраль 2000 г.). «Геномная область, включающая ген нефропатического цистиноза (CTNS): полное секвенирование сегмента размером 200 т.п.н. и открытие нового гена в общей делеции, вызывающей цистиноз» . Геномные исследования . 10 (2): 165–173. дои : 10.1101/гр.10.2.165 . ПМК   310836 . ПМИД   10673275 .
  20. ^ Аникстер Ю., Лусеро С., Тачман Дж.В., Хьюзинг М., Макдауэлл Г., Шотерсук В. и др. (февраль 1999 г.). «Идентификация и обнаружение общей точки разрыва делеции размером 65 КБ в гене нефропатического цистиноза (CTNS)». Молекулярная генетика и обмен веществ . 66 (2): 111–116. дои : 10.1006/mgme.1998.2790 . ПМИД   10068513 .
  21. ^ Jump up to: а б с Калацис В., Нево Н., Шерки С., Гаснье Б., Антиньяк С. (июль 2004 г.). «Молекулярный патогенез цистиноза: влияние мутаций CTNS на транспортную активность и субклеточную локализацию цистинозина» . Молекулярная генетика человека . 13 (13): 1361–1371. дои : 10.1093/hmg/ddh152 . ПМИД   15128704 .
  22. ^ Тан С., Данда С., Золейхайян М., Саймон М., Хуан Т. (август 2009 г.). «Индийский мальчик с нефропатическим цистинозом: описание случая и молекулярный анализ мутации CTNS». Генетическое тестирование и молекулярные биомаркеры . 13 (4): 435–438. дои : 10.1089/gtmb.2008.0156 . ПМИД   19580442 .
  23. ^ Аттард М., Жан Г., Форестье Л., Шерки С., Вант Хофф В., Бройер М. и др. (декабрь 1999 г.). «Тяжесть фенотипа цистиноза варьируется в зависимости от мутаций гена CTNS: прогнозируемый эффект на модели цистинозина» . Молекулярная генетика человека . 8 (13): 2507–2514. дои : 10.1093/hmg/8.13.2507 . ПМИД   10556299 .
  24. ^ Шерки С., Калацис В., Трунан Г., Антиньяк К. (апрель 2001 г.). «Нацеливание цистинозина на лизосомальную мембрану требует сигнала на основе тирозина и нового мотива сортировки» . Журнал биологической химии . 276 (16): 13314–13321. дои : 10.1074/jbc.m010562200 . ПМИД   11150305 .
  25. ^ Ракусен Л.К., Уилсон П.Д., Харц П.А., Фивуш Б.А., Берроу Ч.Р. (август 1995 г.). «Эпителий проксимальных канальцев почек пациентов с нефропатическим цистинозом: иммортализованные клеточные линии как модельные системы in vitro» . Почки Интернешнл . 48 (2): 536–543. дои : 10.1038/ki.1995.324 . ПМИД   7564123 .
  26. ^ Тауб М.Л., Спрингейт Дж.Э., Кутули Ф. (апрель 2011 г.). «Снижение транспорта фосфатов в клетках проксимальных канальцев почек при цистинозе связано со снижением экспрессии транспортеров, а не с энергетическим дефектом». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 407 (2): 355–359. дои : 10.1016/j.bbrc.2011.03.022 . ПМИД   21392501 .
  27. ^ Гао XD, Ван Дж., Кепплер-Росс С., Дин Н. (май 2005 г.). «ERS1 кодирует функциональный гомолог лизосомального переносчика цистина человека». Журнал ФЭБС . 272 (10): 2497–2511. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04670.x . ПМИД   15885099 . S2CID   13035448 .
  28. ^ Шерки С., Севин С., Хамард Г., Калацис В., Сич М., Пекиньо М.О. и др. (ноябрь 2002 г.). «Внутрилизосомное накопление цистина у мышей, лишенных цистинозина, белка, дефектного при цистинозе» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (21): 7622–7632. дои : 10.1128/MCB.22.21.7622-7632.2002 . ПМК   135682 . ПМИД   12370309 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0abce68f8aaaf1e112a08b19eeb389d7__1722794340
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0a/d7/0abce68f8aaaf1e112a08b19eeb389d7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CTNS (gene) - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)