Синдром Аллана-Херндона-Дадли
| Синдром Аллана-Херндона-Дадли | |
|---|---|
 | |
| Это заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. | |
| Специальность | Медицинская генетика , неврология , педиатрия  |
| Назван в честь |
|
Синдром Аллана-Херндона-Дадли — редкое Х-сцепленное наследственное нарушение развития мозга , которое вызывает как умеренную, так и тяжелую умственную отсталость , а также проблемы с речью и движением. [ 1 ]
Синдром Аллана-Херндона-Дадли, названный в честь Уильяма Аллана , Флоренс К. Дадли и К. Нэша Херндона , [ 2 ] [ 3 ] возникает в результате мутации транспортера гормонов щитовидной железы MCT8 (также называемого SLC16A2). Следовательно, гормоны щитовидной железы не могут проникнуть в нервную систему, что зависит от передачи сигналов щитовидной железы для правильного функционирования и развития. [ нужна ссылка ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Подсчитано, что 80–99% людей с синдромом Аллана-Херндона-Дадли будут иметь бипариетальное сужение (сужение черепа), атаксию, аномалии шеи, а также отсутствие речевого развития и афазию. Слабый мышечный тонус ( гипотония ) и недоразвитие многих мышц ( мышечная гипоплазия ) часто встречаются у детей с синдромом Аллана-Херндона-Дадли. С возрастом у людей часто возникают деформации суставов, называемые контрактурами , которые ограничивают движение определенных суставов. Подвижность дополнительно ограничивается аномальной жесткостью мышц ( спастичностью ), мышечной слабостью и непроизвольными движениями рук и ног. Многие люди с синдромом Аллана-Херндона-Дадли не могут ходить самостоятельно и к взрослому возрасту становятся зависимыми от инвалидных колясок . [ 4 ]
Эндокринный фенотип
[ редактировать ]Типичным гормональным признаком СГДС является низкая концентрация свободного Т4 и нормальная или повышенная концентрация свободного Т3 , что приводит к повышению расчетной дейодиназы активности ( SPINA-GD ). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Генетика
[ редактировать ]Это состояние наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Заболевание считается Х-сцепленным, если мутировавший ген, вызывающий заболевание, расположен на Х-хромосоме, одной из двух половых хромосом. У мужчин (у которых есть только одна Х-хромосома) одной измененной копии гена в каждой клетке достаточно, чтобы вызвать это заболевание. У женщин (у которых есть две Х-хромосомы) мутация должна присутствовать в обеих копиях гена, чтобы вызвать заболевание. Мужчины страдают от Х-сцепленных рецессивных заболеваний гораздо чаще, чем женщины. Яркой особенностью Х-сцепленного наследования является то, что отцы не могут передать Х-сцепленные черты своим сыновьям. [ нужна ссылка ]
При Х-сцепленном рецессивном наследовании женщина с одной измененной копией гена в каждой клетке называется носителем. Она может передать мутировавший ген, но обычно не испытывает признаков и симптомов заболевания. Носители мутации SLC16A2 обладают нормальным интеллектом и не испытывают проблем с движением. У некоторых носителей было диагностировано заболевание щитовидной железы, состояние, которое относительно распространено среди населения в целом. Неясно, связано ли заболевание щитовидной железы с мутациями SLC16A2 в этих случаях. [ нужна ссылка ]
Патогенез
[ редактировать ]Мутации в SLC16A2 гене вызывают синдром Аллана-Херндона-Дадли. Ген SLC16A2 , также известный как MCT8 , обеспечивает инструкции по созданию белка, который играет решающую роль в развитии нервной системы . Этот белок транспортирует определенный гормон в нервные клетки развивающегося мозга. Этот гормон, называемый трийодтиронин или Т3, вырабатывается щитовидной железой . Т3, по-видимому, имеет решающее значение для нормального формирования и роста нервных клеток , а также для развития соединений между нервными клетками ( синапсов ), где происходит межклеточное общение. Т3 и другие формы гормона щитовидной железы также помогают регулировать развитие других органов и контролировать скорость химических реакций в организме. [ нужна ссылка ]
Генные мутации изменяют структуру и функцию белка SLC16A2. В результате этот белок не может эффективно транспортировать Т3 в нервные клетки. Недостаток этого важнейшего гормона в определенных частях мозга нарушает нормальное развитие мозга, что приводит к умственной отсталости и проблемам с движением. Избыточное количество Т3 циркулирует в кровотоке. Неясно, является ли это следствием компенсаторного гипердейодирования или результатом нарушения поглощения определенными типами клеток. Повышенный уровень Т3 в крови может быть токсичным для некоторых органов и способствовать появлению признаков и симптомов синдрома Аллана-Херндона-Дадли. [ нужна ссылка ]
Долгое время считалось, что низкий уровень Т4 и высокий уровень Т3 вызваны либо компенсаторным гипердейодированием, либо нарушением поглощения Т3 в тканях-мишенях. Третья гипотеза предполагает, что это происходит из-за нарушения транспорта тироксина наружу из клеток щитовидной железы и, как следствие, из-за субстрат-опосредованной гиперактивности интратиреоидных дейодиназ. [ 8 ] Эта последняя гипотеза подтверждается результатами экспериментов in silico с компьютерным моделированием . [ 9 ]
Несколько исследований задокументировали потенциально опасное воздействие смеси силимарина на транспортер MCT8 . Все соединения флавонолигнанов , обнаруженные в смеси силимарина, по-видимому, блокируют поглощение гормонов щитовидной железы клетками, избирательно блокируя трансмембранный транспортер MCT8 . [ 10 ] Авторы ряда исследований отметили, что особенно силикристин , одно из соединений смеси силимарина, по-видимому, является, пожалуй, самым мощным и селективным ингибитором транспортера MCT8 . В связи с существенной ролью, которую гормон щитовидной железы играет в обмене веществ человека в целом, считается, что прием силимарина может привести к нарушениям работы системы щитовидной железы . Поскольку известно, что гормоны щитовидной железы и MCT8 играют решающую роль на ранних этапах развития плода, прием силимарина во время беременности считается особенно опасным, потенциально приводящим к синдрому Аллана-Херндона-Дадли. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]В мае 2013 года FDA США присвоило дийодтиропропионовой кислоте (DITPA) статус орфанного препарата для лечения дефицита MCT8. Это произошло после применения DITPA к ребенку в Австралии из соображений сострадания. [ 11 ]
Теоретические соображения показали, что TRIAC (трийодтироацетат или тиратрикол, природный неклассический гормон щитовидной железы) может оказаться полезным. В 2014 году был продемонстрирован случай, когда терапия TRIAC в раннем детстве привела к значительному улучшению когнитивных функций и подвижности. [ 12 ] Первое клиническое испытание [ 13 ] продемонстрировал безопасность и эффективность TRIAC. [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Синдром Аллана-Херндона-Дадли | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Synd/1438 в Who Named It?
- ^ Аллан, Уильям; Херндон, Китай; Дадли, Флоренс К. (1944). «Некоторые примеры наследования умственной отсталости: очевидно, сцепленная с полом идиотия и микроцефалия». Американский журнал умственной отсталости . 48 : 325–34.
- ^ «Синдром Аллана-Херндона-Дадли | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Шварц, CE; Стивенсон, Р.Э. (июнь 2007 г.). «Переносчик гормонов щитовидной железы MCT8 и синдром Аллана-Херндона-Дадли» . Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 21 (2): 307–21. дои : 10.1016/j.beem.2007.03.009 . ПМК 2094733 . ПМИД 17574010 .
- ^ ван Геест, Ф.С.; Гроневег, С; Виссер, МЫ (март 2021 г.). «Дефицит транспортера монокарбоксилата 8: обновленная информация о клинических характеристиках и лечении» . Эндокринный . 71 (3): 689–695. дои : 10.1007/s12020-020-02603-y . ПМК 8016746 . ПМИД 33650046 .
- ^ Шуппер, А; Бараш, Г; Бенджамин, Л; Бен-Хаим, Р.; Хейман, Э; Все, Е; Бассан, Х. (май 2023 г.). «Простая оценка функции щитовидной железы, ведущая к диагностике синдрома Аллана-Херндона-Дадли, редкого нарушения нервного развития». Журнал Израильской медицинской ассоциации . 25 (5): 374–376. ПМИД 37245112 .
- ^ Мюллер, Дж; Хойер, Х (июль 2012 г.). «Понимание оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа при дефиците mct8» . Европейский журнал по щитовидной железе . 1 (2): 72–9. дои : 10.1159/000339474 . ПМЦ 3821472 . ПМИД 24783000 .
- ^ Вольф, ТМ; Вейл, С; Дитрих, JW; Мюллер, Массачусетс (2022). «Математическое моделирование и моделирование гомеостаза щитовидной железы: последствия синдрома Аллана-Херндона-Дадли» . Границы эндокринологии . 13 : 882788. дои : 10.3389/fendo.2022.882788 . ПМК 9772020 . ПМИД 36568087 .
- ^ Йоханнес, Йорг; Джаярама-Найду, Рупа; Мейер, Франциска; Вирт, Ева Катрин; Швейцер, Ульрих; Шомбург, Лутц; Кёрле, Йозеф; Ренко, Костя (24 февраля 2016 г.). «Силикристин, флавонолигнан, полученный из расторопши, является мощным ингибитором транспортера гормонов щитовидной железы MCT8» . Эндокринология . 157 (4). Эндокринное общество: 1694–1701. дои : 10.1210/en.2015-1933 . ISSN 0013-7227 . ПМИД 26910310 .
- ^ Вердж, Чарльз Ф.; Конрад, Дэниел; Коэн, Михал; Ди Космо, Катерина; Думитреску, Александра М.; Марцинковски, Тереза; Хамид, Шихаб; Гамильтон, Джилл; Вайс, Рой Э.; Рефетофф, Сэмюэл (2012). «Дийодтиропропионовая кислота (DITPA) в лечении дефицита MCT8» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (12): 4515–23. дои : 10.1210/jc.2012-2556 . ПМЦ 3513545 . ПМИД 22993035 .
- ^ Церкви, Эноа; Паломарес, Мария; Морте, Беатрис; Обрегон, Мария Хесус; Берналь, Хуан (10 сентября 2014 г.). Лечение TRIAC младенца с синдромом Аллана-Херндона-Дадли (СГДС): влияние на йодтиронины в сыворотке и спинномозговой жидкости . 38-е ежегодное собрание Европейской ассоциации щитовидной железы. Сантьяго де Компостела . hdl : 10261/125597 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02060474 «Испытание триака у пациентов с MCT8» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Гроневег, С; Питерс, Р.П.; Моран, К; Ступа, А; Ориоль, Ф; Тондути, Д; Дика, А; Паоне, Л; Розенкова, К; Маликова Дж.; ван дер Вальт, А; де Ку, IFM; Макгоуэн, А; Лайонс, Дж; Арсен, ФК; Барса, защитник; ван Бейнум, IM; ван дер Кноп, ММ; Янсен, Дж; Маншанде, М; Лунсинг, Р.Дж.; Новак, С; затем Ойл, Калифорния; Зилликенс, MC; Виссер, FE; Вреймот, П; де Вит, MCY; Вольф, Нью-Йорк; Зандстра, А; Амбегаонкар, Г; Сингх, Ю; де Рийке, Ю.Б.; Медичи, М; Бертини, ES; Депоортер, С; Уровень, Дж; Каппа, М; Де Мейрлейр, Л; Круде, Х; Клей, Д; Зиборди, Ф; Оливер Пети, я; Полак, М; Чаттерджи, К; Виссер, Ти Джей; Виссер, МЫ (сентябрь 2019 г.). «Эффективность и безопасность аналога трийодтиронина Triac у детей и взрослых с дефицитом MCT8: международное одногрупповое открытое исследование фазы 2» . «Ланцет». Диабет и эндокринология . 7 (9): 695–706. дои : 10.1016/S2213-8587(19)30155-X . ПМК 7611958 . ПМИД 31377265 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о дефиците транспортера клеток, специфичного для гормонов щитовидной железы, MCT8 (SLC16A2)
- Синдром Аллана-Херндона-Дадли в Национальной медицинской библиотеке