Дефицит GLUT1
| Живая болезнь | |
|---|---|
| Другие имена | Живая болезнь |
 | |
| Болезнь De Vivo имеет аутосомно-доминантный тип наследования. | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром дефицита GLUT1 , также известный как GLUT1-DS , болезнь De Vivo или синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа, представляет собой аутосомно- доминантное генетическое метаболическое заболевание, связанное с дефицитом GLUT1 , белка, который транспортирует глюкозу через гематоэнцефалический барьер. [ 1 ] По оценкам, частота рождения синдрома дефицита транспортера глюкозы 1 типа составляет 1 на 90 000. [ 2 ] до 1 из 24 300. [ 3 ] По оценкам, эта заболеваемость составляет от 3000 до 7000 в США. [ 2 ]
Презентация
[ редактировать ]Дефицит GLUT1 характеризуется множеством признаков и симптомов, включая задержку умственного и моторного развития, детские судороги, резистентные к противосудорожным препаратам, атаксию , дистонию , дизартрию , опсоклонус , спастичность , другие пароксизмальные неврологические явления и иногда замедление роста головы, также известное как микроцефалия . Наличие и тяжесть симптомов значительно различаются у разных людей. У людей с этим расстройством обычно наблюдаются частые припадки (эпилепсия), часто начинающиеся в первые месяцы жизни. У новорожденных первым признаком заболевания могут быть непроизвольные быстрые и нерегулярные движения глаз. [ 4 ] Пациенты обычно начинают испытывать судороги в возрасте от трех до шести месяцев, но у некоторых они возникают намного позже. [ 5 ] Могут встречаться и другие типы приступов, включая генерализованные тонико-клонические, фокальные, миоклонические, атипичные абсансы, атонические или неклассифицированные. [ 5 ]
У матерей младенцев с этим расстройством беременность и роды обычно протекают без происшествий, при этом ребенок выглядит нормальным и находится в пределах типичного диапазона веса и роста при рождении. Младенцы с синдромом дефицита GLUT1 имеют нормальный размер головы при рождении, но рост мозга и черепа медленный, что в тяжелых случаях приводит к аномально маленькому размеру головы ( микроцефалии ). [ 4 ] Обычно судороги начинаются в период от одного до четырех месяцев в 90% случаев с аномальными движениями глаз и эпизодами апноэ, которые в некоторых случаях предшествуют началу судорог. [ 6 ] Приступы обычно вначале носят комплексный характер, а затем становятся более генерализованными. Частота приступов варьируется, и снижение частоты приступов в анамнезе во время кетоза может указывать на диагноз. Подсчитано, что у 10% людей с дефицитом перенасыщения 1 нет судорог, и симптомы в этих случаях обычно менее выражены. [ 7 ] В большинстве этих неэпилептических случаев по-прежнему будут наблюдаться задержка развития, интеллектуальные задержки и двигательные расстройства, такие как атаксия, альтернирующая гемиплегия или дистония. [ 7 ]
Некоторые симптомы могут присутствовать постоянно (например, трудности при ходьбе), тогда как другие признаки могут появляться и исчезать (например, судороги или нарушение равновесия). [ 8 ] Эти результаты можно сгруппировать по трем основным областям: познание, поведение и движение. [ 8 ]
Эффекты
[ редактировать ]Синдром может вызывать детские судороги, рефрактерные к противосудорожным препаратам, задержку развития, приобретенную микроцефалию и неврологические проявления, включая спастичность, гипотонию и атаксию. [ 9 ] Частота, тяжесть и типы судорог могут значительно различаться у пациентов с дефицитом GLUT1 и не обязательно соответствовать тяжести других симптомов. Большинство судорог у пациентов с дефицитом GLUT1 нелегко лечить противосудорожными препаратами. У меньшинства пациентов с дефицитом GLUT1 (около 10%) не наблюдаются судороги. [ 5 ] Когнитивные симптомы часто становятся очевидными по мере задержки основных этапов развития. Когнитивные нарушения варьируются от незначительных трудностей в обучении до серьезных умственных нарушений. Часто речь и речь нарушены. [ 5 ] Поведенческие симптомы влияют на отношения с другими людьми и могут включать низкую концентрацию внимания, несговорчивость и задержки в достижении поведения, соответствующего возрасту. Однако коммуникабельность со сверстниками является сильной стороной пациентов с дефицитом GLUT1. [ 5 ] Двигательные симптомы связаны с качеством двигательных функций. Ходьба может задерживаться или затрудняться из-за скованности ног (спастичность), нарушения равновесия (атаксия) или искривления осанки (дистония). Дефицит мелкой моторики может повлиять на качество речи и манипулятивные навыки, такие как письмо. Эти нарушения могут быть постоянными или периодическими (пароксизмальными). [ 5 ] Также может присутствовать пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой (ПЭД). [ 10 ] Другие периодические симптомы могут включать головные боли, спутанность сознания и потерю энергии. Могут возникнуть эпизоды спутанности сознания, недостатка энергии/выносливости и/или мышечных подергиваний; особенно в периоды без еды. [ 7 ] У некоторых молодых пациентов периодически наблюдаются аномальные движения глаз, которые могут напоминать опсоклонус или нистагм. [ 5 ] Быстрые движения глаз, которые наблюдаются у некоторых пациентов с перенасыщением 1, являются быстрыми, разнонаправленными, и часто наблюдается движение головы в том же направлении, что и движение глаз. [ 11 ] Эти аномальные движения глаз недавно были названы аберрантными саккадами взгляда. [ 11 ] У некоторых пациентов может возникать гемиплегия или перемежающаяся интермиттирующая гемиплегия, имитирующая инсультоподобные симптомы. [ 12 ] Другой характеристикой дефицита GLUT1 является то, что симптомы чувствительны к еде (например, симптомы могут временно улучшиться за счет приема углеводов), а симптомы могут ухудшаться утром после пробуждения и сразу после него. [ 5 ] Все симптомы могут усугубляться или быть вызваны такими факторами, как голод, усталость, жара, беспокойство и болезнь. Картина симптомов у каждого пациента может развиваться и меняться с течением времени по мере того, как дети с дефицитом GLUT1 растут и развиваются в подростковом возрасте и во взрослой жизни. [ 5 ] Данные о взрослых Glut1DS только появляются. [ 13 ] Изменения в симптоматике с течением времени включают переход от эпилепсии, начинающейся в младенческом возрасте, к двигательным расстройствам, начинающимся у подростков и взрослых, включая ЭД.
Генетика
[ редактировать ]Белок GLUT1, транспортирующий глюкозу через гематоэнцефалический барьер, кодируется геном SLC2A1, расположенным на хромосоме 1. [ 8 ]
При синдроме дефицита GLUT1 один из двух генов повреждается в результате мутации, и образуется недостаточное количество белка. В результате через гематоэнцефалический барьер проходит недостаточное количество глюкозы. Менее функциональный белок GLUT1 снижает количество глюкозы, доступной клеткам мозга, что влияет на развитие и функционирование мозга. [ 14 ] Поскольку глюкоза является основным источником топлива для мозга, у пациентов с дефицитом GLUT1 недостаточно клеточной энергии для нормального роста и функционирования мозга. [ 8 ]
Около 90% случаев синдрома дефицита GLUT1 представляют собой мутации гена SLC2A1 de novo (мутация, отсутствующая у родителей, но присутствующая в одной из двух копий гена у ребенка), хотя она может передаваться по наследству. [ 15 ]
Дефицит перенасыщения 1 может наследоваться по аутосомно-доминантному типу. Человек с синдромом дефицита GLUT1 имеет 50% вероятность передать измененный ген SLC2A1 своему потомству. [ 16 ]
В исследовании, посвященном моделям мозга мышей GLUT1, было обнаружено, что физиологическая концентрация глюкозы является модулятором частотных колебаний и менее частых колебаний 30–50 Гц или гамма-колебаний. [ 17 ]
Диагностика
[ редактировать ]Ранняя диагностика имеет решающее значение для начала лечения на важных ранних стадиях развития мозга. Чтобы поставить правильный диагноз, важно знать различные симптомы дефицита GLUT1 и то, как эти симптомы развиваются с возрастом. [ 18 ]
Дефицит GLUT1 диагностируется на основании клинических признаков в сочетании с определением концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости и/или генетическим анализом посредством люмбальной пункции (спинномозговой пункции). [ 13 ] Низкое значение глюкозы в спинномозговой жидкости (<2,2 ммоль/л) или пониженное в спинномозговой жидкости/ плазме соотношение глюкозы (<0,4) указывают на дефицит GLUT1. Генетическая мутация в гене SLC2A1 также подтверждает диагноз, хотя примерно у 15% пациентов с дефицитом GLUT1 мутации не выявлены. [ 19 ] Узкоспециализированный лабораторный тест, называемый анализом поглощения эритроцитов, может подтвердить дефицит GLUT1, но он коммерчески недоступен. [ 20 ]
Управление
[ редактировать ]Противосудорожные препараты, как правило, неэффективны, поскольку они не обеспечивают питание истощенного мозга. [ 8 ]
После постановки диагноза обычно рекомендуется кетогенная диета под медицинским наблюдением , поскольку она может помочь контролировать судороги. [ 21 ] Кетогенная диета является текущим стандартом лечения: у 80% пациентов наблюдается уменьшение приступов >90%. [ 13 ] и улучшение некоторых двигательных расстройств примерно у двух третей пациентов с дефицитом GLUT1. [ 18 ] Есть также некоторые доказательства некоторых когнитивных преимуществ у пациентов с дефицитом GLUT1, находящихся на кетогенной диете, и большинство родителей сообщают об улучшении энергии, бдительности, баланса, координации и концентрации. [ 18 ] особенно когда диета начинается в раннем детстве.
Кетогенная диета — это диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием белков и углеводов, при этом до 90% калорий получают из жиров. Поскольку в рационе мало углеводов, организм получает мало глюкозы, которая обычно является основным источником энергии. Жир в рационе преобразуется печенью в кетоновые тела , что вызывает накопление кетонов в кровотоке, называемое кетозом . Кетоновые тела транспортируются через гематоэнцефалический барьер не только с помощью белка GLUT1, но и служат альтернативным топливом для мозга, когда глюкоза недоступна. [ 22 ]
Хотя кетогенная диета доказала свою эффективность в борьбе с судорогами и облегчении некоторых двигательных расстройств у многих пациентов с дефицитом GLUT1, некоторые пациенты не реагируют так же хорошо, как другие. Кроме того, некоторые критические симптомы, в том числе когнитивный дефицит и определенные трудности с движением, имеют тенденцию сохраняться у пациентов с дефицитом GLUT1, находящихся на кетогенной диете, что поднимает вопрос, вызван ли дефицит GLUT1 просто недостатком надлежащей энергии мозга или существуют более сложные симптомы. и затронуты широко распространенные системы и процессы. [ 18 ]
Кетогенная диета должна быть тщательно разработана и адаптирована для удовлетворения потребностей каждого пациента и снижения риска побочных эффектов. Его следует использовать только под присмотром медицинских работников и диетологов, и может потребоваться некоторое время, чтобы установить идеальное соотношение жиров и белков, углеводов и других переменных диеты для каждого отдельного пациента, чтобы добиться оптимальной переносимости и пользы. Также было показано , что вариации кетогенной диеты, включая модифицированную диету Аткинса и диеты на основе масла MCT , полезны для некоторых пациентов с дефицитом GLUT1. [ 18 ]
Хотя классическая кетогенная диета обычно используется для детей младшего возраста, соблюдение кетогенной диеты может быть затруднено для детей старшего возраста и взрослых. В последние годы модифицированная диета Аткинса и диеты на основе масел МСТ получили все большее признание среди врачей, лечащих эти группы, и могут быть более целесообразными с точки зрения качества жизни и соблюдения режима лечения. [ 13 ] Появляется все больше эмпирических доказательств того, что эти диеты могут обеспечить, по крайней мере, некоторые преимущества классической кетогенной диеты некоторым пациентам с дефицитом GLUT1. [ 18 ]
Эфиры кетонов — это область диетической терапии, которая в настоящее время изучается для потенциального лечения дефицита GLUT1 и других заболеваний. Кетоновые эфиры представляют собой синтетические кетоны, которые при метаболизме распадаются на природные кетоны. В недавних исследованиях было показано, что эфиры кетонов улучшают судороги и двигательные расстройства у мышей с дефицитом GLUT1, но исследования на людях еще не проводились. [ 18 ]
Тригептаноин (масло C7), триглицеридное масло, синтезированное из клещевины. [ 18 ] — это экспериментальный медицинский продукт фармацевтического качества, показавший потенциал в лечении ряда наследственных заболеваний обмена веществ. При метаболизме в организме масло C7 производит кетоны, аналогичные тем, которые вырабатываются при кетогенной диете, в дополнение к другим типам кетонов, которые, как считается, удовлетворяют дальнейшие метаболические потребности при отсутствии достаточного количества глюкозы. [ 18 ] Однако клиническое исследование 3-й фазы не выявило улучшения у пациентов с СД GLUT1 и инвалидизирующими двигательными расстройствами.
Подавление выработки инсулина с целью повышения уровня глюкозы в крови с помощью препарата диазоксид в сочетании с постоянным мониторингом уровня глюкозы оказалось успешным у одного подростка. Повышенный уровень глюкозы в крови также увеличивает доступность глюкозы в мозге за счет увеличения переноса большего количества глюкозы через белок GLUT1. У нее не было приступов, она стала более физически активной и улучшилась когнитивная деятельность. [ 23 ]
Исследователи изучают генную терапию как возможное эффективное лечение дефицита глюта-1. [ 24 ] [ 25 ]
Терапия и реабилитационные услуги полезны, поскольку у большинства пациентов с дефицитом GLUT1 наблюдаются двигательные нарушения, а также нарушения речи и языка. Трудовая, физическая и речевая/языковая терапия являются стандартными для большинства пациентов, особенно в детстве. [ 18 ] Многие семьи получают большую пользу от других методов лечения, таких как водная терапия, иппотерапия, специальные стратегии обучения и поведенческая терапия. [ 18 ]
Пациенты с перенасыщением 1. Слабыми сторонами являются пониженные показатели IQ и адаптивного поведения, дефицит выразительной речи, слабость мелкой моторики, ограниченное визуальное внимание к деталям, слабость абстрактных аналитических навыков и слабость в переносе обучения в новые контексты. [ нужна ссылка ]
Сильные стороны включают восприимчивую речь или понимание, социальные навыки, веселый и чуткий характер, настойчивость. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Тодор, Арсов (2016). «Дефицит глюта-1: от патофизиологии и генетики до зарубежного клинического спектра» . Санамед . 11 (2): 151–155. дои : 10.5937/sanamed1602151A .
- ^ Перейти обратно: а б «Понимание синдрома дефицита транспортера глюкозы 1 типа (Glut1 DS): текущее управление и будущие подходы» . Фонд эпилепсии . Проверено 31 января 2018 г.
- ^ Саймондс (2019). «Заболеваемость и фенотипы генетических эпилепсий, начинающихся в детстве: перспективная популяционная национальная когорта» . Мозг . 142 (8): 2303–2318. дои : 10.1093/brain/awz195 . ПМК 6658850 . ПМИД 31302675 .
- ^ Перейти обратно: а б «Синдром дефицита GLUT1» . Домашний справочник по генетике . Проверено 10 октября 2011 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Брошюры» . Основание дефицита GLUT1 . Проверено 25 января 2018 г.
- ^ Ван, Паскуаль, Виво. «Синдром дефицита транспортера глюкозы 1 типа». Джин Обзоры .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с Справочник, Дом генетики. «Синдром дефицита GLUT1» . Домашний справочник по генетике . Проверено 25 января 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и «На пути к светлому будущему» (PDF) . Основание дефицита GLUT1 . Архивировано из оригинала (PDF) 2 октября 2015 г. Проверено 19 июня 2017 г.
- ^ Тикус И., Кано А., Вильнев Н., Миль М., Манчини Дж., Шаброль Б. (август 2008 г.). «[Синдром дефицита GLUT-1 или болезнь De Vivo: описание случая]». Арх Педиатр (на французском языке). 15 (8): 1296–9. дои : 10.1016/j.arcped.2008.04.024 . ПМИД 18556184 .
- ^ Ван, Донг; Паскуаль, Хуан М.; Де Виво, Дэррил (1993). «Синдром дефицита транспортера глюкозы 1 типа» . В Адаме, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э.; Бин, Лора Дж. Х.; Стивенс, Карен; Амемия, Энн (ред.). GeneReviews® . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301603 .
- ^ Перейти обратно: а б Пирсон, Тони С.; Понс, Розер; Энгельстад, Кристин; Кейн, Стивен А.; Голдберг, Майкл Э.; Виво, Дэррил С. Де (25 апреля 2017 г.). «Пароксизмальные движения глаз и головы при синдроме дефицита GLUT1» . Неврология . 88 (17): 1666–1673. дои : 10.1212/WNL.0000000000003867 . ISSN 0028-3878 . ПМК 5405761 . ПМИД 28341645 .
- ^ Браакман, HMH; Николай, Дж.; Виллемсен, МААП (01 июня 2017 г.). «Эпизоды, похожие на инсульт, дополняют фенотипический спектр синдрома дефицита GLUT1» . Европейский журнал детской неврологии . 21 : е176. дои : 10.1016/j.ejpn.2017.04.995 . ISSN 1090-3798 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Клеппер, Йорг (2020). «Синдром дефицита Glut1 (Glut1DS): современное состояние дел в 2020 году и рекомендации международной исследовательской группы Glut1DS» . Эпилепсия Открыть . 5 (3): 354–365. дои : 10.1002/epi4.12414 . ПМЦ 7469861 . ПМИД 32913944 .
- ^ Справочник, Дом генетики. «Синдром дефицита GLUT1» . Домашний справочник по генетике . Проверено 15 июня 2017 г.
- ^ «Профессиональный гид» (PDF) . Основание дефицита GLUT1 . Архивировано из оригинала (PDF) 3 октября 2015 г. Проверено 19 июня 2017 г.
- ^ «Синдром дефицита транспортера глюкозы 1 типа | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Архивировано из оригинала 01 февраля 2018 г. Проверено 31 января 2018 г.
- ^ Солис, Элисандра М.; Хорошо, Леви Б.; Васкес, Ферма Рафаэля; Патнаик, Сурав; Эрнандес-Рейносо, Анна Г.; Ма, Цянь; Угол, Гюстав; Добариа, Акшар Кумар; Коган, Стюарт Ф.; Панкрацио, Джозеф Дж.; Пасха, Джон М.; Джаккамсетти, Викрам (2023). «Изоляция таламокортикальной цепи мыши с дефицитом Glut1: вейвлет-характеристика и обратная зависимость от глюкозы низкочастотных и гамма-частотных колебаний» . Границы в неврологии . 17 : 1191492. дои : 10.3389/fnins.2023.1191492 . ISSN 1662-4548 . ПМЦ 10565352 . ПМИД 37829723 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л «Брошюры» . Основание дефицита GLUT1 . Проверено 31 января 2018 г.
- ^ «Профессиональный гид» . Основание дефицита GLUT1 . Архивировано из оригинала 01 февраля 2018 г. Проверено 31 января 2018 г.
- ^ «Метафора | Диагностические тесты» . www.metafora-biosystems.com (на французском языке). Архивировано из оригинала 01 февраля 2018 г. Проверено 31 января 2018 г.
- ^ Де Виво, Дэррил С.; Трифилетти, Розарио Р.; Джейкобсон, Рональд И.; Ронен, Габриэль М.; Бехманд, Рамин А.; Харик, Сами И. (5 сентября 1991 г.). «Нарушение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер как причина стойкой гипогликорахии, судорог и задержки развития» . Медицинский журнал Новой Англии . 325 (10): 703–709. дои : 10.1056/NEJM199109053251006 . ПМИД 1714544 .
- ^ Брокманн, Кнут (01 июля 2011 г.). «На пути к более приемлемому лечению синдрома дефицита GLUT1» . Медицина развития и детская неврология . 53 (7): 580–581. дои : 10.1111/j.1469-8749.2011.03946.x . ISSN 1469-8749 . ПМИД 21585366 .
- ^ Логель (2021). «Изучение диазоксида и постоянного мониторинга уровня глюкозы в качестве лечения синдрома дефицита Glut1» . Энн Клин Трансл Нейрол . 8 (11): 2205–2209. дои : 10.1002/acn3.51462 . ПМЦ 8607448 . ПМИД 34612610 .
- ^ «Sanofi выделила новое финансирование лаборатории Монани для изучения синдрома дефицита транспортера глюкозы-1» . Патология . 19 июня 2017 г. Проверено 31 января 2018 г.
- ^ Фонд дефицита GLUT1 (30 января 2018 г.), доктор Умрао Монани , заархивировано из оригинала 21 декабря 2021 г. , получено 31 января 2018 г.
{{citation}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )