✖


Jump to content

пемфигоид

пемфигоид
везикулы и буллы На голени видны , некоторые из них разорвались, оставив участок, покрытый коркой, в виде буллезного пемфигоида.
Специальность Дерматология  Edit this on Wikidata

Пемфигоид — группа редких аутоиммунных пузырных заболеваний кожи и слизистых оболочек . Как следует из названия, пемфигоид по внешнему виду похож на пузырчатку . [1] однако, в отличие от пузырчатки, пемфигоид не имеет акантолиза , потери связей между клетками кожи. [2]

Пемфигоид встречается чаще, чем пузырчатка, и несколько чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Это также чаще встречается у людей старше 70 лет, чем у молодых людей. [3]

Классификация

[ редактировать ]

Формы пемфигоида относят к аутоиммунным заболеваниям кожи соединительной ткани . Существует несколько типов:

Буллезный пемфигоид и пемфигоид слизистых оболочек обычно поражает лиц старше 60 лет. [4] [5] Гестационный пемфигоид возникает во время беременности. [6] обычно во втором или третьем триместре или сразу после беременности.

Обычно считается, что пемфигоид опосредован IgG , но IgA -опосредованные формы. описаны также [7]

IgA-опосредованные иммунобуллезные заболевания часто трудно лечить даже с помощью обычно эффективных лекарств, таких как ритуксимаб. [8]

Буллезный пемфигоид

[ редактировать ]
Основная статья: Буллезный пемфигоид

Буллезный пемфигоид (БП) — редкое хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся крупными субэпидермальными волдырями , называемыми буллами , которые преимущественно поражают кожу и реже слизистые оболочки. Это наиболее распространенный тип группы пемфигоидов, на который приходится 80% случаев субэпидермального иммунобуллеза. [9] Он более известен как кожный пемфигоид .

Презентация

[ редактировать ]

Первичные поражения в виде мелких и крупных волдырей, известных как везикулы и буллы, обнаруживаются на коже, а иногда и на слизистых оболочках. [10]

Небуллезный пемфигоид

[ редактировать ]

У некоторых больных пемфигоид начинается с кожных проявлений БП без булл, как единственного признака заболевания. Зудящие экзематозные, папулезные или крапивничные поражения кожи также могут сохраняться в течение недель или месяцев. [11]

Буллезная фаза

[ редактировать ]

На буллезной стадии БП наблюдаются везикулы и буллы, появляющиеся на внешне нормальной или эритематозной коже, преимущественно на сгибательных сторонах конечностей и нижней части туловища. [11] Поражения слизистой оболочки, которые обычно представляют собой эрозии слизистой оболочки полости рта, наблюдаются у 10–30 процентов пациентов. [12] Иногда жидкость волдыря приобретает оттенок крови. Пузыри напряженные, около 1–4 см в диаметре, оставляют эрозированные и покрытые корками участки, а также уртикарные и инфильтрированные папулы и бляшки кольцевой или фигурной формы. [11] [12]

Гомология между буллезным пемфигоидом в коже и нейрональными антигенами в центральной нервной системе была предложена как причина наблюдаемой связи между буллезным пемфигоидом и неврологическими заболеваниями; это можно объяснить лежащей в основе генетической предрасположенностью. Пациенты с буллезным пемфигоидом обычно страдают двумя или более другими хроническими заболеваниями, такими как неврологические расстройства ( деменция , болезнь Паркинсона или инсульт ). Однако необходимы дальнейшие исследования для изучения взаимосвязи между этими расстройствами. [12]

Причина

[ редактировать ]

Патогенетический механизм образования волдырей известен; триггер образования антител к антигенам гемидесмосом до сих пор неизвестен. [13] Большинство случаев буллезного пемфигоида обусловлены аутоантителами (в основном IgG), направленными к антигенам ( BP180 и BP230 ), расположенным на дермо-эпидермальном соединении. [14] Однако чаще всего одной из причин буллезного пемфигоида могут быть лекарственные препараты, такие как тиазидные диуретики , антибиотики (например, пенициллины , ванкомицин ), нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ( АПФ ) (например, каптоприл ) и, возможно, блокаторы рецепторов ангиотензина ( БРА , например валсартан ). [10]

К сопутствующим препаратам относятся:

Травма, ожоги, лимфедема, фототерапия и лучевая терапия были связаны с очень небольшим числом случаев. [13]

Пузыри напряженные, около 1-4 см в диаметре, оставляют эрозированные и покрытые корками участки.

Патофизиология

[ редактировать ]

Патофизиология буллезного пемфигоида состоит из двух основных компонентов: иммунологического и воспалительного. В иммунологическом компоненте аутоантитела действуют против гемидесмосомальных буллезных пемфигоидных антигенов BP230 (BPAg1) и BP180 (BPAg2 или коллаген типа XVII), расположенных в прозрачной пластинке зоны базальной мембраны . Эти антигены играют важную роль в адгезионных комплексах, которые способствуют эпителиально-стромальной адгезии. [9] Преобладающим подклассом антител, действующих против антигенов, является IgG4. Антитела IgG1 и IgG2 выявляются реже по сравнению с антителами IgG4, тогда как антитела IgG3 обычно отсутствуют. [14] Когда аутоантитела специфически связываются с целевыми антигенами, система комплемента и тучные клетки активируются , представляя собой воспалительный компонент. Воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и эозинофилы, затем привлекаются к пораженному участку. Предполагается, что они выделяют протеолитические ферменты , которые разрушают полудесмосомальные белки, что приводит к образованию волдырей. [9]

другие потенциальные способствующие факторы, включая генетические факторы, воздействие инфекций и лекарств из окружающей среды, а также феномен распространения эпитопов, также могут вызывать буллезный пемфигоид. Известно, что [14]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагностика буллезного пемфигоида включает клиническую оценку, биопсию кожи для гистопатологии и прямую иммунофлюоресценцию , непрямую иммунофлюоресценцию и тест ELISA . Среди всех, прямая иммунофлюоресценция является золотым стандартом диагностики буллезного пемфигоида.

Клиническая оценка

[ редактировать ]

Для пациентов старше 70 лет [15] [16]

  • Пузырчатое заболевание кожи, характеризующееся наличием напряженных волдырей и эрозий, возникающих без другой установленной причины и редко на слизистой оболочке.
  • Необъяснимый зуд, зудящие экзематозные высыпания или уртикарные бляшки.

Гистопатология

[ редактировать ]

Пораженную ткань, предпочтительно неповрежденную везикулу или край неповрежденной буллы, получают с помощью пункционной биопсии для окрашивания гемотоксилином и эозином (H&E) .

Типичные гистопатологические результаты включают в себя: [17] [13]

  • Субэпидермальный разрыв с многочисленными эозинофилами внутри расщелины.
  • Поверхностная дермальная воспалительная клеточная инфильтрация различной интенсивности с лимфоцитами, эозинофилами и нейтрофилами.
  • Эозинофильный спонгиоз (особенно на ранних стадиях поражения или может наблюдаться на клинически эритематозной коже вокруг волдыря)

Прямая иммунофлуоресценция

[ редактировать ]

Исследования прямой иммунофлуоресценции (DIF) включают непосредственное обнаружение антител, связанных с тканями. Для гистопатологической оценки H&E образцы биопсии для DIF следует брать из кожи вокруг очага поражения, а не из пораженной кожи. Образцы DIF следует помещать в раствор Мишеля или транспортную среду Zeuss вместо формалина.

ДИФ буллезного пемфигоида показывает наличие мелких, непрерывных и линейных отложений IgG и/или C3 вдоль базальной мембраны эпидермиса. Другие классы иммуноглобулинов, такие как IgM и IgA, присутствуют примерно в 20% случаев и обычно менее интенсивны. В некоторых случаях при отложениях IgA у пациента может наблюдаться поражение полости рта. На ранних стадиях заболевания может присутствовать только С3. [13]

Непрямая иммунофлуоресценция

[ редактировать ]

Непрямая иммунофлуоресценция используется для обнаружения циркулирующих антител, нацеленных на антигены в зоне базальной мембраны у пациентов с пемфигоидом. В ходе этой процедуры сыворотку пациента собирают, накладывают на расколовшуюся солью нормальную кожу человека и инкубируют. После этого образец будет окрашен для флуоресцентного обнаружения антител.

При буллезном пемфигоиде у 60-80% пациентов выявляются циркулирующие IgG, нацеленные на базальную мембрану, в основном полудесмосомальные белки BP180 и BP230. Классы IgA и IgE также могут быть обнаружены, но реже. [13]

Иммуноферментный анализ (ИФА)

[ редактировать ]

ELISA для буллезного пемфигоида коммерчески доступен для тестирования циркулирующих Ig против домена NC16A BP180 и BP230, известных как антиген 2 буллезного пемфигоида [BPAg2] и антиген 1 буллезного пемфигоида [BPAg1] соответственно. Антитела к домену BP180NC16A полезны для диагностики буллезного пемфигоида, поскольку имеют чувствительность 89% и специфичность 98%. [18]

Обнаружение антител BP180 и/или BP230 в сыворотке не дает подтверждения диагноза буллезного пемфигоида. Исследование показало, что в одной серии из 337 человек без буллезного пемфигоида у 7% пациентов были обнаружены одно или оба аутоантитела. [19] Результаты ИФА следует коррелировать с ДИФ, чтобы снизить риск ошибочного диагноза.

Уход

[ редактировать ]

Лечение буллезного пемфигоида включает в себя:

1. Кортикостероиды

я. Местные кортикостероиды

ii. Системные кортикостероиды

2. Глюкокортикоидсберегающие препараты.

я. Иммунодепрессанты

ii. Противовоспалительные препараты

3. Биологическая терапия

я. Внутривенный иммуноглобулин

ii. Ритуксимаб

Среди них топические или системные кортикостероиды считаются терапией первой линии в борьбе с буллезным пемфигоидом. Другие препараты и иммуномодулирующая терапия часто используются в качестве дополнения, чтобы минимизировать неблагоприятный эффект длительного применения кортикостероидов и улучшить лечение заболевания.

Существует несколько факторов, которые необходимо учитывать при выборе терапии, назначаемой пациенту: (а) возраст пациента (б) основное заболевание, такое как гипертония, сахарный диабет и другие сердечно-сосудистые заболевания (в) побочные эффекты при применении лекарств. (г) способность пациента соблюдать терапию; (г) тяжесть и степень заболевания; (д) стоимость лекарств.

Кортикостероиды

[ редактировать ]

Высокоэффективные топические кортикостероиды предпочтительнее в качестве лечения первой линии из-за их эффективности и меньшего количества системных побочных эффектов по сравнению с системными кортикостероидами. Исследования показали, что пациенты с обширным буллезным пемфигоидом (определяемым как> 10 новых булл в день), получавшие топические кортикостероиды (крем клобетазола пропионат для местного применения 0,05% крем), имели лучшие клинические результаты, чем пациенты с обширным пемфигоидом булл, которых лечили системной терапией глюкокортикоидами (преднизолон). ). [20]

Системные глюкокортикоиды можно использовать у пациентов, когда существуют факторы, которые делают невозможным использование местных кортикостероидов, например, неспособность пожилого пациента применять крем самостоятельно, стоимость или собственные предпочтения пациента.

Местные кортикостероиды
[ редактировать ]

Крем для местного применения клобетазола пропионата 0,05% обычно используется два раза в день. Исследование Джоли и др. продемонстрировали, что использование от 10 до 20 г клобетазола пропионата в день при умеренном заболевании и от 20 до 30 г в день при обширном заболевании в течение 15 дней после контроля заболевания, а затем постепенно снижается до прекращения в течение четырех месяцев, было столь же эффективно, как и стандартный режим (40 г в день). медленно снижалась в течение 12 месяцев). [21]

Системные кортикостероиды
[ редактировать ]

Преднизолон обычно используется для лечения буллезного пемфигоида. Доза варьируется от 0,2 до 0,5 мг/кг/сут и будет продолжаться до тех пор, пока активное воспаление, образование новых волдырей и зуд не прекратятся в течение как минимум 2 недель. Затем дозу постепенно снижают в течение нескольких месяцев. Первоначально дозу преднизолона можно уменьшить на относительно большие дозы (приблизительно 10 мг), а затем на меньшие дозы (2,5–5 мг). Если у пациента разовьется обострение поражения, дозу следует увеличить до прежнего уровня или выше и поддерживать ее дольше, прежде чем продолжить более медленное снижение дозы. [22]

Глюкокортикоидсберегающие препараты

[ редактировать ]

Для пациентов, которым требуются высокие дозы кортикостероидов для устранения или поддержания, в качестве дополнительной терапии для уменьшения системных побочных эффектов кортикостероидов можно использовать средства, сберегающие глюкокортикоиды, такие как иммунодепрессанты и противовоспалительные препараты. Пациенты, у которых есть сопутствующие заболевания и противопоказания к назначению кортикостероидов, также могут рассмотреть возможность использования этих глюкокортикоидсберегающих средств.

Иммунодепрессант
[ редактировать ]

Иммунодепрессанты включают азатиоприн (1–3 мг/кг/день в два равных приема), микофенолата мофетил (1000–3000 мг/день или 40 мг/кг/день в два приема) и метотрексат (10–15 мг/сут). неделя). [22]

Противовоспалительные препараты
[ редактировать ]

Тетрациклиновые антибиотики часто используются в сочетании с никотинамидом для лечения буллезного пемфигоида. [23] [24] Для введения препаратов назначают тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки, доксициклин и миноциклин по 100 мг 2 раза в сутки и никотинамид по 500 мг 4 раза в сутки. Также доказано, что дапсон эффективен при лечении буллезного пемфигоида. [25] Однако эффективность дапсона ограничена. Дапсон обычно начинают с низкой дозы от 25 до 50 мг/день и увеличивают ее на 25 мг каждую неделю до улучшения состояния. Максимальная доза, которую можно назначить, составляет 250 мг/сут. [22]

Биологическая терапия
[ редактировать ]

При рефрактерном заболевании следует рассмотреть возможность применения биологической терапии, такой как внутривенный иммуноглобулин и ритуксимаб. [1,19,20] [9] [26] [27]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Буллезный пемфигоид – заболевание преимущественно пожилых людей и редко встречается у детей. Подавляющее большинство случаев касалось лиц в возрасте от 60 до 80 лет. Два европейских исследования также предположили повышенный риск развития буллезного пемфигоида с возрастом. [28] [29]

По результатам ряда ретроспективных исследований отмечается рост заболеваемости буллезным пемфигоидом. [30] [31] [32] Буллезный пемфигоид можно считать наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием, вызывающим волдыри, в Европе, тогда как пузырчатка может быть более распространена в таких местах, как Таиланд и Малайзия.Сообщается, что буллезный пемфигоид имеет небольшое преобладание среди женщин. Однако причины этого неизвестны. [14]

Пемфигоид слизистой оболочки

[ редактировать ]
Основная статья: Пемфигоид слизистой оболочки

Пемфигоид слизистых оболочек (ММП), или рубцовый пемфигоид, представляет собой редкое хроническое аутоиммунное субэпидермальное образование волдырей, которое преимущественно поражает слизистые оболочки и имеет тенденцию к рубцеванию пораженных участков. [11] Поражаться может любая слизистая оболочка, но чаще всего вовлекается слизистая оболочка полости рта, за ней следуют конъюнктива, кожа, глотка, наружные половые органы, слизистая оболочка носа, гортань, анус и пищевод. [33] Поскольку ММП может привести к серьезным осложнениям, таким как слепота и сдавление дыхательных путей, может потребоваться раннее и агрессивное начало лечения. [34]

Презентация

[ редактировать ]

Рубцевание является частым последствием ММП, которое отличает этот вариант от поражения слизистой оболочки при буллезном пемфигоиде, который обычно не оставляет рубцов. В местах заживших поражений часто присутствуют сетчатые белые полосы, представляющие собой фиброз слизистой оболочки, и могут возникать функциональные ограничения, вторичные по отношению к рубцеванию. Например, ММП, поражающие слизистую оболочку глаза, могут привести к симблефарону, анкилоблефарону и возможной слепоте, а прогрессирующее поражение гортани и трахеи может привести к асфиксии. [14]

Заболевания полости рта

[ редактировать ]

Чаще всего поражаются ротовая полость, включая слизистую оболочку щек, десны, язык, красные губы и небо. Десквамативный гингивит является наиболее частым проявлением. [35] [34] Десны эритематозны, при этом пациенты обычно жалуются на кровотечение при чистке зубов. [34] При разрыве везикулобуллезных поражений полости рта остаются чистые, невоспалительные и безболезненные эрозии. Кино-красная кайма губ сохранена, что типично для пузырчатки. Охриплость голоса из-за поражения гортани наблюдается в 8% случаев. У части пациентов наблюдаются только заболевания полости рта, которые имеют относительно доброкачественное течение по сравнению с пациентами с поражением полости рта и других слизистых оболочек и кожи. [34]

Глазные заболевания

[ редактировать ]

Глаз поражается в 65% случаев. Первоначально проявляется односторонним конъюнктивитом (например, жжением или чрезмерным слезотечением), затем фиброзом под эпителием конъюнктивы. [35] [36] Сморщивание конъюнктивы приводит к облитерации конъюнктивального мешка. [35] Симблефароны — волокнистые тяжи, соединяющие конъюнктиву века с глазным яблоком. [34] Кроме того, снижение слезоотделения при эрозиях и неоваскуляризации роговицы приводит к помутнению и перфорации роговицы. [35] Рубцевание века приводит к энтропиону (повороту века внутрь) и трихиазу (завороту ресниц). [37] Эти состояния в конечном итоге приводят к слепоте примерно в 20% случаев. Крайне важно продолжать наблюдение, поскольку рецидив возникает у 22% тех, кто находился в стадии ремиссии и не проходил терапию. [35]

Другие слизистые оболочки

[ редактировать ]

Менее распространенными местами поражения могут быть носоглотка, пищевод и уретра. [35] Поражение носоглотки может привести к изъязвлениям перегородки и обструкции дыхательных путей, что может потребовать трахеостомии. [35] Заболевания пищевода могут проявляться изъязвлениями, дисфагией, одинофагией и стенозом. Стеноз уретры, отверстия влагалища и прямой кишки также является результатом хронического воспаления и рубцевания. [35]

Кожные заболевания

[ редактировать ]

Около 25% пациентов имеют кожные поражения с напряженными пузырьками или буллами, преимущественно на лице, шее и волосистой части головы. Заживление эрозий происходит с атрофическими рубцами или без них. [35] Кожные поражения пемфигоида слизистой оболочки представлены 2 подтипами: (1) представляют собой генерализованную сыпь напряженных булл без рубцевания (2) представляют собой локализованные волдыри на эритематозном основании, приводящие к атрофическому рубцеванию. [36]

Пемфигоид слизистой оболочки также связан со злокачественными новообразованиями.

[ редактировать ]

Злокачественность. ММП с антителами, направленными против ламинина 332 (ранее известного как ламинин 5 и эпилигрин), ассоциируется с повышенным риском внутреннего злокачественного новообразования. В когорте из 35 пациентов с этим типом пемфигоида (с диагнозом иммунопреципитации) у 10 (29 процентов) развились злокачественные новообразования солидных органов, у 7 из которых диагноз был диагностирован в течение 14 месяцев после постановки диагноза ММП. [14] Сообщалось также о случаях неходжкинской лимфомы и кожной Т-клеточной лимфомы у отдельных пациентов с антиламинином 332 MMP. Патофизиологическая связь этого подтипа ММП с раком неизвестна. Однако экспрессия ламинина 332 была обнаружена в злокачественных клетках, и ламинин 332, по-видимому, способен стимулировать рост, инвазию и метастазирование опухолевых клеток. [14]

Клинические проявления ММП у пациентов с антителами к ламинину 332 аналогичны особенностям ММП с другими профилями антител. [14] Таким образом, клиническое обследование не может достоверно отличить ММП против ламинина 332 от других форм ММП. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения результатов ретроспективного исследования 154 пациентов с МПП, которое связывало обнаружение антител к ламинину 332 с помощью нового иммуноферментного анализа (ИФА) с большей вероятностью тяжелого течения заболевания.

Поскольку диагностические лабораторные исследования на антитела к ламинину 332 коммерчески недоступны, подозрение на ламинин 332 в первую очередь основывается на результатах иммунофлуоресцентной микроскопии. [14] Хотя это не ограничивается ламинином 332 MPP, обнаружение антител, связанных с дермальной стороной кожи с зонально-расщепленным базальной мембраной (солевым расщеплением), предполагает возможность этого диагноза.

До тех пор, пока не станет доступным окончательное тестирование на антитела к ламинину 332, мы рекомендуем пациентам с ММП, у которых исследования непрямой иммунофлуоресценции (IIF) сыворотки обнаруживают антитела, связанные с дермальной стороной кожи с разделенной на зоны базальной мембраной, пройти скрининг рака, соответствующий возрасту и полу. [14] Дополнительную оценку злокачественных новообразований следует проводить, как указано, на основе анализа симптомов, физического осмотра и результатов соответствующего возрастному скринингу.

Причина

[ редактировать ]

Аутоантитела, направленные к компонентам зоны базальной мембраны, идентифицированы как патогенные при пемфигоиде слизистых оболочек. Антигены включают буллезный пемфигоидный антиген массой 180 кДа (BP180), ламинин 332, бета-4-интегрин и другие антигены, которые не полностью обнаружены, идентифицируются против базальной мембраны. [34] Осложнение терапии D-пеницилламином может спровоцировать и вызвать пемфигоид слизистых оболочек. Это также происходит после острого тяжелого воспаления глаз у пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона. [38]

Патофизиология

[ редактировать ]

Аутоантитела нацелены на белки зоны базальной мембраны, которые способствуют адгезии в зоне базальной мембраны слизистой оболочки и кожи. Основные идентифицированные белки зоны базальной мембраны включают:

  • С-конец BP180
  • БП230
  • Ламинин 332 (также известный как ламинин 5 или эпилигрин)
  • Альфа-6-бета-4 интегрин Коллаген VII типа.

В отличие от мишени N-конца ВР180, который расположен в полудесмосомах и верхней блестящей пластинке при буллезном пемфигоиде, целевым антигеном при ММП является С-конец ВР180, который расположен в нижней блестящей и плотной пластинке. Это приводит к более глубокому разделению, которое с большей вероятностью оставит рубцы по сравнению с более поверхностным волдырем, который вряд ли оставит рубцы при буллезном пемфигоиде.

Показано, что антитела к субъединице бета-4 интегрина альфа-6-бета-4 интегрина связаны с заболеваниями глаз, тогда как поражение ротовой полости, как предполагается, связано с реакцией антител к субъединице альфа-6. Кроме того, ММП с реакцией антител против ламинина 332 связана с повышенным риском внутренних злокачественных новообразований.

Подобно буллезному пемфигоиду, другие факторы, такие как генетические факторы, воздействие окружающей среды и феномен распространения эпитопа, потенциально могут привести к ММП. Многочисленные исследования также сообщили о связи HLA-DQB1*0301 с MPP. [14] [39] [40] [41] [42]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагностика буллезного пемфигоида включает клиническую оценку, биопсию кожи для гистопатологии и прямую иммунофлюоресценцию, непрямую иммунофлуоресценцию и тест ELISA. Среди всех, прямая иммунофлюоресценция является золотым стандартом диагностики пемфигоида слизистых оболочек.

Клиническая оценка

[ редактировать ]
  • Наличие напряженных волдырей и эрозий, возникающих на коже без другой определяемой причины.
  • Десквамативный гингивит или мукозит, поражающий слизистые оболочки полости рта, глаз, носа, гениталий, ануса, глотки, гортани и/или пищевода.
  • Наличие зудящих экзематозных высыпаний или уртикарных бляшек без установленной причины.
  • Возраст пациента старше 60 лет.

Гистопатология

[ редактировать ]

Пораженную ткань, предпочтительно неповрежденную везикулу или край неповрежденной буллы, получают с помощью пункционной биопсии для окрашивания гемотоксилином и эозином (H&E).

Находки: субэпидермальные волдыри с кожной инфильтрацией лимфоцитами, нейтрофилами и эозинофилами. Дополнительные данные включают субэпидермальный фиброз, который соответствует рубцовой природе пемфигоида слизистой оболочки при более старых поражениях и инфильтрации плазмоцитами. [37] [36]

Прямые иммунофлуоресцентные исследования

[ редактировать ]

Исследования прямой иммунофлуоресценции (DIF) включают непосредственное обнаружение антител, связанных с тканями. Для гистопатологической оценки H&E образцы биопсии для DIF следует брать из кожи вокруг очага поражения, а не из пораженной кожи. Вдоль базальной мембраны обнаруживаются линейные полосы отложений IgG и C3. Иногда также можно наблюдать линейное отложение IgA в зоне базальной мембраны. [43] [44] Множественные и повторные биопсии повышают чувствительность исследований DIF для диагностики ММП.

Непрямая иммунофлуоресценция

[ редактировать ]

Непрямая иммунофлуоресценция используется для обнаружения циркулирующих антител, нацеленных на антигены в зоне базальной мембраны у пациентов с пемфигоидом. В ранних исследованиях с использованием рутинных методов только одна треть пациентов с МПП имела положительный результат теста. В сыворотке пациента обнаруживаются циркулирующие антитела IgG и IgA. Чтобы повысить вероятность обнаружения циркулирующих антител, следует использовать кожу с разделенной на зоны базальной мембраной человека и/или концентрированную сыворотку. [37] [45] [46]

Антигенспецифическое серологическое исследование

[ редактировать ]

Могут быть обнаружены аутоантитела, направленные против различных антигенов, включая BP180, BP230, ламинин 332 и коллаген типа VII. [47] [48] [49] Однако этот тест нельзя использовать в качестве единственного диагностического инструмента для тестирования, поскольку тест ELISA имеет ограниченную чувствительность.

Уход

[ редактировать ]

Факторами, определяющими тип терапии пемфигоида слизистых оболочек, являются: [1] место(а) поражения, [2] тяжесть заболевания, [3] скорость прогрессирования.

Слизистая оболочка полости рта является наиболее частым местом поражения пемфигоида слизистой оболочки.

При легком поражении слизистой оболочки полости рта используются высокоэффективные топические стероиды, такие как 0,05% пропионат клобетазола. Пациентам рекомендуется наносить мазь или гель 2-3 раза в день после высыхания слизистой оболочки полости рта для усиления присоединения средства к слизистой оболочке полости рта. Пациентам рекомендуется избегать питья и еды в течение как минимум 30 минут после нанесения. Также можно изготовить стоматологическую каппу, которая поможет при нанесении стероидов местного действия на пораженные участки под окклюзией у пациентов с поражением десен. Кроме того, местное применение такролимуса, ингибитора кальциневрина, также показало свою эффективность в борьбе с заболеванием, в том числе у некоторых пациентов, которые не смогли хорошо ответить на местные кортикостероиды. Местно мазь такролимуса 0,1% наносится два-три раза в день и постепенно снижается после улучшения заживления пемфигоида. Другой метод – внутриочаговое введение кортикостероидов (триамцинолона ацетонид, разведение 5–10 мг/мл; повторяется каждые 2–4 недели). Внутриочаговую терапию применяют, когда пациент не реагирует на местную терапию.

При заболеваниях средней и тяжелой степени (включая заболевания, поражающие слизистую оболочку глаз, носоглотки или аногенитальной области) и у пациентов, которые не реагируют адекватно на местную терапию, следует использовать системные препараты. В таких случаях используются системные кортикостероиды и дапсон. Доза дапсона составляет от 50 до 200 мг в день. Показано, что дапсон эффективен при лечении пемфигоида слизистых оболочек, не реагирующего на системные кортикостероиды. [37] В то время как для системных кортикостероидов назначают преднизолон в дозе 0,25–0,5 мг/кг в сутки (в острой стадии применяют дозу два раза в сутки и меняют на однократную утреннюю дозу после прекращения образования новых волдырей). После этого дозу преднизолона медленно снижают в течение нескольких месяцев в сочетании с местной терапией или глюкокортикоидсберегающими средствами (например, дапсоном, азатиоприном).

Пациенты с тяжелым пемфигоидом слизистых оболочек, который невозможно контролировать с помощью вышеописанного вмешательства и которым потребуются агрессивные иммуносупрессивные режимы и биологическая терапия для контроля поражений. [37] Из иммунодепрессантов, которые можно использовать, можно выбрать азатиоприн или циклофосфамид. Иногда иммунодепрессанты и преднизолон можно комбинировать, если дапсон не может улучшить состояние. Наконец, у пациентов, которые не реагируют на традиционную терапию, вариантом может быть ритуксимаб. [35]

Недостаточно доказательств того, что циклофосфамид в сочетании с кортикостероидами эффективен при лечении пемфигоида слизистых оболочек. [50]

Помимо этого, пациентам следует давать инструкции по гигиене полости рта, поскольку уход за полостью рта является важной частью лечения пемфигоида слизистых оболочек. [51] Перед едой больным рекомендуется полоскаться перекисью водорода (разбавленной водой до концентрации 1:4 или 1:6) и димедролом для уменьшения боли. Затем пациент промывал перекисью водорода, чтобы удалить частицы пищи и мусор, а затем полоскал дексаметазоном для противовоспалительного эффекта. Перекись водорода, эликсир дексаметазона и эликсир димедрола разбавляют водой до концентрации 1:4 или 1:6 и в конце предупреждают, что их нельзя глотать. [35]

Эпидемиология

[ редактировать ]

ММП в основном поражает пожилое население в возрасте от 60 до 80 лет и редко детей. Женщины болеют в два раза чаще, чем мужчины. [52] Расовая или географическая предрасположенность неизвестна, но несколько исследований показали, что существует связь специфического иммуногенетического гаплотипа HLA-DQB1*0301 с ММП. [11] [39] [40] [41] [42]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Пемфигоид» в Медицинском словаре Дорланда.
  2. ^ Пемфигоид в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH).
  3. ^ «Британская ассоциация дерматологов — информационные буклеты для пациентов (PIL)» . www.bad.org.uk. ​Архивировано из оригинала 11 июня 2020 года . Проверено 11 июня 2020 г.
  4. ^ Рубцовый пемфигоид в eMedicine
  5. ^ Буллезный пемфигоид в eMedicine
  6. ^ Гестационный пемфигоид в eMedicine.
  7. ^ Провост Т.Т., Флинн Дж.А. (2001). Кожная медицина: кожные проявления системных заболеваний . PMPH-США. стр. 209–. ISBN  978-1-55009-100-7 . Проверено 25 июня 2010 г.
  8. ^ Хе Ю., Шимода М., Оно Ю., Вильялобос И.Б., Митра А., Кониа Т. и др. (июнь 2015 г.). «Сохранение аутореактивных IgA-секретирующих B-клеток, несмотря на прием нескольких иммунодепрессантов, включая ритуксимаб». JAMA Дерматология . 151 (6): 646–50. дои : 10.1001/jamadermatol.2015.59 . ПМИД   25901938 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д Байгри Д., Нукала В. (2020). "Буллезный пемфигоид" . СтатПерлс . Издательство StatPearls. ПМИД   30570995 . Проверено 19 января 2019 г.
  10. ^ Перейти обратно: а б Мировский Г.В., Леблан Дж., Марк Л.А. (2016). «Заболевания полости рта и орально-кожные проявления заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени» . В Фельдман М. (ред.). Желудочно-кишечные заболевания и заболевания печени Слейзенгера и Фордтрана (10-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевир. стр. 377–396.
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и Бернард П., Боррадори Л. (2018). «Группа пемфигоидов» . В Болонье JL (ред.). Дерматология (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Limited. стр. 510–526.
  12. ^ Перейти обратно: а б с Чоу Ю.В., Пьетранико Р., Мукерджи А. (октябрь 1975 г.). «Исследование энергии связывания кислорода с молекулой гемоглобина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 66 (4): 1424–31. дои : 10.1016/0006-291X(75)90518-5 . ПМИД   6 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и Паттерсон Дж.В., Хослер Г.А., Уидон Д. (2016). Патология кожи Уидона (4-е изд.). Лондон: Черчилль Ливингстон Эльзевир. ISBN  978-0-7020-5183-8 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Лейферман КМ. Зона Джей-Джей, Офори А.О. (ред.). «Эпидемиология и патогенез буллезного пемфигоида и пемфигоида слизистых оболочек» . До настоящего времени . Уолтерс Клювер . Проверено 17 января 2019 г.
  15. ^ Вайян Л., Бернар П., Жоли П., Прост С., Лабей Б., Бедан С. и др. (сентябрь 1998 г.). «Оценка клинических критериев диагностики буллезного пемфигоида. Французская группа по изучению буллезов». Архив дерматологии . 134 (9): 1075–80. дои : 10.1001/archderm.134.9.1075 . ПМИД   9762017 .
  16. ^ Кершенович Р., Ходак Э., Мимуни Д. (01.04.2014). «Диагностика и классификация пузырчатки и буллезного пемфигоида». Обзоры аутоиммунитета . Диагностические критерии аутоиммунных заболеваний. 13 (4–5): 477–81. дои : 10.1016/j.autrev.2014.01.011 . ПМИД   24424192 .
  17. ^ Шмидт Э., Делла Торре Р., Боррадори Л. (июль 2011 г.). «Клинические особенности и практическая диагностика буллезного пемфигоида» . Дерматологические клиники . 29 (3): 427–38, viii–ix. дои : 10.1016/j.det.2011.03.010 . ПМИД   21605808 .
  18. ^ Сэмюэл М., Пиксли Р.А., Вильянуэва М.А., Колман Р.В., Вильянуэва ГБ (сентябрь 1992 г.). «Аутоактивация человеческого фактора XII (фактор Хагемана) сульфатом декстрана. Исследования кругового дихроизма, флуоресценции и ультрафиолетовой разностной спектроскопии» . Журнал биологической химии . 267 (27): 19691–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)41830-3 . ПМИД   1527088 .
  19. ^ Виланд К.Н., Комфер Н.И., Гибсон Л.Е., Уивер А.Л., Краузе П.К., Мюррей Дж.А. (январь 2010 г.). «Антитела к буллезному пемфигоиду 180 и 230 в выборке незатронутых субъектов». Архив дерматологии . 146 (1): 21–5. дои : 10.1001/archdermatol.2009.331 . ПМИД   20083688 .
  20. ^ Жоли П., Ружо Ж.К., Бенишу Дж., Пикард С., Дрено Б., Делапорте Е. и др. (январь 2002 г.). «Сравнение пероральных и местных кортикостероидов у пациентов с буллезным пемфигоидом» . Медицинский журнал Новой Англии . 346 (5): 321–7. дои : 10.1056/NEJMoa011592 . ПМИД   11821508 .
  21. ^ Жоли П., Ружо Ж.К., Бенишу Дж., Делапорт Э., Д'Инкан М., Дрено Б. и др. (июль 2009 г.). «Сравнение двух схем местного применения кортикостероидов при лечении пациентов с буллезным пемфигоидом: многоцентровое рандомизированное исследование» . Журнал исследовательской дерматологии . 129 (7): 1681–7. дои : 10.1038/jid.2008.412 . ПМИД   19177141 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с Келлерман Р.Д., Ракель Д., ред. (2020). «Луковичная болезнь: метод Дии Ф. Мутасим» . Текущая терапия Конна, 2020 г. (20-е изд.). Филадельфия: Эльзевир. п. 228. ИСБН  978-0-323-71184-5 .
  23. ^ Берк М.А., Лоринц А.Л. (июнь 1986 г.). «Лечение буллезного пемфигоида тетрациклином и ниацинамидом. Предварительный отчет». Архив дерматологии . 122 (6): 670–4. дои : 10.1001/archderm.1986.01660180076019 . ПМИД   2940979 .
  24. ^ Томас I, Хоренян С., Арбесфельд Д.М. (январь 1993 г.). «Лечение генерализованного буллезного пемфигоида пероральным тетрациклином». Журнал Американской академии дерматологии . 28 (1): 74–7. дои : 10.1016/0190-9622(93)70013-J . ПМИД   8425974 .
  25. ^ Бускара Ф., Чосидов О., Пикард-Дахан С., Сакиз В., Крикс Б., Прост С. и др. (апрель 1996 г.). «Лечение буллезного пемфигоида дапсоном: ретроспективное исследование тридцати шести случаев». Журнал Американской академии дерматологии . 34 (4): 683–4. дои : 10.1016/S0190-9622(96)80085-5 . ПМИД   8601662 .
  26. ^ Черник А., Тооси С., Быстрин Дж.К., Грандо С.А. (февраль 2012 г.). «Внутривенный иммуноглобулин в лечении аутоиммунных буллезных дерматозов: обновленная информация». Аутоиммунитет . 45 (1): 111–8. дои : 10.3109/08916934.2011.606452 . ПМИД   21923613 . S2CID   19942412 .
  27. ^ Касперкевич М., Шиманович И., Людвиг Р.Дж., Роуз С., Зилликенс Д., Шмидт Э. (сентябрь 2011 г.). «Ритуксимаб при резистентной к лечению пузырчатке и пемфигоиде: серия случаев из 17 пациентов». Журнал Американской академии дерматологии . 65 (3): 552–558. дои : 10.1016/j.jaad.2010.07.032 . ПМИД   21641080 .
  28. ^ Марацца Г., Фам Х.К., Шерер Л., Педраццетти П.П., Хунцикер Т., Трюеб Р.М. и др. (октябрь 2009 г.). «Заболеваемость буллезным пемфигоидом и пузырчаткой в ​​Швейцарии: двухлетнее проспективное исследование». Британский журнал дерматологии . 161 (4): 861–8. дои : 10.1111/j.1365-2133.2009.09300.x . ПМИД   19566661 . S2CID   30118554 .
  29. ^ Бертрам Ф., Брёкер Э.Б., Зилликенс Д., Шмидт Э. (май 2009 г.). «Проспективный анализ заболеваемости аутоиммунными буллезными расстройствами в Нижней Франконии, Германия» . Журнал Немецкого общества дерматологов . 7 (5): 434–40. дои : 10.1111/j.1610-0387.2008.06976.x . ПМИД   19170813 . S2CID   25769559 .
  30. ^ Жоли П., Барико С., Спарса А., Бернар П., Бедан С., Дювер-Леембр С. и др. (август 2012 г.). «Заболеваемость и смертность от буллезного пемфигоида во Франции» . Журнал исследовательской дерматологии . 132 (8): 1998–2004. дои : 10.1038/jid.2012.35 . ПМИД   22418872 .
  31. ^ Фёрсти А.К., Йокелайнен Ю., Тимонен М., Тасанен К. (ноябрь 2014 г.). «Рост заболеваемости буллезным пемфигоидом в Северной Финляндии: ретроспективное исследование базы данных в университетской больнице Оулу». Британский журнал дерматологии . 171 (5): 1223–6. дои : 10.1111/bjd.13189 . ПМИД   24934834 . S2CID   207071905 .
  32. ^ Брик К.Е., Уивер С.Х., Лозе С.М., Питтельков М.Р., Леман Дж.С., Камиллери М.Дж. и др. (июль 2014 г.). «Заболеваемость буллезным пемфигоидом и смертность пациентов с буллезным пемфигоидом в округе Олмстед, штат Миннесота, с 1960 по 2009 год» . Журнал Американской академии дерматологии . 71 (1): 92–9. дои : 10.1016/j.jaad.2014.02.030 . ПМК   4324601 . ПМИД   24704091 .
  33. ^ Хабиф Т.П., Кэмпбелл Дж.Л., Чепмен М.С., Динулос Дж.Г., Цуг К.А. (2011), «Везикулярные и буллезные заболевания», Кожное заболевание , Elsevier, стр. 366–377, doi : 10.1016/b978-0-323-07700-2.00013- 5 , ISBN  9780323077002
  34. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Толаймат Л., Холл М.Р. (2020). «Рубцовый пемфигоид» . СтатПерлс . Издательство StatPearls. ПМИД   30252376 . Проверено 19 января 2019 г.
  35. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Маскаро Х.М. (2010). «Другие везикулобуллезные болезни» . Желудочно-кишечные заболевания и заболевания печени Слейзенгера и Фордтрана (9-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевир.
  36. ^ Перейти обратно: а б с Домлог-Хульч Н., Гаммон В.Р., Бриггаман Р.А., Гил С.Г., Картер В.Г., Янси К.Б. (октябрь 1992 г.). «Эпилигрин, основной лиганд интегрина кератиноцитов человека, является мишенью как при приобретенных аутоиммунных, так и при наследственных субэпидермальных волдырях кожи» . Журнал клинических исследований . 90 (4): 1628–33. дои : 10.1172/JCI116033 . ПМЦ   443212 . ПМИД   1401088 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с д и Флеминг Т.Э., Корман, штат Нью-Джерси (октябрь 2000 г.). «Рубцовый пемфигоид». Журнал Американской академии дерматологии . 43 (4): 571–91, викторина 591–4. дои : 10.1067/mjd.2000.107248 . ПМИД   11004612 .
  38. ^ Хамодат М. «Рубцовый пемфигоид» . www.pathologyoutlines.com . Проверено 17 января 2019 г.
  39. ^ Перейти обратно: а б Чан Л.С., Хаммерберг С., Купер К.Д. (февраль 1997 г.). «Значительно повышенная частота встречаемости аллеля HLA-DQB1*0301 у пациентов с рубцовым пемфигоидом глаз» . Журнал исследовательской дерматологии . 108 (2): 129–32. дои : 10.1111/1523-1747.ep12332352 . ПМИД   9008223 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Дельгадо Дж.К., Турбай Д., Юнис Э.Дж., Юнис Дж.Дж., Мортон Э.Д., Бхол К. и др. (август 1996 г.). «Общий аллель главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DQB1 * 0301 присутствует в клинических вариантах пемфигоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8569–71. Бибкод : 1996PNAS...93.8569D . дои : 10.1073/pnas.93.16.8569 . ПМК   38713 . ПМИД   8710911 .
  41. ^ Перейти обратно: а б Сеттерфилд Дж., Терон Дж., Воган Р.В., Уэлш К.И., Мэллон Э., Войнаровска Ф. и др. (сентябрь 2001 г.). «Пемфигоид слизистой оболочки: HLA-DQB1 * 0301 связан со всеми клиническими участками поражения и может быть связан с выработкой IgG против базальной мембраны». Британский журнал дерматологии . 145 (3): 406–14. дои : 10.1046/j.1365-2133.2001.04380.x . ПМИД   11531829 .
  42. ^ Перейти обратно: а б Юнис Дж.Дж., Мобини Н., Юнис Э.Дж., Альпер К.А., Деулофей Р., Родригес А. и др. (август 1994 г.). «Общие маркеры класса II главного комплекса гистосовместимости при клинических вариантах рубцового пемфигоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (16): 7747–51. Бибкод : 1994PNAS...91.7747Y . дои : 10.1073/pnas.91.16.7747 . ПМК   44479 . ПМИД   8052655 .
  43. ^ Бин С.Ф., Вайсман М., Мишель Б., Томас С.И., Нокс Дж.М., Левин М. (август 1972 г.). «Рубцовый пемфигоид. Иммунофлюоресцентные исследования». Архив дерматологии . 106 (2): 195–9. дои : 10.1001/archderm.1972.01620110031007 . ПМИД   4558699 .
  44. ^ Леонард Дж.Н., Райт П., Уильямс Д.М., Гилкс Дж.Дж., Хаффенден Г.П., МакМинн Р.М., Фрай Л. (март 1984 г.). «Взаимосвязь между линейным заболеванием IgA и доброкачественным пемфигоидом слизистой оболочки». Британский журнал дерматологии . 110 (3): 307–14. дои : 10.1111/j.1365-2133.1984.tb04636.x . ПМИД   6365149 . S2CID   8889595 .
  45. ^ Келли С.Е., Войнаровска Ф. (январь 1988 г.). «Использование химически расщепленной ткани для обнаружения циркулирующих антител к зоне антибазальной мембраны при буллезном пемфигоиде и рубцовом пемфигоиде» . Британский журнал дерматологии . 118 (1): 31–40. дои : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb01747.x . ПМИД   3277659 . S2CID   43832261 .
  46. ^ Сеттерфилд Дж., Ширлоу П.Дж., Керр-Мьюир М., Нил С., Бхогал Б.С., Морган П. и др. (апрель 1998 г.). «Пемфигоид слизистых оболочек: двойной ответ циркулирующих антител с IgG и IgA означает более тяжелое и стойкое заболевание». Британский журнал дерматологии . 138 (4): 602–10. дои : 10.1046/j.1365-2133.1998.02168.x . ПМИД   9640363 . S2CID   20114355 .
  47. ^ Бернар П., Антоничелли Ф., Бедан С., Жоли П., Ле Ру-Вилле С., Дювер-Леембр С. и др. (май 2013 г.). «Распространенность и клиническое значение аутоантител к ламинину 332, обнаруженных с помощью нового иммуноферментного анализа при пемфигоиде слизистых оболочек». JAMA Дерматология . 149 (5): 533–40. дои : 10.1001/jamadermatol.2013.1434 . ПМИД   23426192 .
  48. ^ Ясукочи А., Тейе К., Исии Н., Хасимото Т. (август 2016 г.). «Клинические и иммунологические исследования 332 японских пациентов, у которых предварительно диагностирован пемфигоид слизистой оболочки типа анти-BP180: новый иммуноферментный анализ С-концевого домена BP180» . Acta Dermato-Venereologica . 96 (6): 762–7. дои : 10.2340/00015555-2407 . ПМИД   26984589 .
  49. ^ Сезин Т., Егози Э., Хиллу В., Авитан-Херш Э., Бергман Р. (июль 2013 г.). «Пемфигоид слизистой оболочки против ламинина-332, развивающийся после вакцинации против дифтерии и столбняка». JAMA Дерматология . 149 (7): 858–62. дои : 10.1001/jamadermatol.2013.741 . ПМИД   23700098 .
  50. ^ Кирчиг Г., Мюррелл Д., Войнаровска Ф., Хумало Н. и др. (Кокрейновская скин-группа) (20 января 2003 г.). «Вмешательства при пемфигоиде слизистых оболочек и приобретенном буллезном эпидермолизе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (1): CD004056. дои : 10.1002/14651858.CD004056 . ПМЦ   8406492 . ПМИД   12535507 .
  51. ^ Кнудсон Р.М., Калааджи А.Н., Брюс А.Дж. (май 2010 г.). «Лечение пемфигоида и пузырчатки слизистых оболочек». Дерматологическая терапия . 23 (3): 268–80. дои : 10.1111/j.1529-8019.2010.01323.x . ПМИД   20597945 . S2CID   205694155 .
  52. ^ Сюй Х.Х., Верт вице-президент, Паризи Э., Соллесито Т.П. (октябрь 2013 г.). «Пемфигоид слизистой оболочки» . Стоматологические клиники Северной Америки . 57 (4): 611–30. дои : 10.1016/j.cden.2013.07.003 . ПМК   3928007 . ПМИД   24034069 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pemphigoid&oldid=1220699940"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e749a7a7dfd6f1a8cb9aa547f3a942eb__1714033200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e7/eb/e749a7a7dfd6f1a8cb9aa547f3a942eb.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Pemphigoid - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)