Паранеопластическая пузырчатка
| Паранеопластическая пузырчатка | |
|---|---|
| Специальность | Дерматология  |
Паранеопластическая пузырчатка ( ПНП ) является аутоиммунным заболеванием, возникающим из основной опухоли . Предполагается, что антигены , связанные с опухолью, вызывают иммунный ответ, приводящий к образованию волдырей на коже и слизистых оболочках .
Хотя пациенты как со злокачественными , так и с доброкачественными опухолями подвергаются риску, злокачественное новообразование связано с высоким уровнем смертности (около 90%). Текущее лечение направлено на общее заживление ран и введение кортикостероидов , что не продемонстрировало высокой эффективности. Последние исследовательские разработки направлены на лечение основной опухоли с целью облегчения симптомов ПНП.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Хотя наличие поражений является знаменателем среди пациентов с ПНП, характеристики поражений различаются. Пять клинических проявлений поражений, связанных с ПНП, включают:
- « Пемфигусоподобная »: вялые волдыри (отдельные), корки на сырых, экссудирующих поражениях кожи.
- «Пемфигоидоподобный»: напряженные волдыри на фоне кирпично-красной эритемы.
- «Мультиформная эритема»: тяжелые полиморфные поражения кожи и/или слизистых оболочек.
- «Болезнь «трансплантат против хозяина»: обширная лихеноидная сыпь с тяжелым поражением слизистых оболочек.
- «Плоский лишайник»: маленькие красные чешуйчатые папулы с плоской вершиной.
Чаще всего слизистой оболочки поражения полости рта первыми выявляются . Они могут поражать ротоглотку , носоглотку , язык и киноварь (красную часть) губ. Также известно, что они развиваются в конъюнктиве глаза, аногенитальной ( промежности ) области и пищеводе . Кожные поражения, как правило, следуют за появлением поражений слизистых оболочек. Волдыри часто возникают волнообразно, обычно поражая верхнюю часть туловища, голову, шею и проксимальные конечности. Пемфигоидоподобные поражения чаще наблюдаются на конечностях. Лихеноидные поражения чаще встречаются у детей и проявляются на туловище и конечностях в диапазоне от небольших красных чешуйчатых папул до обширных папул фиолетового или коричневого цвета, распространяющихся на лицо и шею. В спектр лихеноидных проявлений входят раны с признаками мультиформной эритемы и реакции «трансплантат против хозяина». Было отмечено, что чешуйчатые поражения на ладонях рук и подошвах ног совпадают с лихеноидными поражениями. Поражения различной морфологии могут проявляться одновременно и трансформироваться из одного типа в другой по мере прогрессирования заболевания. [ 1 ]
Механизм
[ редактировать ]Основная причина
[ редактировать ]ПНП в конечном итоге вызвана наличием опухоли. Существует сильная связь между развитием ПНП и злокачественностью опухоли. Однако нередко опухоль бывает доброкачественной, как в случае таких заболеваний, как тимома и болезнь Кастлемана . Только один пациент без опухоли соответствовал диагностическим критериям ПНП. Однако они быстро умерли, и предполагается, что у них могла быть невыявленная опухоль. [ 1 ]
Механизм проявления основных симптомов
[ редактировать ]Основная опухоль заставляет циркулирующие и связанные с тканями антитела направлять себя против антигенов семейства плакинов , которые участвуют во внутриклеточных структурах прикрепления на различных уровнях кожи/дыхательных путей/мембран (удерживая ткани кожи вместе по всему телу). Количество целевых антигенов варьируется в каждом конкретном случае. Вероятно, именно эта изменчивость и объясняет различные проявления ПНП. С помощью иммунопреципитации было обнаружено, что целевые антигены включают десмоглеин-3 , десмоглеин-1 , энвоплакин , периплакин , десмоплакин 1, десмоплакин 2 и буллезный пемфигоидный антиген I. [ нужна ссылка ]
Точный механизм того, как опухоли способны индуцировать аутоантитела к белкам плакина, неизвестен. Предлагаемые теории включают выработку опухолями белков плакина, которые инициируют аутоиммунный ответ против них, а также перекрестную реактивность опухолевых антигенов и эпидермальных антигенов. [ 2 ] [ 3 ]
Когда молекулы, удерживающие вместе различные уровни мембран, подвергаются атаке, они не могут функционировать должным образом, и ткань распадается. Это проявляется в виде сопутствующих волдырей и поражений ПНП. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Чтобы диагностировать паранеопластическую пузырчатку, можно провести несколько тестов. Первоначально образцы получают с помощью биопсии кожи для рутинной микроскопии и прямого иммунофлуоресцентного тестирования (DIF). Образец кожи необходимо получить из непораженного участка, примыкающего к поражению. Более детальное тестирование следует в зависимости от результатов DIF. Своевременная диагностика ПНП имеет решающее значение из-за высокой смертности от этого заболевания. [ 4 ]
Камиса и Хелм пересмотрели первоначальные критерии, предложенные Анхальтом и др. [ 5 ] на большие и второстепенные знаки, обозначающие ПНП: [ 6 ]
Главный:
- Полиморфные слизисто-кожные высыпания
- Сопутствующая внутренняя опухоль
- Сывороточные антитела со специфическим иммунопреципитации характером
Незначительный:
- Гистологические признаки акантолиза (потеря межклеточных связей, приводящая к разрыву кожи; поражение)
- Прямая иммунофлуоресценция, демонстрирующая окрашивание межклеточных и базальных мембран.
- Непрямое иммунофлуоресцентное окрашивание эпителия мочевого пузыря крыс.
микроскопия
[ редактировать ]Микроскопия образца кожи, полученного в результате биопсии, используется для выявления наличия расщеплений внутри дермы , эпидермального акантолиза (разрыва кожи), дискератотических кератиноцитов и вакуолярных изменений в слоях кожи, межфазного дерматита и эпидермального экзоцитоза . Представление этих характеристик предполагает PNP. [ 1 ]
Прямое иммунофлуоресцентное тестирование
[ редактировать ]Наличие иммуноглобулина G, A или M в эпидермисе является нормальным. Обнаружение в других местах, таких как межклеточное пространство и области под эпидермисом (субэпидермально), а также вдоль дермоэпидермального соединения (область, соединяющая эпидермис и дерму), позволяет предположить паранеопластическую пузырчатку. [ нужна ссылка ]
Последующие тесты для подтверждения
[ редактировать ]Непрямая иммунофлуоресценция (IDIF)
[ редактировать ]У пациентов с высокой концентрацией антител обнаруживаются межклеточные, внутриэпидермальные антитела, а также вдоль дермоэпидермального соединения. У пациентов с низкой концентрацией антител они присутствуют только внутри клеток (межклеточно). [ нужна ссылка ]
Если результаты отрицательные, все равно проведите дополнительные анализы . Были подтверждены случаи, о которых сообщалось с первоначальными отрицательными тестами DIF и IDIF. [ нужна ссылка ]
Анализы
[ редактировать ]Иммунопреципитация , иммуноблоттинг и иммуноферментный анализ ( ИФА )
Пут и др. В 2013 году было установлено, что иммунопреципитация антител против энвоплакина и периплакина или альфа2-макроглобулиноподобного-1 является наиболее чувствительным тестом. Однако альфа2-макроглобулин-подобный-1 также может быть обнаружен у пациентов с токсическим эпидермальным некрозом . [ 2 ]
Похожие заболевания с перекрывающимися симптомами
[ редактировать ]Буллезный пемфигоид , рубцовый пемфигоид , лекарственные высыпания. Буллезный эпидермолиз , приобретенный буллезный эпидермолиз, мультиформная эритема, плоский лишай, обыкновенная пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз . [ 1 ] [ 4 ] [ 7 ]
ПНП чаще всего принимают за пузырчатку обыкновенную из-за крайнего сходства развивающихся поражений. Однако разница заключается в специфичности аутореактивных антител в каждом случае. [ 8 ]
Уход
[ редактировать ]Заживление ран
[ редактировать ]Первоначальное лечение включает устранение любых существующих инфекций, которые могли возникнуть из-за поврежденного состояния кожи. Существующие раны обрабатывают теплыми компрессами, неклейкой (неприлипающей) повязкой и местной мазью с антибиотиком. Иммунодепрессанты вводятся с целью уменьшить образование волдырей; это не всегда эффективно. Первое лекарство, назначаемое с целью заживления ран, — это высокие дозы кортикостероидов . За этим следуют средства, сберегающие стероиды , которые могут снизить потребление стероидов и, следовательно, уменьшить побочные эффекты. Поражения кожи с большей вероятностью поддаются лечению этим методом, чем поражения слизистых оболочек. Тем не менее, рекомендуется проявлять повышенную осторожность у пациентов с подтвержденным злокачественным новообразованием , где иммуносупрессия имеет жизненно важное значение и определяет варианты лечения. Если первоначальная терапия не позволяет контролировать симптомы ПНП и состояние пациента ухудшается, может потребоваться более агрессивный подход. [ 9 ]
Медикамент
[ редактировать ]Преднизолон
[ редактировать ]Преднизолон – иммунодепрессант, поражающий все системы органов. Эффекты на клеточном уровне включают активацию клеток, репликацию, дифференцировку и подвижность. Общая цель — уменьшить образование волдырей (подавление гиперчувствительности немедленного и замедленного типа) за счет снижения выработки аутоантител. Чтобы подавить выработку антител, необходимо вводить более высокие дозы. Меньшие дозы могут быть назначены для достижения подавления функции моноцитов . [ 10 ]
Азатиоприн
[ редактировать ]Азатиоприн — стероидсберегающий препарат, используемый в сочетании с преднизоном. Он действует путем ингибирования синтеза РНК и ДНК. [ 11 ]
Циклоспорин
[ редактировать ]Циклоспорин — иммунодепрессант, наиболее часто используемый при трансплантации органов, который доказал свою эффективность при кожных заболеваниях. Он действует за счет уменьшения выработки аутоантител и, следовательно, уменьшения развития волдырей и эрозий. Механизм действия заключается в ингибировании выработки Т-лимфоцитов и лимфокинов. [ 12 ]
Циклофосфамид
[ редактировать ]Циклофосфамид — иммуномодулятор, используемый в сочетании с системными стероидами для удаления костного мозга. Далее следует трансплантация стволовых клеток периферической крови. [ 13 ]
Прогноз
[ редактировать ]Качество жизни/ Ожидаемая продолжительность жизни
[ редактировать ]Если поражения легкие, пациент будет испытывать сильную боль. Если поражения тяжелые, общее качество жизни становится разрушительным. Нарушение барьерной функции кожи обычно приводит к локализованной инфекции, за которой могут последовать сепсис и смерть. Боль от в полости рта и глотки язв мешает приему пищи, что может поставить под угрозу здоровье питания. [ нужна ссылка ]
Общий прогноз при ПНП неблагоприятный. Более обнадеживающе, если опухоль доброкачественная , но в случае злокачественных опухолей уровень смертности составляет примерно 90%. Двумя наиболее часто встречающимися типами опухолей являются неходжкинская лимфома и хроническая лимфоцитарная лимфома ; почти все эти пациенты умирают в течение двух лет после постановки диагноза. Это объясняется воздействием опухоли в сочетании с негативными побочными эффектами лекарств, вводимых для лечения ПНП. [ нужна ссылка ]
Примерно 1/3 смертей от ПНП обусловлены легочной недостаточностью , вызванной действием ПНП на слизистую оболочку дыхательных путей. Оно проявляется одышкой и прогрессирует до облитерирующего бронхиолита (необратимого обструктивного заболевания легких) по неизвестному механизму. [ нужна ссылка ]
Факторы риска
[ редактировать ]Поскольку ПНП в конечном итоге вызван наличием опухоли, он не заразен. Неизвестно, как предсказать, кто заболеет этим заболеванием. Таким образом, больные раком относятся к группе риска. Хотя известно, что ПНП поражает все возрастные группы, чаще всего он поражает пациентов среднего и старшего возраста. [ 14 ]
Недавние исследования
[ редактировать ]Разработка ИФА- теста для специфической диагностики ПНП была выпущена в 2009 году. Исследования сосредоточены на специфическом определении аутоантител, участвующих в механизме ПНП. антитела против энвоплакина и периплакина . В частности, исследовались [ 15 ] Дальнейшее использование ИФА-тестирования этих антител подтвердило наличие аутоантител против энвоплакина и антипериплакина у пациентов с ПНП. [ 16 ]
Дальнейшие исследования 2013 года выявили различные типы анализов , которые можно использовать для определения того, какие антитела участвуют в PNP. Демонстрация определенных антител в сыворотке была названа основанием для диагностики ПНП. В этой статье ПНП названа «мультиорганным заболеванием, характеризующимся антителами против плакинов , десмоглеинов и белка α2-макроглобулина-подобного-1 (A2ML1) в сочетании с основным новообразованием ». [ 2 ]
Исследование, завершившееся в 2009 году и обобщенное в 2010 году, касалось хирургического удаления сопутствующей опухоли как средства лечения ПНП. Хотя 7 из 22 субъектов погибли из-за инфекции, вызванной неспособностью организма восстановиться после операции, остальные 15 человек выжили. В этом исследовании подчеркивается важность раннего выявления и своевременного лечения как крайне важного фактора в лечении ПНП. [ 17 ]
В 2011 году в ходе исследования женщины с язвами на задней стороне ноги был поставлен диагноз ПНП. Лежащие в основе опухоли почти исключительно принадлежат B-клеточной линии. Однако , что Т-клетки также предполагается и натуральные киллеры CD56+ являются ассоциированными эффекторами паранеопластической пузырчатки. Этот случай продемонстрировал редкую связь между лимфомой из естественных клеток-киллеров и ПНП, что позволяет предположить, что клетки естественных киллеров могут участвовать в патогенезе ПНП. Статья предостерегает клиницистов, чтобы они были внимательны к возможности того, что паранеопластическая пузырчатка при лимфомах не В-клеточной линии. Это усугубило и без того сложный и не до конца понятный патогенез ПНП. [ 18 ]
Исследование 2013 года выявило эффективность плазмообмена у пациентов с ПНП с доброкачественными опухолями. [ 19 ]
Университет Торонто работает над разработкой формы лечения, которая улучшит общее качество жизни пациента, оставаясь при этом экономически достижимой. Они считают, что достигли этого с помощью фиксированной дозы ритуксимаба . Он доказал свою эффективность при аутоиммунных заболеваниях, но правильный процесс применения для лечения ПНП еще не определен. Результаты исследования продемонстрировали различные уровни ремиссии . [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- Примечания
- ^ Перейти обратно: а б с д Сегал, Вирендра Н.; Шривастава, Говинд (2009). «Паранеопластическая пузырчатка/паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром» . Международный журнал дерматологии . 48 (2): 162–9. дои : 10.1111/j.1365-4632.2009.03995.x . ПМИД 19200194 . S2CID 20426868 .
- ^ Перейти обратно: а б с Пут, AM; Диркс, GFH; Крамер, Д.; Шепенс, И.; Клундер, Г.; Хашимото, Т.; Боррадори, Л.; Джонкман, МФ; Пас, Х.Х. (2013). «Лабораторная диагностика паранеопластической пузырчатки» . Британский журнал дерматологии . 169 (5): 1016–24. дои : 10.1111/bjd.12479 . ПМИД 23796242 . S2CID 207070543 .
- ^ Проби, Шарлотта; Фуджи, Ёсико; Овари, Кацуши; Нисикава, Такеджи; Амагай, Масаюки (1999). «Человеческие аутоантитела против HD1/плектина при паранеопластической пузырчатке» . Журнал исследовательской дерматологии . 112 (2): 153–6. дои : 10.1046/j.1523-1747.1999.00498.x . ПМИД 9989789 .
- ^ Перейти обратно: а б Обследование паранеопластической пузырчатки в eMedicine
- ^ Ангальт, Грант Дж.; Ким, СуЧан; Стэнли, Джон Р.; Корман, Нил Дж.; Джабс, Дуглас А.; Кори, Марк; Идзуми, Хироши; Рэтри, Гарри; Мутасим, Дия; Арисс-Абдо, Лина; Лабиб, Рамзи С. (1990). «Паранеопластическая пузырчатка» . Медицинский журнал Новой Англии . 323 (25): 1729–35. дои : 10.1056/NEJM199012203232503 . ПМИД 2247105 .
- ^ Камиса, Чарльз (1993). «Паранеопластическая пузырчатка - это особое аутоиммунное заболевание, вызванное неоплазией». Архив дерматологии . 129 (7): 883–6. дои : 10.1001/archderm.1993.01680280071014 . ПМИД 8323311 .
- ^ Фрю, Джон В.; Мюррелл, Деде Ф. (2011). «Паранеопластическая пузырчатка (паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром): клинические проявления и патогенез». Дерматологические клиники . 29 (3): 419–25, viii. дои : 10.1016/j.det.2011.03.018 . ПМИД 21605807 .
- ^ Маверакис, Эмануал; Гударзи, Хайди; Верли, Лиза Н.; Оно, Йоко; Гарсия, Мики Сиракава (2012). «Этиология паранеопластического аутоиммунитета». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 42 (2): 135–44. дои : 10.1007/s12016-010-8248-5 . ПМИД 21246308 . S2CID 33226991 .
- ^ Лечение паранеопластической пузырчатки в электронной медицине
- ^ «Дозировка преднизолона интенсола (преднизона), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» .
- ^ «Дозировка азасана, имурана (азатиоприна), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» .
- ^ «Дозирование Неорала, Сандиммуна (циклоспорина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» .
- ^ «Дозирование цитоксана (циклофосфамида), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» .
- ^ «Пемфигус – Симптомы и причины» . Клиника Мэйо .
- ^ Пробст, Кристиан; Шлюмберже, Вольфганг; Штекер, Винфрид; Реке, Андреас; Шмидт, Энно; Хашимото, Такаши; Чжу, Сюэ Цзюнь; Зилликенс, Детлеф; Коморовский, Ларс (2009). «Разработка ИФА для специфического определения аутоантител к энвоплакину и периплакину при паранеопластической пузырчатке». Клиника Химика Акта . 410 (1–2): 13–8. дои : 10.1016/j.cca.2009.08.022 . ПМИД 19737550 .
- ^ Хуан, Юнчу; Ли, Цзин; Чжу, Сюэцзюнь (2009). «Обнаружение аутоантител к энвоплакину и периплакину методом ИФА у пациентов с паранеопластической пузырчаткой». Архив дерматологических исследований . 301 (10): 703–9. дои : 10.1007/s00403-008-0901-y . ПМИД 18820940 . S2CID 862396 .
- ^ Чжан, Цзюнь; Цяо, Ци-лу; Чен, Си-сюэ; Лю, Пин; Цю, Цзянь-син; Чжао, Ху; Чжао, Цзянь-сюнь; Лю, Юй-кунь; Ван, Юань-лянь (2011). «Улучшение результатов после полной резекции подлежащих опухолей у пациентов с паранеопластической пузырчаткой: одноцентровый опыт 22 случаев». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 137 (2): 229–34. дои : 10.1007/s00432-010-0874-z . ПМИД 20390428 . S2CID 22375666 .
- ^ Джилл, Хариндер; Тренделл-Смит, Найджел Дж.; Лунг, Флоренция; Чан, Джонни Чун-Инь; Квонг, Йок-Лам (2011). «Паранеопластическая пузырчатка, вызванная лимфомой естественных киллеров/Т-клеток» . Британский журнал гематологии . 154 (2): 160. doi : 10.1111/j.1365-2141.2011.08645.x . ПМИД 21517813 . S2CID 40794144 .
- ^ Китагава, К; Накадзима, К.; Аояма, Ю; Фудзиока, А; Накадзима, Х; Тарутани, М; Цурута, Д; Хасимото, Т; Здоровье, С (2014). «Типичный случай паранеопластической пузырчатки без выявления злокачественного новообразования: эффективность плазмообмена» . Acta Dermato Venereologica . 94 (3): 359–61. дои : 10.2340/00015555-1742 . ПМИД 24162880 .
- ^ Хилан, Кара; Аль-Мохаммеди, Фейсал; Смит, Майлз Дж.; Ноулз, Сандра; Лансанг, Перла; Уолш, Скотт; Шир, Нил Х. (2014). «Долговременная ремиссия пузырчатки при использовании протокола фиксированной дозы ритуксимаба» . JAMA Дерматология . 150 (7): 703–8. дои : 10.1001/jamadermatol.2013.6739 . ПМИД 24500264 .