✖


Jump to content

Т-клеточный рецептор

Комплекс TCR
Комплекс T-клеточных рецепторов с TCR-α и TCR-β-цепями (вверху), две молекулы ( CD247 ) (внизу) и CD3 (представлены CD3γ , CD3Δ и двумя CD3ε ).
Идентификаторы
Символ Тк
OPM Суперсемейство 166
Мембраном 26
Презентация антигена стимулирует Т -клетки становиться либо «цитотоксическими» клетками CD8+ , либо «вспомогательными» CD4+ клетками .
Т-клеточный рецептор альфа-локус
Идентификаторы
Символ МЕЖДУ
Альт. символы TCRA, между@
Ген NCBI 6955
HGNC 12027
Омим 186880
Другие данные
Локус Хр. 14 Q11.2
Т-клеточный рецептор бета-локус
Идентификаторы
Символ TRB
Альт. символы Tcrb, trb @
Ген NCBI 6957
HGNC 12155
Омим 186930
Другие данные
Локус Chr ​
Туклеточный рецептор дельта
Идентификаторы
Символ ТРД
Альт. символы TCRD, TRD@, TCRDV1
Ген NCBI 6964
HGNC 12252
Другие данные
Локус Хр. 14 Q11.2
Т-клеточный рецептор гамма-локус
Идентификаторы
Символ Квадрат
Альт. символы Tcrg, square@
Ген NCBI 6965
HGNC 12271
Другие данные
Локус Chr ​

Т -клеточный рецептор ( TCR ) является белковым комплексом, обнаруженным на поверхности Т-клеток или Т-лимфоцитов, [ 1 ] Это отвечает за распознавание фрагментов антигена в качестве пептидов, связанных с основными молекулами комплекса гистосовместимости (MHC). Связывание между TCR и антигенными пептидами имеет относительно низкую аффинность и дегенерирует : то есть многие TCR распознают один и тот же антиген -пептид, и многие антигенные пептиды распознаются одним и тем же TCR. [ 2 ]

TCR состоит из двух разных белковых цепей (то есть это ) гетеромер . У людей, у 95% Т -клеток TCR состоит из альфа -цепи (α) и бета (β) цепи (кодируемой TRA и TRB , соответственно), тогда как у 5% Т -клеток TCR состоит из гаммы и дельты (γ/Δ) цепи (кодируемые TRG и TRD соответственно). Это соотношение изменяется во время онтогеники и в больных состояниях (таких как лейкемия ). Это также отличается между видами. Ортологи 4 локусов были нанесены на карту у различных видов. [ 3 ] [ 4 ] Каждый локус может производить различные полипептиды с постоянными и переменными областями. [ 3 ]

MHC), T-лимфоцит активируется посредством передачи сигнала , то есть серии биохимических событий, опосредованных ассоциированными ферментами, совместны Когда TCR взаимодействует с антигенным пептидом и MHC (пептид / факторы . Основываясь на первоначальном механизме запуска рецепторов, TCR принадлежит к семейству некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTRS). [ 5 ]

История

[ редактировать ]

В 1982 году Нобелевский лауреат Джеймс П. Эллисон впервые обнаружил клонально экспрессируемый Т-клеточный эпитоп при мышиной лимфоме. [ 6 ] В 1983 году Эллис Рейнхерц сначала определил структуру человеческого рецептора Т-клеток с использованием антиидиотипических моноклональных антител к Клонам Т-клеток, дополненных исследованиями в мышке Филиппой Марраком и Джоном Каппллером . [ 7 ] [ 8 ] Тогда нет вау [ 9 ] и Марк М. Дэвис [ 10 ] идентифицировали клоны кДНК, кодирующие TCR человека и мыши, соответственно, в 1984 году. Эти результаты позволили раскрывать сущность и структуру неуловимого TCR, известного как «Святой Грааль иммунологии». Это позволило ученым со всего мира провести исследования по TCR, что привело к важным исследованиям в области CAR-T , иммунотерапии рака и ингибирования контрольных точек .

Структурные характеристики

[ редактировать ]

TCR представляет собой гетеродимерный белок, связанный с дисульфидом, обычно состоящий из высоко варьируемых альфа-(α) и бета (β) цепей, экспрессируемых в рамках комплекса с инвариантными молекулами цепи CD3 . Т -клетки, экспрессирующие этот рецептор, называются T -клетками α: β (или αβ), хотя меньшинство Т -клеток экспрессируют альтернативный рецептор, образованный различными гамма (γ) и дельта (Δ) цепями, называемыми γδ T -клетками . [ 11 ]

Каждая цепь состоит из двух внеклеточных доменов: переменная (V) область и постоянная (C) область, оба из иммуноглобулина суперсемейства (IGSF) , образуя антипараллельные β-листы . Постоянная область является проксимальной к клеточной мембране, за которой следует трансмембранная область и короткий цитоплазматический хвост, в то время как вариабельная область связывается с комплексом пептида/MHC.

Переменный домен как TCR α-цепи, так и β-цепи имеет три области гипервидной или комплементарности, определяющие (CDR). Существует также дополнительная область гипервариатности на β-цепи (HV4), которая обычно не контактирует с антигеном и, следовательно, не считается CDR. [ Цитация необходима ]

Остатки в этих переменных доменах расположены в двух областях TCR, на границе раздела α- и β-цепей и в рамке β-цепь , которая, как считается, находится в непосредственной близости от комплекса передачи сигнала CD3. [ 12 ] CDR3 является основным CDR, ответственным за распознавание обработанного антигена было показано, что взаимодействует с N- часть концевой , хотя CDR1 альфа-цепи также пептид [ Цитация необходима ] .

Считается, что CDR2 распознает MHC. Считается, что HV4 β-цепь не участвует в распознавании антигена, как в классических CDR, но было показано, что взаимодействует с супеантигенами . [ 13 ]

Постоянный домен TCR состоит из коротких соединительных последовательностей, в которых остаток цистеина образует дисульфидные связи, которые образуют связь между двумя цепями.

TCR является членом суперсемейства иммуноглобулина, большой группы белков, участвующих в связывании, распознавании и адгезии; Семья названа в честь антител (также называемых иммуноглобулинами). TCR похож на полуанковное, состоящее из одной тяжелой и единственной светлой цепи, за исключением тяжелой цепи без его кристаллизируемой фракции (FC). Две основные субъединицы TCR (α- и β-цепи) скручены вместе. Субъединицы CD3 и Zeta должны выполнять трансдукцию сигнала. Взаимодействие MHC-TCR-CD3 для Т-клеток функционально аналогично взаимодействию антигена (AG) -иммуноглобулин (IG) -FCR для миелоидных лейкоцитов и взаимодействия Ag-Ig-CD79 для В-клеток.

Поколение разнообразия TCR

[ редактировать ]

Генерация разнообразия TCR аналогична обращению с антителами и B-клеточными антигенными рецепторами . Это возникает главным образом из генетической рекомбинации кодируемых ДНК сегментов в отдельных соматических Т-клетках соматической V (D) J рекомбинации с использованием рекомбиназ Rag1 и Rag2 . Однако, в отличие от иммуноглобулинов , гены TCR не подвергаются соматической гипермутации , а Т-клетки не экспрессируют индуцированную активацией цитидин-деаминазу (AID). Процесс рекомбинации, который создает разнообразие в BCR ( антителах ) и TCR, является уникальным для лимфоцитов (T и B -клетки) на ранних стадиях их развития в первичных лимфоидных органах ( тимус для Т -клеток, костное мозг для В -клеток).

Каждый рекомбинированный TCR обладает уникальной специфичностью антигена , определяемой структурой антиген-связывающего сайта, образованного α и β-цепями в случае αβ T-клеток или γ и Δ-цепей в случае γΔ T-клеток. [ 14 ]

  • TCR Альфа -цепь генерируется рекомбинацией VJ , тогда как бета -цепь генерируется рекомбинацией VDJ (оба включают в себя случайное соединение сегментов генов для генерации полной цепи TCR).
  • Аналогичным образом, генерация гамма -цепи TCR включает в себя рекомбинацию VJ, тогда как генерация дельта -цепи TCR происходит путем рекомбинации VDJ.

Пересечение этих конкретных областей (V и J для альфа -или гамма -цепи; V, D и J для бета -цепи или дельта) соответствует области CDR3, которая важна для распознавания пептида/MHC (см. Выше).

Это уникальная комбинация сегментов в этом регионе, наряду с палиндромическими и случайными нуклеотидными добавлениями (соответственно, называемыми «p-» и «N-»), что объясняет еще большее разнообразие специфичности рецепторов Т-клеток для обработанных антигенных пептидов Полем

Позже во время развития отдельные петли CDR TCR могут быть отредактированы на периферии вне тимуса путем реактивации рекомбиназ с использованием процесса, называемого ревизией TCR (редактирование), и изменить его антигенную специфичность.

Комплекс TCR

[ редактировать ]

В плазматической мембране цепочки рецепторов TCR α и β связываются с шестью дополнительными адаптерными белками с образованием октамерного комплекса. Комплекс содержит как α, так и β -цепи, образуя сайт связывания лиганда, и сигнальные модули CD3 Δ, CD3γ, CD3ε и CD3ζ в стехиометрии TCR α - CD3εγ - CD3εΔ - CD3ζζ. Заряженные остатки в трансмембранном домене каждой субъединицы формируют полярные взаимодействия, позволяющие правильной и стабильной сборке комплекса. [ 15 ] Цитоплазматический . хвост TCR очень короткий, следовательно, белки адаптера CD3, содержащие сигнальные мотивы, необходимы для распространения сигнала из запускаемого TCR в клетку

Сигнальные мотивы, участвующие в передаче сигналов TCR, представляют собой остатки тирозина в цитоплазматическом хвосте этих адаптерных белков, которые могут быть фосфорилированы в случае связывания TCR-PMHC. Остатки тирозина находятся в определенной аминокислотной последовательности подписи YXX (L/i) x6-8yxx (L/i), где y, l, я указываю на остатки тирозина, лейцина и изолейцина, x обозначает любые аминокислоты, подписчик 6-8 указывает на последовательность от 6 до 8 аминокислот в длину. Этот мотив очень распространен в рецепторах активатора семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR) и называется мотивом активации на основе тирозина иммунорецептора (ITAM). [ 5 ] CD3Δ, CD3γ и CD3ε содержит один итам, а CD3ζ содержит три итама. В целом комплекс TCR содержит 10 итамов. [ 15 ] Фосфорилированные итамы действуют как сайт связывания для доменов SH2 дополнительно рекрутированных белков.

Дискриминация антигена

[ редактировать ]
Т-клеточный рецептор в комплексе с MHC I и MHC II

Каждая Т-клетка экспрессирует клональные TCR, которые распознают специфический пептид, загруженный на молекулу MHC (PMHC), либо на MHC класса II на поверхности антиген-презентативных клеток или класса MHC на любом другом типе клеток. [ 16 ] Уникальной особенностью Т -клеток является их способность различать пептиды, полученные из здоровых, эндогенных клеток и пептидов из зарубежных или аномальных (например, инфицированных или раковых) клеток в организме. [ 17 ] Антиген-презентативные клетки не различают себя и иностранных пептидов и, как правило, экспрессируют большое количество самостоятельных PMHC на их клеточной поверхности и лишь несколько копий любого иностранного PMHC. Например, клетки, инфицированные ВИЧ, имеют только 8–46 ВИЧ-специфических PMHC, по сравнению с 100 000 общих PMHC, на клетку. [ 18 ] [ 19 ]

Поскольку Т-клетки подвергаются положительному отбору в тимусе, существует неотъемлемая аффинность между Self-PMHC и TCR. Тем не менее, передача сигналов T-клеток рецептора не должна активироваться Self-PMHC, так что эндогенные, здоровые клетки игнорируются Т-клетками. Однако, когда эти те же самые клетки содержат даже минутные величины PMHC, полученного из патогенов, Т-клетки должны быть активированы и инициировать иммунные ответы. Способность Т -клеток игнорировать здоровые клетки, но реагируют, когда эти же клетки экспрессируют небольшое количество иностранных PMHCs, известна как дискриминация антигена. [ 20 ] [ 21 ]

Для этого Т -клетки имеют очень высокую степень специфичности антигена, несмотря на то, что сродство к лиганду пептида/MHC довольно низкая по сравнению с другими типами рецепторов. [ 22 ] Аффинность, приведенная в качестве константы диссоциации ( K D ), между TCR и PMHC, определяли поверхностным плазмонным резонансом (SPR), который находится в диапазоне 1–100 мкм, с скоростью ассоциации ( K ON ) 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 - из 1000 10000 м −1 с −1 и скорость диссоциации ( K OFF ) 0,01 -0,1 с −1 . [ 23 ] Для сравнения, цитокины имеют аффинность KD = 10–600 вечера к их рецептору. [ 24 ] Было показано, что даже одно аминокислотное изменение в представленном пептиде, которое влияет на аффинность PMHC к TCR, уменьшает реакцию Т-клеток и не может быть компенсирована более высокой концентрацией PMHC. [ 25 ] Наблюдалась отрицательная корреляция между скоростью диссоциации комплекса PMHC-TCR и силой реакции Т-клеток. [ 26 ] Это означает, что PMHC, который связывает TCR в течение более длительного времени, инициирует более сильную активацию Т -клетки. Кроме того, Т -клетки очень чувствительны; Взаимодействие с одним PMHC достаточно, чтобы вызвать активацию. [ 27 ] Т-клетки быстро движутся от антигенов, которые не запускают ответы, быстро сканируя PMHC на антиген-презентативную клетку (APC), чтобы увеличить вероятность поиска специфического PMHC. В среднем, Т -клетка встречает 20 БПК в час. [ 28 ]

Были предложены различные модели для молекулярных механизмов, которые лежат в основе этого очень специфического и высокочувствительного процесса дискриминации антигена. Профессиональная модель просто предполагает, что ответ TCR пропорционален количеству PMHC, связанного с рецептором. Учитывая эту модель, более короткий срок службы пептида может быть компенсирована более высокой концентрацией, так что максимальный отклик Т -клеток остается прежним. Однако это нельзя увидеть в экспериментах, и модель была широко отвергнута. [ 26 ] Наиболее принятым мнением является то, что TCR занимается кинетической коррекцией. Модель кинетической корректуры предполагает, что сигнал не производится непосредственно при связывании, а серия промежуточных шагов обеспечивает временную задержку между связыванием и выходным сигналом. Таким промежуточным «корректурой» могут быть множественные раунды фосфорилирования тирозина. Эти шаги требуют энергии и, следовательно, не происходят спонтанно, только тогда, когда рецептор связан с его лигандом. Таким образом, только лиганды с высокой аффинностью, которые связывают TCR в течение достаточно длительного времени, могут инициировать сигнал. Все промежуточные шаги обратимы, так что после диссоциации лиганда рецептор возвращается к своему первоначальному нефосфорилированному состоянию до того, как новый лиганд связывает. [ 29 ] Эта модель предсказывает, что максимальный отклик Т -клеток уменьшается для PMHC с более коротким сроком службы. Эксперименты подтвердили эту модель. [ 26 ] Тем не менее, базовая модель кинетической корректуры имеет компромисс между чувствительностью и специфичностью. Увеличение количества стадий корректуры увеличивает специфичность, но снижает чувствительность рецептора. Поэтому модели недостаточно для объяснения высокой чувствительности и специфичности TCR, которые наблюдались. (Altan Bonnet2005) Было предложено несколько моделей, расширяющих кинетическую модель корректуры, но доказательства для моделей все еще остаются спорными. [ 17 ] [ 30 ] [ 31 ]

Чувствительность антигена выше в Т-клетках, подвергшихся воздействию антигена, чем в наивных Т-клетках. Наивные Т -клетки проходят через процесс созревания функциональной авидности без изменений в аффинности. Он основан на том факте, что эффекторные и память (антиген-эксперизованные) Т-клетки менее зависят от костимулирующих сигналов и более высокой концентрации антигена, чем на наивных Т-клетках. [ 32 ]

Сигнальный путь

[ редактировать ]

Основной функцией комплекса TCR является идентификация специфического связанного антигена, полученного из потенциально вредного патогена, и выявлять отдельный и критический ответ. В то же время он должен игнорировать любой самоантиген и переносить безвредные антигены, такие как пищевые антигены. Механизм передачи сигнала, с помощью которого Т-клетка вызывает этот ответ при контакте с его уникальным антигеном, называется активацией Т-клеток. После связывания с PMHC TCR инициирует сигнальный каскад, включающий активацию фактора транскрипции и ремоделирование цитоскелета, что приводит к активации Т-клеток. Активные Т -клетки секретируют цитокины, подвергаются быстрой пролиферации, обладают цитотоксической активностью и дифференцируются на клетки эффекта и памяти. Когда TCR запускается, Т -клетки образуют иммунологический синапс, позволяющий им оставаться в контакте с антигеном, представляющей клетку в течение нескольких часов. [ 33 ] На уровне популяции активация Т-клеток зависит от силы стимуляции TCR, кривая доза-ответ лиганда к выработке цитокинов является сигмоидальной. Однако активация Т-клеток на одном уровне ячейки может быть охарактеризована цифровым переключающим ответом, что означает, что Т-клетка полностью активируется, если стимул выше, чем заданный порог; В противном случае Т-клетка остается в своем неактивированном состоянии. Там нет промежуточного состояния активации. Надежная сигмоидальная кривая доза-ответа на уровне популяции является результатом отдельных Т-клеток, имеющих немного разные пороги. [ 25 ]

Т -клетки нуждаются в трех сигналах, чтобы стать полностью активированным. Сигнал 1 предоставляется рецептором Т-клеток при распознавании специфического антигена на молекуле MHC. Сигнал 2 поступает из костимуляторных рецепторов на Т-клетках, таких как CD28 , запускаемые через лиганды, представленные на поверхности других иммунных клеток, таких как CD80 и CD86. Эти костимуляторные рецепторы экспрессируются только тогда, когда инфекция или воспалительный стимул обнаруживается врожденной иммунной системой, известной как «сигнал опасности». Эта система с двумя значениями гарантирует, что Т-клетки реагируют только на вредные стимулы (т.е. патогены или травмы), а не на самоантигены. Дополнительный третий сигнал предоставляется цитокинами , которые регулируют дифференцировку Т -клеток в различные подмножества эффекторных Т -клеток. [ 33 ] Существует множество молекул, участвующих в сложном биохимическом процессе (называемой трансмембранной передачей сигналов ), с помощью которой происходит активация Т-клеток. Ниже сигнальный каскад описан подробно.

Активация рецептора

[ редактировать ]

Первоначальный запуск следует за механизмом, общим для всех членов семейства рецепторов NTR . После того, как TCR связывает специфический PMHC, остатки тирозина иммунорецепторных тирозиновых мотивов активации (ITAM) в его адаптерных белках CD3 фосфорилируются. Остатки служат сайтами стыковки для нижестоящих сигнальных молекул, которые могут распространять сигнал. [ 34 ] [ 35 ] Фосфорилирование ITAMs опосредовано SRC -киназой LCK . LCK прикрепляется к плазматической мембране путем связи с CO-рецептором CD4 или CD8 , в зависимости от подтипа Т-клеток. CD4 экспрессируется на вспомогательных Т -клетках и регуляторных Т -клетках и специфичен для MHC Class II . CD8, с другой стороны, специфичный для MHC класса I , экспрессируется на цитотоксических Т -клетках . Связывание ко-рецептора с MHC приводит LCK в непосредственной близости от CD3 ITAM. Было показано, что 40% LCK активен еще до того, как TCR связывает PMHC и, следовательно, имеет способность постоянно фосфорилировать TCR. [ 36 ] Тоническую передачу сигналов TCR избегают присутствием фосфатазы CD45 , которая удаляет фосфорилирование из остатков тирозина и ингибирует инициацию сигнала. После связывания баланса киназной активности с активностью фосфатазы возмущается, что приводит к избытке фосфорилирования и инициации сигнала. Как такое возмущение достигается при связывании TCR, все еще обсуждается. механизмы, включающие конформационное изменение TCR, агрегации TCR и кинетической сегрегации . Были предложены [ 34 ] Тирозинкиназа Fyn может участвовать в фосфорилировании ITAM, но не является необходимым для передачи сигналов TCR. [ 37 ] [ 38 ]

Проксимальная передача сигналов TCR

[ редактировать ]

Фосфорилированные итамы в цитоплазматических хвостах CD3 рекрутируют белок -тирозинкиназу ZAP70 , которые могут связываться с фосфорилированными остатками тирозина с его доменом SH2 . Это подводит ZAP70 в непосредственной близости от LCK, что приводит к его фосфорилированию и активации LCK. [ 39 ] LCK фосфорилирует ряд различных белков в пути TCR. [ 40 ] После активации ZAP70 способен фосфорилировать множественные остатки тирозина трансмембранного белка LAT . LAT - это белок каркаса, связанный с мембраной. Сам он не обладает каталитической активностью, но обеспечивает сайты связывания для сигнальных молекул посредством фосфорилированных остатков тирозина. LAT связан с другим белком каркаса SLP-76 через белок адаптера GRAP2 , который обеспечивает дополнительные сайты связывания. Вместе LAT и SLP-76 предоставляют платформу для набора многих нижестоящих сигнальных молекул. Приведя эти сигнальные молекулы в непосредственную близость, они могут быть активированы с помощью LCK, ZAP70 и других киназ. Следовательно, комплекс LAT/SLP76 действует как высококлассная сигнальная сигнала. [ 39 ]

Молекулы, которые связывают комплекс LAT/SLP76, включают в себя: фосфолипазу C γ1 ( PLCγ1 ), SOS через адаптер GRB2 , ITK , VAV , NCK1 и FYB . [ 39 ]

Передача сигнала в ядро

[ редактировать ]

PLCγ является очень важным ферментом на пути, поскольку он генерирует вторые молекулы мессенджера . Он активируется тирозинкиназой ITK, которая рекрутируется на клеточную мембрану путем связывания с фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфат (PIP3). PIP3 продуцируется действием фосфоинозитид-3-киназы (PI-3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) для получения PIP3. Неизвестно, что Pi-3K активируется самим рецептором Т-клеток, но есть доказательства того, что CD28, костимуляторный рецептор, обеспечивающий второй сигнал, способен активировать Pi-3K. Взаимодействие между PLCγ, ITK и PI-3K может быть точкой в ​​пути, где интегрируются первый и второй сигнал. Только если оба сигнала присутствуют, PLCγ активируется. [ 33 ] Как только PLCγ активируется фосфорилированием. Он гидролизует PIP2 в две вторичные молекулы мессенджера , а именно мембрановый диацил глицерин (DAG) и растворимый инозитол 1,4,5-трисфосфат (IP3). [ 41 ]

Эти вторые молекулы мессенджера усиливают сигнал TCR и распределяют предшествующую локализованную активацию по всей клетке и активируют каскады белков, которые, наконец, приводят к активации факторов транскрипции . Транскрипционными факторами, участвующими в сигнальном пути Т-клеток, являются NFAT , NF-κB и AP1 , гетеродимер белков FOS и Jun . Все три транскрипционных фактора необходимы для активации транскрипции гена интерлейкина-2 (IL2). [ 33 ]

Nfat

[ редактировать ]

Активация NFAT зависит от передачи сигналов кальция . IP3, продуцируемый PLC-γ, больше не связан с мембраной и быстро диффундирует в клетке. Связывание IP3 с рецепторами кальциевых каналов на эндоплазматическом ретикулуме (ER) индуцирует высвобождение кальция (CA 2+ ) в цитозоль. В результате низкий CA 2+ Концентрация в ER вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ER, что, в свою очередь, приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны , что позволяет дополнительному кальция течь в цитозоль из внеклеточного пространства. Следовательно, уровни CA 2+ сильно увеличены в Т -клетках. Этот цитозольный кальций связывает кальмодулин , индуцируя конформационное изменение белка, так что он может затем связывать и активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, дефосфорилирует NFAT. В своем деактивированном состоянии NFAT не может войти в ядро , поскольку его последовательность ядерной локализации (NLS) не может быть распознана ядерными транспортерами из-за фосфорилирования GSK-3 . Когда дефосфорилируется путем транслокации NFAT кальциневрина в ядро. [ 33 ] протеинкиназы Кроме того, есть доказательства того, что Pi-3K через сигнальные молекулы рекрутирует AKT в клеточную мембрану. AKT может деактивировать GSK3 и тем самым ингибировать фосфорилирование NFAT, что может способствовать активации NFAT. [ 39 ]

NF-κB

[ редактировать ]

Активация NF-κB инициируется DAG, вторым мембранным продуктом гидролизации PIP2 PLCγ. DAG связывает и рекрутирует протеинкиназу C θ (PKCθ) с мембраной, где она может активировать белок карма -карма1, связанный с мембраной . Затем CARMA1 подвергается конформационному изменению, которое позволяет олигомеризации и связывать адаптерные белки BCL10 , карт домена и MALT1 . Этот мульти-субъединичный комплекс связывает убиквитин лигазу TRAF6 . Убиквитинирование TRAF6 служит каркасом для привлечения NEMO , IκB -киназы (IKK) и TAK1 . [ 33 ] TAK 1 фосфорилирует IKK, который, в свою очередь, фосфорилирует ингибитор NF-κB I-κB , что приводит к убиквитинированию и последующему деградации I-κB. I-κB блокирует NLS NF-κB, поэтому предотвращает его транслокацию в ядро. Как только I-κB разлагается, он не может связываться с NF-κB, а NLS NF-κB становится доступным для ядерной транслокации. [ 33 ]

Ap1

[ редактировать ]

Активация фактора AP1 включает в себя три пути сигнализации MAPK . В этом пути используется каскад фосфорилирования из трех последовательных действующих протеинкиназ для передачи сигнала. Три пути MAPK в Т -клетках включают киназы различных специфичностей, принадлежащих каждому из семейств MAP3K , MAP2K , MAPK . Начальная активация выполняется GTPase RAS или RAC , которые фосфорилируют MAP3K. [ 33 ] Каскад с участием ферментов RAF , MEK1 , ERK приводит к фосфорилированию JUN, конформационному изменению позволяет формировать JUN с FOS и, следовательно, AP-1. Затем AP-1 действует как фактор транскрипции. RAF активируется через второй мессенджер DAG, SOS и RAS. DAG рекрутирует среди других белков, Ras Guanyl Nucleotide-Relesying Bletin ( RASGRP ), фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), к мембране. RASGRP активирует небольшие GTPase RAS, обменивая гуанозин дифхосфат (GDP), связанный с RAS против гинозин -трифосфата (GTP). RAS также может быть активирован SOS Guanine нуклеотидного обмена SOS, который связывается с сигнальной сигналом LAT. Затем Рас инициирует каскад MAPK. [ 39 ] Второй каскад MAPK с MEKK1 , JNKK, JNK индуцирует экспрессию белка в Jun. Еще один каскад, также с участием MEKK1 в качестве MAPK3, но затем активируя MKK3 /6 и P38 индуцирует транскрипцию FOS. Активация MEKK1, в дополнение к активированию RAS, включает в себя SLP-76, рекрутирующее GEF VAV в сигнальную сигнал LAT, которая затем активирует GTPase RAC. RAC и RAS активируют MEKK1 и тем самым инициируют каскад MAPK. [ 39 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Киндт Т.Дж., Голдсби Р.А., Осборн Б.А., Куба Дж. (2007). Иммунные кубики . Макмилхан. стр. 223–. Я  978-1-4292-0211-4 Полем Получено 28 ноября 2010 года .
  2. ^ Sewell AK (сентябрь 2012 г.). "Почему Т-клетки должны быть перекрестными?" Полем Природные обзоры. Иммунология . 12 (9): 669–77. doi : 10.1038/nri3279 . PMC   7097784 . PMID   22918468 .
  3. ^ Jump up to: а беременный Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF, et al. (Сентябрь 2001 г.). «Сравнительная геномика локусов рецепторов Т -клеток человека и мыши» . Иммунитет . 15 (3): 337–49. doi : 10.1016/s1074-7613 (01) 00200-x . PMID   11567625 .
  4. ^ Deakin Je, Parra Ze, Graves JA, Miller RD (2006). «Физическое картирование локусов рецептора Т -клеток (TRA@, TRB@, TRD@и TRG@) в Opossum (Monodelphis domestica)» . Цитогенетические и геномные исследования . 112 (3–4): 342K. doi : 10.1159/000089901 . PMID   16484802 .
  5. ^ Jump up to: а беременный Душек О., Гойет Дж., Ван дер Мерве Па (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. doi : 10.1111/imr.12008 . PMID   23046135 . S2CID   1549902 .
  6. ^ Эллисон Дж.П., Макинтайр Б.В., Блох Д. (ноябрь 1982). «Опухолевой антиген мышиной Т-лимфомы, определяемый моноклональным антителом» . Журнал иммунологии . 129 (5): 2293–2300. doi : 10.4049/jimmunol.129.5.2293 . PMID   6181166 . S2CID   13249566 .
  7. ^ Meuer SC, Fitzgerald KA, Hussey RE, Hodgdon JC, Schlossman SF, Reinherz EL (февраль 1983 г.). «Клонотипические структуры, участвующие в антиген-специфической функции Т-клеток человека. Взаимосвязь с молекулярным комплексом T3» . Журнал экспериментальной медицины . 157 (2): 705–719. doi : 10.1084/jem.157.2.705 . PMC   2186929 . PMID   6185617 .
  8. ^ Haskins K, Kubo R, White J, Pigeon M, Kappler J, Marrack P (апрель 1983 г.). «Основной гистосовместимость комплексного рецептора антигена на Т-клетках. I. Выделение моноклональным антителом» . Журнал экспериментальной медицины . 157 (4): 1149–1169. doi : 10.1084/jem.157.4.1149 . PMC   2186983 . PMID   6601175 .
  9. ^ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 марта 1984 г.). «Т-клеточный клетка человека к клону кДНК кодирует белок, имеющий обширную гомологию с цепями иммуноглобулина». Природа . 308 (5955): 145–149. Bibcode : 1984natur.308..145y . doi : 10.1038/308145a0 . PMID   6336315 . S2CID   4229210 .
  10. ^ Хедрик С.М., Коэн Ди, Нильсен Е.А., Дэвис М.М. (8 марта 1984 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих Т-клеточные белки, ассоциированные с мембранами». Природа . 308 (5955): 149–153. Bibcode : 1984natur.308..149H . doi : 10.1038/308149a0 . PMID   6199676 . S2CID   4273688 .
  11. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). Иммунобиология: иммунная система здоровья и заболевания. 5 -е издание . Глоссарий: Garland Science.
  12. ^ Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (май 1999). «Выбор функциональных мутантов рецепторов Т-клеток из библиотеки дрожжевых распылений» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5651–6. Bibcode : 1999pnas ... 96.5651K . doi : 10.1073/pnas.96.10.5651 . PMC   21915 . PMID   10318939 .
  13. ^ Sundberg EJ, Deng L, Mariuzza RA (август 2007 г.). «Распознавание TCR комплексов пептидов/MHC класса II и супертигенов» . Семинары по иммунологии . Структура и функция антигеновых рецепторов. 19 (4): 262–271. doi : 10.1016/j.smim.2007.04.006 . PMC   2949352 . PMID   17560120 .
  14. ^ Janeway CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). «Генерация рецепторов антигена лимфоцитов» . Иммунобиология: иммунная система здоровья и заболевания (5 -е изд.). Гарлендская наука.
  15. ^ Jump up to: а беременный Позвони мне, Пирдол Дж., Видманн М., Вухерпфенниг К.В. (декабрь 2002 г.). «Организационный принцип в формировании комплекса T-клеток-CD3» . Клетка . 111 (7): 967–79. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 01194-7 . PMC   3420808 . PMID   12507424 .
  16. ^ Смит-Гарвин Дж., Корецки Г.А., Джордан М.С. (2009). «Активация Т -клеток» . Ежегодный обзор иммунологии . 27 : 591–619. doi : 10.1146/annurev.immunol.021908.132706 . PMC   2740335 . PMID   19132916 .
  17. ^ Jump up to: а беременный Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (февраль 2008 г.). «Количественные проблемы в понимании дискриминации лиганда алфавитными Т -клетками» . Молекулярная иммунология . 45 (3): 619–31. doi : 10.1016/j.molimm.2007.03.028 . PMC   2131735 . PMID   17825415 .
  18. ^ Ян Х., Буиссон С., Босси Г., Уоллес З., Хэнкок Г., С. С. С. С. и др. (Ноябрь 2016). «Элиминация латентных ВИЧ-инфицированных клеток из субъектов, связанных с антиретровирусной терапией, с помощью инженерных иммуно-мобилизующих Т-клеточных рецепторов» . Молекулярная терапия . 24 (11): 1913–1925. doi : 10.1038/mt.2016.114 . PMC   5154472 . PMID   27401039 .
  19. ^ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). «Пути обработки антигена» . Ежегодный обзор иммунологии . 31 : 443–73. doi : 10.1146/Annurev-Immunol-032712-095910 . PMC   4026165 . PMID   23298205 .
  20. ^ Evavold BD, Allen PM (май 1991 г.). «Разделение продукции IL-4 от пролиферации TH-клеток измененным лигандом рецептора Т-клеток». Наука . 252 (5010): 1308–10. Bibcode : 1991sci ... 252.1308E . doi : 10.1126/science.1833816 . PMID   1833816 .
  21. ^ Kersh GJ, Allen Pm (октябрь 1996 г.). «Структурная основа для распознавания Т -клеток измененных пептидных лигандов: один рецептор Т -клеток может продуктивно распознавать большой континуум родственных лигандов» . Журнал экспериментальной медицины . 184 (4): 1259–68. doi : 10.1084/jem.184.4.1259 . PMC   2192852 . PMID   8879197 .
  22. ^ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen Pm (ноябрь 2006 г.). «Изучение высокоаффинных TCR выявляет двойственность в распознавании антигена Т-клеток: специфичность и вырождение» . Журнал иммунологии . 177 (10): 6911–9. doi : 10.4049/jimmunol.177.10.6911 . PMID   17082606 .
  23. ^ Коул Д.К., Пампри Н.Дж., Боултер Дж. М., Сами М., Белл Джи, Гостик Е. и др. (Май 2007). «Человеческая TCR-связывающая аффинность регулируется ограничением класса MHC» . Журнал иммунологии . 178 (9): 5727–34. doi : 10.4049/jimmunol.178.9.5727 . PMID   17442956 .
  24. ^ Уитти А., Раскин Н., Олсон Д.Л., Борисенко С.В., Амброуз С.М., Бенджамин К.Д., Беркли Л.К. (октябрь 1998). «Аффинность взаимодействия между компонентами рецептора цитокинов на клеточной поверхности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (22): 13165–70. Bibcode : 1998pnas ... 9513165W . doi : 10.1073/pnas.95.22.13165 . PMC   23746 . PMID   9789059 .
  25. ^ Jump up to: а беременный Altan-Bonnet G, Germain RN (ноябрь 2005 г.). «Моделирование дискриминации антигена Т -клеток на основе контроля обратной связи цифровых ответов ERK» . PLOS Биология . 3 (11): E356. doi : 10.1371/journal.pbio.0030356 . PMC   1262625 . PMID   16231973 .
  26. ^ Jump up to: а беременный в Душек О., Алексик М., Уилер Р.Дж., Чжан Х., Кордоба С.П., Пенг Ю.К. и др. (Июнь 2011 г.). «Потенция антигена и максимальная эффективность выявляют механизм эффективной активации Т -клеток» . Наука сигнализация . 4 (176): RA39. doi : 10.1126/Scisignal.2001430 . PMC   4143974 . PMID   21653229 .
  27. ^ Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH, et al. (Ноябрь 2013). «Одно пептид-мажор-гистосовместимость комплексного лиганда запускает цифровой секрецию цитокинов в CD4 (+) Т-клетках» . Иммунитет . 39 (5): 846–57. doi : 10.1016/j.immuni.2013.08.036 . PMC   3846396 . PMID   24120362 .
  28. ^ Миллер М.Дж., Хеджази А.С., Вей Ш.Х., Кахалан М.Д., Паркер I (январь 2004 г.). «Сканирование репертуара Т -клеток способствует динамическому поведению дендритных клеток и случайной подвижностью Т -клеток в лимфатическом узле» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (4): 998–1003. Bibcode : 2004pnas..101..998m . doi : 10.1073/pnas.0306407101 . PMC   327133 . PMID   14722354 .
  29. ^ McKeithan TW (май 1995). «Кинетическая корректура в трансдукции сигнала T-клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 5042–6. Bibcode : 1995pnas ... 92.5042M . doi : 10.1073/pnas.92.11.5042 . PMC   41844 . PMID   7761445 .
  30. ^ Душек О, Ван дер Мерве Па (апрель 2014 г.). «Индуцированная модель антигена дискриминации антигена» . Тенденции в иммунологии . 35 (4): 153–8. doi : 10.1016/j.it.2014.02.002 . PMC   3989030 . PMID   24636916 .
  31. ^ Lever M, Maini PK, Van der Merwe Pa, Dushek O (сентябрь 2014 г.). «Фенотипические модели активации Т -клеток» . Природные обзоры. Иммунология . 14 (9): 619–29. doi : 10.1038/nri3728 . PMID   25145757 . S2CID   14274400 .
  32. ^ фон Эссен М.Р., Конгсбак М., Гейслер С. (2012). «Механизмы созревания функциональной авидности в Т -клетках» . Клиническая иммунология и иммунология развития . 2012 : 163453. DOI : 10.1155/2012/163453 . PMC   3351025 . PMID   22611418 .
  33. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Мерфи К.М., Уивер С (22 марта 2016 г.). Иммунобиология Джейнвея (девятое изд.). WW Norton & Company. ISBN  978-0815345510 .
  34. ^ Jump up to: а беременный Ван дер Мерве П.А., Душек О (2011). «Механизмы для запуска рецептора Т -клеток». Природа обзоры иммунологии . 11 (1): 47–55. doi : 10.1038/nri2887 . PMID   21127503 . S2CID   22423010 .
  35. ^ Абрам К.Л., Лоуэлл Калифорния (март 2007 г.). «Расширяющаяся роль сигнальных путей на основе ITAM в иммунных клетках». Science's Stke . 2007 (377): Re2. doi : 10.1126/stke.3772007re2 . PMID   17356173 . S2CID   44314604 .
  36. ^ Ника К., Солдани С., Салек М., Пастер В., Грей А., Эценспергер Р. и др. (Июнь 2010 г.). «Конститутивно активная LCK -киназа в Т -клетках приводит к трансдукции сигнала рецептора антигена» . Иммунитет . 32 (6): 766–77. doi : 10.1016/j.immuni.2010.05.011 . PMC   2996607 . PMID   20541955 .
  37. ^ Tang Q, Subudhi SK, Henriksen KJ, Long CG, Vives F, Bluestone JA (май 2002). «Киназа семейства SRC Fyn обеспечивает сигналы, вызванные антагонистами TCR» . Журнал иммунологии . 168 (9): 4480–7. doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4480 . PMID   11970992 .
  38. ^ Салмонд Р.Дж., Филби А., Куреши И., Казерта С., Замойска Р. (март 2009 г.). «Проксимальная передача сигналов T-клеток через киназы SRC-семейства, LCK и FYN влияет на активацию, дифференцировку и толерантность к Т-клеткам». Иммунологические обзоры . 228 (1): 9–22. doi : 10.1111/j.1600-065x.2008.00745.x . PMID   19290918 . S2CID   46343285 .
  39. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон HUSE M (май 2009 г.). «Сигнальная сеть сигнализации Т-клеток» . Журнал сотовой науки . 122 (Pt 9): 1269–73. doi : 10.1242/jcs.042762 . PMID   19386893 .
  40. ^ "Uniprotkb - P06239 (lck_human)" . Uniprot . Получено 7 мая 2020 года .
  41. ^ Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (февраль 1997 г.). «Структурное картирование каталитического механизма для фосфоинозитид-специфической фосфолипазы С». Биохимия . 36 (7): 1704–18. doi : 10.1021/bi962512p . PMID   9048554 .
[ редактировать ]
Wikimedia Commons имеет средства массовой информации, связанные с Т-клеточными антигенными рецепторами .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=T-cell_receptor&oldid=1238955225"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 29a2af3dbf2baf920a02fe99146e6ef5__1722947460
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/29/f5/29a2af3dbf2baf920a02fe99146e6ef5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
T-cell receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)