Канал, активированный высвобождением кальция

показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Белок 1 кальциевых каналов, активирующий высвобождение кальция (olf186-F)
Белок 1 кальциевых каналов, активирующий высвобождение кальция (olf186-F)
Идентификаторы
Символ	Погода
Пфам	PF07856
ИнтерПро	ИПР012446
TCDB	1.А.52
Суперсемейство OPM	234
белок OPM	4 часа
Pfam
показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Каналы, активируемые высвобождением кальция (CRAC), представляют собой специализированные мембраны плазматической мембраны. кальциевые ²⁺ ионные каналы. Когда ионы кальция (Ca ²⁺) истощаются из эндоплазматического ретикулума (основного хранилища Ca ²⁺) клеток млекопитающих канал CRAC активируется для медленного восполнения уровня кальция в эндоплазматическом ретикулуме . Калифорния  ²⁺ Активированный высвобождением Ca ²⁺ Семейство (CRAC) каналов (CRAC-C) (TC# 1.A.52) является членом суперсемейства катионных посредников диффузии (CDF) . Эти белки обычно имеют от 4 до 6 трансмембранных α-спиральных гаек (TMS). Четыре канала TMS CRAC возникли в результате потери двух каналов TMS из несущих 6 TMS CDF, что является примером « обратной» эволюции . ^[1]

Гомология

Существует несколько белков, принадлежащих к семейству CRAC-C. Список классифицированных в настоящее время членов семейства CRAC-C можно найти в базе данных классификации транспортеров . Эта классификация основана на сходстве последовательностей, которое также совпадает с функциональным и структурным сходством между гомологами.

Структура

Почти все гомологи CRAC имеют длину около 250 остатков, но некоторые имеют длину до 100 остатков (например, Drosophila melanogaster Olf186-F, TC# 1.A.52.1.5 ).

Белок плазматической мембраны «Orai» ( ORAI1 и ORAI2 у человека) образует пору канала CRAC. Белок ORAI1 является структурным компонентом кальциевого канала CRAC . ORAI1 взаимодействует с белком STIM1 . STIM1 представляет собой трансмембранный белок эндоплазматической сети (ЭР). STIM1 может определять концентрацию Ca ²⁺ внутри отделения скорой помощи. Когда концентрация Са ²⁺ внутри ЭР становится низким, белки STIM1 агрегируют и взаимодействуют с ORAI1, расположенным в поверхностной мембране клетки. ^[2] Когда концентрация Са ²⁺ внутри ER приближается к верхнему заданному значению, другой белок, SARAF ( TMEM66 ), связывается с STIM1, чтобы инактивировать депо-управляемый кальциевый канал (SOCE). ^[3]

Кристаллическая структура Orai из Drosophila melanogaster была определена с разрешением 3,35 ангстрем ( PDB : 4HKR ). ^[4] Кальциевый канал состоит из гексамерной совокупности субъединиц Орай, расположенных вокруг центральной ионной поры. Пора пересекает мембрану и распространяется в цитозоль. Кольцо остатков глутамата на его внеклеточной стороне образует селективный фильтр. Основная область вблизи внутриклеточной стороны может связывать анионы, которые могут стабилизировать закрытое состояние. Архитектура канала заметно отличается от других ионных каналов и дает представление о принципах избирательного проникновения и пропускания кальция. ^[4]

Функция

В электрически невозбудимых клетках (т. е. клетках крови) Ca ²⁺ приток необходим для регуляции множества кинетически различных процессов, включая экзоцитоз, контроль ферментов, регуляцию генов, рост и пролиферацию клеток, а также апоптоз. Емкостный вход кальция, по-видимому, также является основным средством передачи сигнала . Главный Ка ²⁺ Путь входа в эти клетки — депо-управляемый, при котором происходит опорожнение внутриклеточного Са ²⁺ магазины активирует Ca ²⁺ приток (магазинный Ca ²⁺ входной, или емкостной Ca ²⁺ вход). Его часто называют накопительным током или SOC. ^[5]

Общий механизм генерации таких цитоплазматических сигналов кальция включает рецепторы, которые связаны с активацией фосфолипазы C. Фосфолипаза C генерирует инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3), который, в свою очередь, опосредует высвобождение Ca ²⁺ из внутриклеточных запасов (компонентов эндоплазматической сети), позволяя кальцию высвобождаться в цитозоль. В большей части клетки падение Ca ²⁺ концентрация в просвете Ca ²⁺-запасающиеся органеллы впоследствии активируют Са плазматической мембраны ²⁺ каналы.

СТИМ Комплекс

STIM1 также является Ca ²⁺-сенсорный белок, специализирующийся на передаче электрических сигналов в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). ^[6] Он взаимодействует и опосредует депо-зависимую регуляцию каналов Orai1 и TRPC1. TRPC1+STIM1-зависимый SOC требует функционального Orai1. ^[7] STIM1 является механистическим «недостающим звеном» между ЭР и плазматической мембраной. Белки STIM ощущают истощение люминального кальция. ²⁺ из ЭР и запускают активацию каналов CRAC в поверхностной мембране после Ca ²⁺ истощение запасов. Этот процесс включает олигомеризацию, а затем транслокацию к соединениям, прилегающим к плазматической мембране, в результате чего каналы CRAC организуются в кластеры, а затем открываются для входа SOC. ^[8]

Лимфоциты

Основной механизм внеклеточного Ca ²⁺ проникновение в лимфоциты осуществляется через каналы CRAC. STIM1 является важнейшим компонентом механизма притока CRAC в лимфоциты, действуя как сенсор низкого содержания кальция. ²⁺ концентрации в ЭР и активатор Са ²⁺ селективный канал ORAI1 в плазматической мембране. Яркони и Камбье (2011) сообщили, что экспрессия STIM1 различается в мышиных Т- и В-лимфоцитах; зрелые Т-клетки экспрессируют примерно в 4 раза больше STIM1, чем зрелые В-клетки. Через физиологический диапазон экспрессии уровни STIM1 определяют величину Ca. ²⁺ реакции притока, которые следуют за истощением внутриклеточных запасов, вызванным BCR. ^[9]

ТКИД

Антигенная стимуляция иммунных клеток запускает Ca ²⁺ вход через тетрамерный Са ²⁺ активированный высвобождением Ca ²⁺ (CRAC), способствующие иммунному ответу на патогены путем активации транскрипционного фактора NFAT. Клетки пациентов с одной из форм наследственного синдрома тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) дефектны по депо-управляемому Са. ²⁺ функция входа и канала CRAC. ^[10] Генетический дефект у этих пациентов, по-видимому, находится в ORAI1 (белок TM 142A; TMEM142a), который содержит четыре предполагаемых трансмембранных сегмента. ^[11] Пациенты с SCID гомозиготны по единственной миссенс-мутации в ORAI1, а экспрессия ORAI1 дикого типа в Т-клетках SCID восстанавливает депо-управляемый Ca ²⁺ приток и ток CRAC (ICRAC).

СОЦЕ

Депо-управляемый вход кальция (SOCE) используется для регуляции базального уровня кальция, восполнения внутриклеточного кальция. ²⁺ магазинов и выполнять широкий спектр специализированной деятельности. STIM и Orai являются важными компонентами, позволяющими восстанавливать Ca. ²⁺ активированный высвобождением Ca ²⁺ (CRAC) каналы, которые опосредуют SOCE. Палти и др. (2012) сообщили о молекулярной идентификации SARAF как негативного регулятора SOCE. Это резидентный белок мембраны эндоплазматического ретикулума, который связывается со STIM, способствуя замедлению Ca. ²⁺-зависимая инактивация SOCE. SARAF играет ключевую роль в формировании цитозольного Ca. ²⁺ сигналов и определения содержания основного внутриклеточного Са ²⁺ хранит, и эта роль, вероятно, будет важна для защиты клеток от Ca ²⁺переполнение. ^[3]

См. также

Ссылки

^ Матиас М.Г., Гомолплитинант К.М., Таманг Д.Г., Сайер М.Х. (июнь 2010 г.). «Каналы Ca2+, активируемые высвобождением Ca2+ животных (CRAC), по-видимому, гомологичны и происходят от вездесущих катионных посредников диффузии» . Исследовательские заметки BMC . 3 : 158. дои : 10.1186/1756-0500-3-158 . ПМЦ 2894845 . ПМИД 20525303 .
^ Феске С. (июль 2010 г.). «Каналопатии CRAC» . Архив Пфлюгерса . 460 (2): 417–35. дои : 10.1007/s00424-009-0777-5 . ПМК 2885504 . ПМИД 20111871 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Палти Р., Раве А., Каминский И., Меллер Р., Реувени Э. (апрель 2012 г.). «SARAF отключает оборудование для ввода кальция, находящееся в магазине, чтобы предотвратить избыточное пополнение запасов кальция» . Клетка . 149 (2): 425–38. дои : 10.1016/j.cell.2012.01.055 . ПМИД 22464749 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хоу X, Педи Л, Дайвер ММ, Лонг СБ (декабрь 2012 г.). «Кристаллическая структура кальциевого канала Орай, активируемого высвобождением кальция» . Наука . 338 (6112): 1308–13. Бибкод : 2012Sci...338.1308H . дои : 10.1126/science.1228757 . ПМЦ 3695727 . ПМИД 23180775 .
^ Парех А.Б. , Путни Дж.В. (апрель 2005 г.). «Магазинные кальциевые каналы». Физиологические обзоры . 85 (2): 757–810. doi : 10.1152/physrev.00057.2003 . ПМИД 15788710 .
^ Бёрд Г.С., Хван С.Ю., Смит Дж.Т., Фукусима М., Бойлз Р.Р., Путни Дж.В. (ноябрь 2009 г.). «STIM1 — это датчик кальция, специализирующийся на цифровой передаче сигналов» . Современная биология . 19 (20): 1724–9. Бибкод : 2009CBio...19.1724B . дои : 10.1016/j.cub.2009.08.022 . ПМЦ 3552312 . ПМИД 19765994 .
^ Ченг К.Т., Лю X, Онг Х.Л., Амбудкар И.С. (май 2008 г.). «Функциональные требования к Orai1 в каналах TRPC1-STIM1, управляемых магазином» . Журнал биологической химии . 283 (19): 12935–40. дои : 10.1074/jbc.C800008200 . ПМЦ 2442339 . ПМИД 18326500 .
^ Кахалан, доктор медицинских наук (июнь 2009 г.). «Стимулирование депонированного входа Ca(2+)» . Природная клеточная биология . 11 (6): 669–77. дои : 10.1038/ncb0609-669 . ПМЦ 2721799 . ПМИД 19488056 .
^ Яркони Ю., Камбье Ж.К. (сентябрь 2011 г.). «Дифференциальная экспрессия STIM1 в подмножествах Т- и В-клеток предполагает роль в определении амплитуды сигнала рецептора антигена» . Молекулярная иммунология . 48 (15–16): 1851–8. дои : 10.1016/j.molimm.2011.05.006 . ПМК 3163766 . ПМИД 21663969 .
^ Чжоу Ю, Рамачандран С, О-Хора М, Рао А, Хоган П.Г. (март 2010 г.). «Архитектура пор кальциевого канала, управляемого депо ORAI1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4896–901. Бибкод : 2010PNAS..107.4896Z . дои : 10.1073/pnas.1001169107 . ПМК 2841875 . ПМИД 20194792 .
^ Хоган П.Г., Рао А. (май 2007 г.). «Рассечение ICRAC, накопительного кальциевого тока». Тенденции биохимических наук . 32 (5): 235–45. дои : 10.1016/j.tibs.2007.03.009 . ПМИД 17434311 .

[1] Матиас М.Г., Гомолплитинант К.М., Таманг Д.Г., Сайер М.Х. (июнь 2010 г.). «Каналы Ca2+, активируемые высвобождением Ca2+ животных (CRAC), по-видимому, гомологичны и происходят от вездесущих катионных посредников диффузии» . Исследовательские заметки BMC . 3 : 158. дои : 10.1186/1756-0500-3-158 . ПМЦ 2894845 . ПМИД 20525303 .

[2] Феске С. (июль 2010 г.). «Каналопатии CRAC» . Архив Пфлюгерса . 460 (2): 417–35. дои : 10.1007/s00424-009-0777-5 . ПМК 2885504 . ПМИД 20111871 .

[Palty_R_2012-3] Перейти обратно: ^а ^б Палти Р., Раве А., Каминский И., Меллер Р., Реувени Э. (апрель 2012 г.). «SARAF отключает оборудование для ввода кальция, находящееся в магазине, чтобы предотвратить избыточное пополнение запасов кальция» . Клетка . 149 (2): 425–38. дои : 10.1016/j.cell.2012.01.055 . ПМИД 22464749 .

[:0-4] Перейти обратно: ^а ^б Хоу X, Педи Л, Дайвер ММ, Лонг СБ (декабрь 2012 г.). «Кристаллическая структура кальциевого канала Орай, активируемого высвобождением кальция» . Наука . 338 (6112): 1308–13. Бибкод : 2012Sci...338.1308H . дои : 10.1126/science.1228757 . ПМЦ 3695727 . ПМИД 23180775 .

[5] Парех А.Б. , Путни Дж.В. (апрель 2005 г.). «Магазинные кальциевые каналы». Физиологические обзоры . 85 (2): 757–810. doi : 10.1152/physrev.00057.2003 . ПМИД 15788710 .

[6] Бёрд Г.С., Хван С.Ю., Смит Дж.Т., Фукусима М., Бойлз Р.Р., Путни Дж.В. (ноябрь 2009 г.). «STIM1 — это датчик кальция, специализирующийся на цифровой передаче сигналов» . Современная биология . 19 (20): 1724–9. Бибкод : 2009CBio...19.1724B . дои : 10.1016/j.cub.2009.08.022 . ПМЦ 3552312 . ПМИД 19765994 .

[7] Ченг К.Т., Лю X, Онг Х.Л., Амбудкар И.С. (май 2008 г.). «Функциональные требования к Orai1 в каналах TRPC1-STIM1, управляемых магазином» . Журнал биологической химии . 283 (19): 12935–40. дои : 10.1074/jbc.C800008200 . ПМЦ 2442339 . ПМИД 18326500 .

[8] Кахалан, доктор медицинских наук (июнь 2009 г.). «Стимулирование депонированного входа Ca(2+)» . Природная клеточная биология . 11 (6): 669–77. дои : 10.1038/ncb0609-669 . ПМЦ 2721799 . ПМИД 19488056 .

[9] Яркони Ю., Камбье Ж.К. (сентябрь 2011 г.). «Дифференциальная экспрессия STIM1 в подмножествах Т- и В-клеток предполагает роль в определении амплитуды сигнала рецептора антигена» . Молекулярная иммунология . 48 (15–16): 1851–8. дои : 10.1016/j.molimm.2011.05.006 . ПМК 3163766 . ПМИД 21663969 .

[10] Чжоу Ю, Рамачандран С, О-Хора М, Рао А, Хоган П.Г. (март 2010 г.). «Архитектура пор кальциевого канала, управляемого депо ORAI1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4896–901. Бибкод : 2010PNAS..107.4896Z . дои : 10.1073/pnas.1001169107 . ПМК 2841875 . ПМИД 20194792 .

[11] Хоган П.Г., Рао А. (май 2007 г.). «Рассечение ICRAC, накопительного кальциевого тока». Тенденции биохимических наук . 32 (5): 235–45. дои : 10.1016/j.tibs.2007.03.009 . ПМИД 17434311 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]