Модель кинетической сегрегации активации Т-клеток
Кинетическая сегрегация - это модель, предложенная для механизма запуска Т-клеточного рецептора (TCR). [ 1 ] [ 2 ] Оно предлагает объяснение того, как связывание TCR со своим лигандом запускает активацию Т-клеток , на основе чувствительности к размеру участвующих молекул. Саймон Дж. Дэвис и Антон ван дер Мерве из Оксфордского университета предложили эту модель в 1996 году. Согласно модели, передача сигналов TCR инициируется путем отделения фосфатаз с большими внеклеточными доменами от комплекса TCR при связывании с его лигандом, что позволяет небольшим киназам фосфорилировать внутриклеточные домены TCR без ингибирования. Это также может быть применимо к другим рецепторам семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов, таким как CD28 .
Механизм
[ редактировать ]На плазматической мембране Т-клетки находится Т-клеточный рецептор (состоит из α,β-цепей и множества адаптерных белков CD3 ), а также молекулы, индуцирующие передачу сигнала (тирозинкиназа Lck фосфорилирует ITAM в комплексе CD3) и факторы, ингибирующие передачу сигнала. (тирозинфосфатазы CD45 и CD148 ). В покоящейся Т-клетке все молекулы неоднократно сталкиваются посредством диффузии . Комплекс TCR/ CD3 постоянно фосфорилируется с помощью Lck . Из-за обилия CD45 и CD148 в клеточной мембране фосфорилирование легко удаляется до того, как оно сможет рекрутировать нижестоящие сигнальные молекулы. Общее фосфорилирование TCR низкое, и тоническая передача сигналов TCR избегается. [ 3 ]
Комплекс TCR/пептид -MHC , образующийся, когда Т-клетка узнает свой лиганд на антигенпрезентирующей клетке (APC) и происходит контакт Т-клетка-APC, занимает короткую длину. Это приводит к образованию зон тесного контакта между мембранами Т-клетки и антигенпредставляющей клетки (на расстоянии ~15 нм) вокруг комплекса TCR/пептид-MHC. [ 3 ] Фосфатазы CD45 и CD148 с гораздо более крупными, чем TCR, эктодоменами стерически исключены из зон тесного контакта, в то время как эта область все еще доступна для малой киназы Lck. Это нарушает баланс активности киназы и активности фосфатазы, и фосфорилирование ITAM сильно благоприятствует. [ 3 ] Такое продолжительное фосфорилирование ITAM с помощью киназы Lck дает время для рекрутирования ZAP-70 , его активации путем фосфорилирования и последующего фосфорилирования адаптерных белков LAT и SLP-76 . Полная активация Т-клеток инициируется несколькими запускающими событиями, описанными выше. Когда мембраны Т-клеток и АРС разделяются, зона тесного контакта исчезает, и тирозинфосфатазы с крупными эктодоменами могут восстановить основное состояние. [ 3 ]
Подтверждающие доказательства
[ редактировать ]Во время связывания лиганда CD45 и CD148 исключаются из области TCR. [ 4 ] [ 5 ] Было также показано, что как укорочение CD45 и CD148 (следовательно, они способны входить в зону тесного контакта), так и удлинение MHC ингибируют запуск TCR. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Кроме того, на функцию клетки CAR влияет размер распознаваемого ею лиганда. [ 9 ] [ 10 ] Наконец, Т-клетки могут быть активированы с помощью pMHC, иммобилизованного на поверхности пластины, но не с помощью растворимого мономерного pMHC, что доказывает, что запуск TCR зависит от ограничения ширины между двумя мембранами. [ 11 ] [ 12 ]
Кинетическая сегрегация как модель для других сигнальных рецепторов
[ редактировать ]Передача сигнала, индуцированная антителами, с помощью CD28
[ редактировать ]В покоящихся Т-клетках не происходит суммарного фосфорилирования CD28 (одной из молекул, обеспечивающих костимулирующие сигналы, необходимые для активации Т-клеток). Модель кинетической сегрегации использует здесь то же объяснение, поскольку она обеспечивает низкое чистое фосфорилирование TCR в покоящихся Т-клетках, описанное ранее.
Связывание как обычных , так и суперагонистических (митогенных) антител в суспензии не ограничивает эффект дефосфорилирования фосфатаз, действующих на CD28. Однако когда эти антитела иммобилизуются (либо вторичными антителами, связанными с пластиком, либо Fc-рецепторами на других клетках ), возникают значительные стерические ограничения. Следует отметить, что иммобилизованное обычное антитело имеет менее заметные пространственные ограничения, чем иммобилизованное суперагонистическое антитело. Фосфатаза CD45 не полностью исключена из зоны тесного контакта, и поэтому сигнал, генерируемый в случае обычного антитела, слабее. Иммобилизованные суперагонистические антитела, связанные с CD28, полностью исключают фосфатазы CD45, и сигнал, приводящий к активации Т-клеток, становится сильнее.
Дальнейшие применения
[ редактировать ]Тирозинкиназа Lck функционирует либо в сочетании с молекулой корецептора ( CD4 или CD8 ), либо как свободная киназа Lck. Модель кинетической сегрегации может быть применена как к корецептор-зависимой, так и корецептор-независимой передаче сигналов через TCR.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мерфи, Кеннет (2017). Иммунобиология Джейнвей (9-е изд.). Нью-Йорк. п. 268. ИСБН 978-0815345510 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) - ^ ван дер Мерве, Пенсильвания; Душек, О (январь 2011 г.). «Механизмы запуска рецепторов Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 11 (1): 47–55. дои : 10.1038/nri2887 . ПМИД 21127503 . S2CID 22423010 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Дэвис, С.Дж.; ван дер Мерве, Пенсильвания (август 2006 г.). «Модель кинетической сегрегации: запуск TCR и не только». Природная иммунология . 7 (8): 803–9. дои : 10.1038/ni1369 . ПМИД 16855606 . S2CID 11631728 .
- ^ Варма, Р; Кампи, Дж; Йокосука, Т; Сайто, Т; Дастин, ML (июль 2006 г.). «Сигналы проксимальных рецепторов Т-клеток сохраняются в периферических микрокластерах и завершаются в центральном супрамолекулярном кластере активации» . Иммунитет . 25 (1): 117–27. doi : 10.1016/j.immuni.2006.04.010 . ПМК 1626533 . ПМИД 16860761 .
- ^ Лин, Дж; Вайс, А. (18 августа 2003 г.). «Тирозинфосфатаза CD148 исключается из иммунологического синапса и подавляет пролонгированную передачу сигналов Т-клеток» . Журнал клеточной биологии . 162 (4): 673–82. дои : 10.1083/jcb.200303040 . ПМК 2173795 . ПМИД 12913111 .
- ^ Ирлес, К; Саймонс, А; Мишель, Ф; Баккер, ТР; ван дер Мерве, Пенсильвания; Акуто, О. (февраль 2003 г.). «Эктодомен CD45 контролирует взаимодействие с GEM и активность Lck для оптимальной передачи сигналов TCR». Природная иммунология . 4 (2): 189–97. дои : 10.1038/ni877 . ПМИД 12496963 . S2CID 31201077 .
- ^ Чоудхури, К; Паркер, М; Миличич, А; Коул, ДК; Шоу, МК; Сьюэлл, АК; Стюарт-Джонс, Дж; Донг, Т; Гулд, КГ; ван дер Мерве, Пенсильвания (18 сентября 2009 г.). «Размеры комплекса пептид-главной гистосовместимости контролируют баланс проксимальной киназы-фосфатазы во время активации Т-клеток» . Журнал биологической химии . 284 (38): 26096–105. дои : 10.1074/jbc.M109.039966 . ПМК 2758009 . ПМИД 19628870 .
- ^ Чоудхури, К; Уайзман, Д; Браун, Миннесота; Гулд, К; ван дер Мерве, Пенсильвания (28 июля 2005 г.). «Запуск Т-клеточного рецептора критически зависит от размеров его пептид-лиганда MHC». Природа . 436 (7050): 578–82. Бибкод : 2005Natur.436..578C . дои : 10.1038/nature03843 . ПМИД 16049493 . S2CID 4319128 .
- ^ Перейти обратно: а б Блюмел, С; Хаусманн, С; Флюр, П; Шрискандараджа, М; Столлкап, ВБ; Бауэрле, Пенсильвания; Куфер, П. (август 2010 г.). «Расстояние эпитопа до мембраны клетки-мишени и размер антигена определяют эффективность опосредованного Т-клетками лизиса антителами BiTE, специфичными для большого поверхностного антигена меланомы» . Иммунология рака, иммунотерапия . 59 (8): 1197–209. дои : 10.1007/s00262-010-0844-y . ПМК 11030089 . ПМИД 20309546 . S2CID 10279696 .
- ^ Джеймс, SE; Гринберг, PD; Дженсен, MC; Лин, Ю; Ван, Дж; Тилль, Б.Г.; Раубичек А.А.; Форман, С.Дж.; Пресс, Огайо (15 мая 2008 г.). «Антигенная чувствительность CD22-специфического химерного TCR модулируется расстоянием целевого эпитопа от клеточной мембраны» . Журнал иммунологии . 180 (10): 7028–38. дои : 10.4049/jimmunol.180.10.7028 . ПМЦ 2585549 . ПМИД 18453625 .
- ^ Гепперт, Т.Д.; Липский, ЧП (15 марта 1987 г.). «Независимая от дополнительных клеток пролиферация клеток Т4 человека, стимулируемая иммобилизованными моноклональными антителами к CD3» . Журнал иммунологии . 138 (6): 1660–6. дои : 10.4049/jimmunol.138.6.1660 . ПМИД 3102594 . S2CID 26874072 .
- ^ Ма, З; Шарп, штат Калифорния; Дженми, Пенсильвания; Финкель, TH (февраль 2008 г.). «Самостоятельно закрепленные на поверхности мономерные агонисты pMHC запускают TCR с высокой чувствительностью» . ПЛОС Биология . 6 (2): е43. doi : 10.1371/journal.pbio.0060043 . ПМЦ 2253636 . ПМИД 18303949 .