Пересмотр рецептора Т -клеток
Т-клеточных рецепторов Пересмотр (альтернативный термин: редактирование рецепторов антигена ) является процессом в периферической иммунной системе, который используется зрелыми Т-клетками для изменения их исходной антигенной специфичности, основанной на перегруженных рецепторах Т-клеток (TCR). Этот процесс может привести к непрерывному появлению потенциально самореактивных Т-клеток в организме, а не контролируется центральным механизмом толерантности в тимусе [ 1 ] или лучше устранить такие самореактивные Т-клетки [ 2 ] С другой стороны и, таким образом, способствуя периферической толерантности - степень каждого из них еще не была полностью понята. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Этот процесс происходит во время образования Т -клеток с фолликулярным помощником в зародышевых центрах лимфатических узлов. [ 6 ] [ 7 ]
Пересмотр Т -клеток достигается за счет реактивации рекомбинационных ферментов RAG1 и/или RAG2 после активации Т -клеток на периферии и случайной рекомбинации последовательностей CDR . После ревизионного репертуара Т-клеток укрепляет все основные особенности самостоятельного и самоотверженного репертуара Т-клеток, генерируемых в тимусе, сохраняя при этом все его признаки-реакционная способность в отношении иностранных антигенов и гомеостатическая пролиферация в ответ на само-МХК, так что, так -Побавленная тоническая сигнализация. [ 5 ]
Фон регуляции специфичности Т -клеток
[ редактировать ]Первоначальные процессы диверсификации ( соматическая V (D) J рекомбинация или преобразование генов и добавление нуклеотидов) встречаются в первичном лимфоидном органе ( тимус ) и приводят к очень высокому разнообразию (> 10 14 ) TCR, которые способны распознавать практически любую антигенную структуру/последовательность. Парадигма адаптивного иммунитета заключается в том, что одна Т -клетка образуется только в тимусе, а при выходе из тимуса она может экспрессировать только один TCR с уникальной и окончательной специфичностью антигена, который не может быть изменен. Это неверно, так как двойные рецепторные Т -клетки действительно существуют на периферии, и однорецепторные Т -клетки могут модифицировать ее специфичность или восстановить там второй TCR. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Эти Т-клетки, распознавающие самоструктуру (комплексы пептидов/MHC), немедленно выводятся в тимусе сразу в процессе центральной толерантности , однако это не на 100% снова эффективно. В результате существует множество самореактивных Т-клеток, эмигрирующих от тимуса в периферию, и выполняют их эффекторные функции, включая цитототоксические и вспомогательные активности, в конечном итоге приводят к аутоиммунитету . Периферическая толерантность -это механизм, контролирующий такие аутореактивные Т-клетки во вторичных лимфоидных органах, кровообращении крови и все нелимфоидные ткани различными средствами. Процесс пересмотра TCR генерирует гораздо более высокую пластичность Т -клеток в разработке адаптивной иммунной системы, чем мы ранее ожидали.
Доказательства пересмотра TCR
[ редактировать ]пересмотра Т-клеток, зависящий от активации Процесс [ 11 ] и нокауть [ 12 ] [ 13 ] мышиные модели или в самореактивных традиционных Т-клетках на мыши [ 13 ] [ 14 ] или человек. [ 15 ] Поскольку этот процесс является случайным, он также может привести к появлению DE novo аутореактивных TCR на изначально неконфекционных Т-клетках или даже переключению между линиями Т-клеток, такими как T-регуляторные клетки и клетки TH17 [ 16 ] или гамма/дельта и альфа/бета -Т -клетки . [ 17 ]
Современные знания по редактированию рецепторов антигена как в Т -клетках, так и в В -клетках далеки от полного, но оно оказывает существенное влияние на центральную догму иммунологии - контроль адаптивных иммунных клеток, их специфичность и регуляцию.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Vaitaitis, Gisela M.; Пулин, Мишель; Сандерсон, Ричард Дж.; Хаскинс, Кэтрин; Вагнер, Дэвид Х. (1 апреля 2003 г.). «Режущая кромка: индуцированная CD40 экспрессия рекомбинации, активирующего гена (RAG) 1 и RAG2: механизм генерации аутоагрессивных Т-клеток на периферии» . Журнал иммунологии . 170 (7): 3455–3459. doi : 10.4049/jimmunol.170.7.3455 . ISSN 0022-1767 . PMID 12646605 .
- ^ Симмонс, Калинн Б.; Вубшет, Марамавит; Эймс, Кристина Т.; МакМахан, Кэтрин Дж.; Хейл, Дж. Скотт; Финк, Памела Дж. (2012). «Модуляция поверхностной экспрессии TCRβ во время пересмотра TCR» . Клеточная иммунология . 272 (2): 124–129. doi : 10.1016/j.cellimm.2011.10.022 . ISSN 1090-2163 . PMC 3244515 . PMID 22138498 .
- ^ Мостославский, Рауль; Альт, Фредерик У. (июнь 2004 г.). «Пересмотр рецептора в Т -клетках: открытый вопрос?». Тенденции в иммунологии . 25 (6): 276–279. doi : 10.1016/j.it.2004.04.001 . ISSN 1471-4906 . PMID 15145316 .
- ^ Вагнер, Дэвид Х. (апрель 2007 г.). «Переиздать репертуар Т-клеток: редактирование TCR и пересмотр TCR навсегда и плохо». Клиническая иммунология (Орландо, штат Флорида) . 123 (1): 1–6. doi : 10.1016/j.clim.2006.08.006 . ISSN 1521-6616 . PMID 16990051 .
- ^ Jump up to: а беременный Хейл, Дж. Скотт; Финк, Памела Дж. (Апр 2010). "Пересмотр рецептора Т-клеток: друг или враг?" Полем Иммунология . 129 (4): 467–473. doi : 10.1111/j.1365-2567.2010.03250.x . ISSN 1365-2567 . PMC 2842493 . PMID 20201984 .
- ^ Купер, Кристин Дж.; Турк, Гейл Л.; Солнце, Миньи; Фарр, Эндрю Дж.; Финк, Памела Дж. (1 декабря 2004 г.). «Передовая края: пересмотр TCR происходит в зародышевых центрах» . Журнал иммунологии . 173 (11): 6532–6536. doi : 10.4049/jimmunol.173.11.6532 . ISSN 0022-1767 . PMID 15557142 .
- ^ Хигдон, Лорен Э.; Deets, Katherine A.; Фризен, Трэвис Дж.; Сзе, Кай-Инь; Финк, Памела Дж. (15 апреля 2014 г.). «На пересмотр рецептора в CD4 T-клетках влияет образование фолликулярных вспомогательных Т-клеток и взаимодействия зародышевых центров» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (15): 5652–5657. Bibcode : 2014pnas..111.5652H . doi : 10.1073/pnas.1321803111 . ISSN 1091-6490 . PMC 3992682 . PMID 24706795 .
- ^ Он, Синь; Janeway, Charles A.; Левин, Мэтью; Робинсон, Ева; Престон-Хурлбурт, Паула; Вирет, Кристоф; Ритбо, Ким (февраль 2002 г.). «Двойные рецепторные Т -клетки расширяют иммунный репертуар для иностранных антигенов». Природа иммунология . 3 (2): 127–134. doi : 10.1038/ni751 . ISSN 1529-2908 . PMID 11812989 . S2CID 23163549 .
- ^ Моррис, Джеральд П.; Аллен, Пол М. (1 июня 2009 г.). «Передовая края: очень аллореактивные двойные TCR T-клетки играют доминирующую роль при заболевании трансплантата против хоста» . Журнал иммунологии . 182 (11): 6639–6643. doi : 10.4049/jimmunol.0900638 . ISSN 1550-6606 . PMC 3196624 . PMID 19454656 .
- ^ Ni, Peggy P.; Соломон, Бенджамин; Ши, Чжи-Сонг; Аллен, Пол М.; Моррис, Джеральд П. (15 августа 2014 г.). «Способность переставлять двойные TCR увеличивает положительный отбор, что приводит к увеличению алло- и аутореактивных репертуаров Т-клеток» . Журнал иммунологии . 193 (4): 1778–1786. doi : 10.4049/jimmunol.1400532 . ISSN 1550-6606 . PMC 4119549 . PMID 25015825 .
- ^ МакМахан, CJ; Финк, PJ (ноябрь 1998 г.). «Рэг -реэкспрессия и рекомбинация ДНК в локусах рецептора Т -клеток в периферических CD4+ T -клетках» . Иммунитет . 9 (5): 637–647. doi : 10.1016/s1074-7613 (00) 80661-5 . ISSN 1074-7613 . PMID 9846485 .
- ^ Хуан, Чинг-Ю; Голуб, Рэйчел; Ву, Джиллиан Э.; Канагава, Осами (1 апреля 2002 г.). «Супертиген-индуцированная TCR Альфа-локус Вторичная перестройка: роль в индукции толерантности» . Журнал иммунологии . 168 (7): 3259–3265. doi : 10.4049/jimmunol.168.7.3259 . ISSN 0022-1767 . PMID 11907080 .
- ^ Jump up to: а беременный Takase, Mitsuyo; Канагава, Эдит М.; Канагава, Осами (15 августа 2007 г.). «Возрастное пересмотр TCR, опосредованная взаимодействием между алфавитом TCR и самоантигенами» . Журнал иммунологии . 179 (4): 2163–2169. doi : 10.4049/jimmunol.179.4.2163 . ISSN 0022-1767 . PMID 17675475 .
- ^ Bynoe, Margaret S.; Вирет, Кристоф; Флавелл, Ричард А.; Janeway, Charles A. (22 февраля 2005 г.). «Т -клетки от эпикутатно иммунизированных мышей склонны к пересмотру рецептора Т -клеток» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (8): 2898–2903. Bibcode : 2005pnas..102.2898b . doi : 10.1073/pnas.0409880102 . ISSN 0027-8424 . PMC 549496 . PMID 15708975 .
- ^ Лантельм, Эрика; Орландо, Лука; Порседда, Паола; Туринетто, Валентина; Де Марки, Марио; Аморосо, Антонио; Мантовани, Стефания; Гиачино, Клаудия (январь 2008 г.). «Модель рецептора T -клеток in vitro в зрелых CD8+ T -клетках человека». Молекулярная иммунология . 45 (2): 328–337. Doi : 10.1016/j.molimm.2007.06.153 . ISSN 0161-5890 . PMID 17659780 .
- ^ Зен, Дитмар; Беван, Майкл Дж.; Финк, Памела Дж. (1 ноября 2007 г.). «Передовая края: ревизия TCR влияет на преимущественно клетки Foxp3 и перемещает их к линии Th17» . Журнал иммунологии . 179 (9): 5653–5657. doi : 10.4049/jimmunol.179.9.5653 . ISSN 0022-1767 . PMC 2776039 . PMID 17947636 .
- ^ Зиглер, Хендрик; Уэлкер, Кристиан; Стерк, Марко; Haarer, Jan; Rammensee, Hans-Georg; Handgretinger, Rupert; Шилбах, Карин (2014). «Периферические клетки CD4 (+) VΔ1 (+) γΔT могут развиваться в клетки αβT» . Границы в иммунологии . 5 : 645. DOI : 10.3389/fimmu.2014.00645 . ISSN 1664-3224 . PMC 4329445 . PMID 25709606 .