Мембранный рецептор эстрогена
Мембранные рецепторы эстрогена ( mER ) представляют собой группу рецепторов , которые связывают эстроген . [ 1 ] [ 2 ] В отличие от ядерных рецепторов эстрогена , которые опосредуют свои эффекты посредством более медленных геномных механизмов, mER представляют собой рецепторы клеточной поверхности , которые быстро изменяют клеточную сигнализацию посредством модуляции внутриклеточных сигнальных каскадов . [ 3 ] [ 4 ]
Ядерные рецепторы эстрогена, такие как ERα и ERβ, становятся mER посредством пальмитоилирования , посттрансляционной модификации , которая усиливает ассоциацию ER с кавеолином-1 , обеспечивая транспортировку ER к мембране или мембранным кавеолам . [ 5 ] [ 6 ] Другие предполагаемые mER включают GPER (GPR30), GPRC6A , ER-X , ERx и Gq - mER . [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Связь структура-функция
[ редактировать ]У мышей и людей локализация ERβ в плазматической мембране происходит после пальмитоилирования цистеина 418. [ 10 ] Димеризация mERs, по-видимому, необходима для их функции в быстрой передаче сигналов клетками. [ 11 ]
Сигнальные механизмы
[ редактировать ]Рецепторы, связанные с G-белком
[ редактировать ]Различные электрофизиологические исследования подтверждают передачу сигналов E2 через GPCR. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Считается, что mER активируют рецепторы, связанные с G-белком, для регуляции Ca2+-каналов L-типа и активации сигнальных каскадов протеинкиназы A (PKA) , протеинкиназы C (PKC) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). [ 15 ] [ 16 ]
Было продемонстрировано, что активация Gq-связанных mER (Gq-mERs) быстро увеличивает возбудимость мембран различных типов нейрональных клеток за счет десенсибилизации GABA B рецептора взаимодействия с связанными с G-белком внутренними выпрямляющими K+-каналами (GIRK) . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
mGluRs
[ редактировать ]Локализация mER в кавеолах позволяет им удерживаться в непосредственной близости от специфических рецепторов, таких как mGluRs. [ 20 ] Различные исследования продемонстрировали способность mER активировать передачу сигналов mGluR даже в отсутствие глутамата. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Считается, что передача сигналов ER/mGluR очень важна для мотивационного поведения женщин. Интересно, что модификация экспрессии кавеолина, по-видимому, изменяет природу взаимодействий ER-mGluR. [ 24 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мембранные рецепторы эстрогена участвуют в репродуктивной, сердечно-сосудистой, нервной и иммунной функциях, включая рак, нейродегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. [ 25 ] [ 26 ]
Рак
[ редактировать ]Пути GPER1 модифицируют местное воспаление и усиливают клеточный иммунный ответ при раке молочной железы и меланоме, что делает его сильным прогностическим маркером. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
Нейродегенеративное заболевание
[ редактировать ]mER обладают продемонстрированным нейропротекторным эффектом против нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, что, как полагают, лежит в основе более низкой заболеваемости этим расстройством у женщин по сравнению с мужчинами. [ 30 ] [ 31 ]
Сердечно-сосудистые заболевания
[ редактировать ]Было продемонстрировано, что mERβ смягчает патологию сердечных клеток, вызванную ангиотензином II . [ 10 ] [ 32 ] Активация mER, но не передачи сигналов ядерного ER в сосудистых эпителиальных клетках способствует защите от повреждения сосудов у мышей. Для этого эффекта необходим стриатин, каркасный белок, который связывает mER с мембранными кавеолами. [ 33 ]
Зависимость
[ редактировать ]Склонность к зависимости, по-видимому, опосредована половыми гормонами, такими как эстроген. [ 34 ] В схеме нейронного вознаграждения ядерные ER обычно не экспрессируются, и было продемонстрировано, что mER действуют на mGluR5, облегчая поведенческие и нейрохимические эффекты, вызванные психостимуляторами. [ 35 ] [ 36 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Солтысик К., Чекай П. (апрель 2013 г.). «Мембранные рецепторы эстрогена – альтернативный ли путь действия эстрогенов?». Журнал физиологии и фармакологии . 64 (2): 129–142. ПМИД 23756388 .
- ^ Мицевич П.Е., Келли М.Дж. (2012). «Мембранная регуляция функции гипоталамуса эстрогеновыми рецепторами» . Нейроэндокринология . 96 (2): 103–110. дои : 10.1159/000338400 . ПМЦ 3496782 . ПМИД 22538318 .
- ^ Jump up to: а б Мицевич П.Е., Мермельштейн П.Г. (август 2008 г.). «Мембранные рецепторы эстрогена, действующие через метаботропные рецепторы глутамата: новый механизм действия эстрогена в мозге» . Молекулярная нейробиология . 38 (1): 66–77. дои : 10.1007/s12035-008-8034-z . ПМК 2663000 . ПМИД 18670908 .
- ^ Разанди М., Педрам А., Грин Г.Л., Левин Э.Р. (февраль 1999 г.). «Клеточная мембрана и ядерные рецепторы эстрогена (ER) происходят из одного транскрипта: исследования ERalpha и ERbeta, экспрессируемых в клетках яичника китайского хомячка» . Молекулярная эндокринология . 13 (2): 307–319. дои : 10.1210/mend.13.2.0239 . ПМИД 9973260 .
- ^ Разанди М., Алтон Дж., Педрам А., Гоншани С., Уэбб П., Левин Э.Р. (март 2003 г.). «Идентификация структурной детерминанты, необходимой для локализации и функции альфа-рецептора эстрогена на плазматической мембране» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1633–1646. дои : 10.1128/MCB.23.5.1633-1646.2003 . ПМК 151696 . ПМИД 12588983 .
- ^ Левин Э.Р. (декабрь 2009 г.). «Эстрогеновые рецепторы плазматической мембраны» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 20 (10): 477–482. дои : 10.1016/j.tem.2009.06.009 . ПМЦ 3589572 . ПМИД 19783454 .
- ^ Мицевич П.Е., Келли М.Дж. (2012). «Мембранная регуляция функции гипоталамуса эстрогеновыми рецепторами» . Нейроэндокринология . 96 (2): 103–110. дои : 10.1159/000338400 . ПМЦ 3496782 . ПМИД 22538318 .
- ^ Пи М., Паррилл А.Л., Куорлз Л.Д. (декабрь 2010 г.). «GPRC6A опосредует негеномные эффекты стероидов» . Журнал биологической химии . 285 (51): 39953–39964. дои : 10.1074/jbc.M110.158063 . ПМК 3000977 . ПМИД 20947496 .
- ^ Арнал Дж. Ф., Ленфант Ф., Метивье Р., Флурио Г., Генрион Д., Адланмерини М. и др. (июль 2017 г.). «Мембранные и ядерные действия альфа-рецепторов эстрогена: от тканевой специфичности к медицинским последствиям». Физиологические обзоры . 97 (3): 1045–1087. doi : 10.1152/physrev.00024.2016 . ПМИД 28539435 . S2CID 42396301 .
- ^ Jump up to: а б Ахлувалия, Амрита; Хоа, Нил; Морейра, Дебби; Азиз, Дэниел; Сингх, Каранвир; Патель, Хушин Н; Левин, Эллис Р. (19 декабря 2022 г.). «Мембранный рецептор эстрогена β достаточен для смягчения патологии сердечных клеток» . Эндокринология . 164 (2). дои : 10.1210/endocr/bqac200 . ISSN 1945-7170 . ПМИД 36461668 .
- ^ Разанди, Махназ; Педрам, Али; Мерхенталер, Иштван; Грин, Джеффри Л.; Левин, Эллис Р. (1 декабря 2004 г.). «Рецепторы эстрогена плазматической мембраны существуют и функционируют как димеры» . Молекулярная эндокринология . 18 (12): 2854–2865. дои : 10.1210/me.2004-0115 . ISSN 0888-8809 . ПМИД 15231873 .
- ^ Лагранж, Андре Х.; Рённеклейв, Олин К.; Келли, Мартин Дж. (1 апреля 1997 г.). «Модуляция рецепторов, связанных с G-белком, с помощью рецептора эстрогена, который активирует протеинкиназу А» . Молекулярная фармакология . 51 (4): 605–612. дои : 10.1124/моль.51.4.605 . ISSN 0026-895X . ПМИД 9106625 .
- ^ Гу, Цинь; Мосс, Роберт Л. (февраль 1998 г.). «Новый механизм негеномного действия 17β-эстрадиола на каинат-индуцированные токи в изолированных нейронах гиппокампа крысы CA1» . Журнал физиологии . 506 (3): 745–754. дои : 10.1111/j.1469-7793.1998.745bv.x . ISSN 0022-3751 . ПМК 2230751 . ПМИД 9503335 .
- ^ Цю, Цзянь; Босх, Марта А.; Тобиас, Сандра К.; Гранди, Дэвид К.; Сканлан, Томас С.; Рённеклейв, Олин К.; Келли, Мартин Дж. (22 октября 2003 г.). «Быстрая передача сигналов эстрогена в нейронах гипоталамуса включает новый связанный с G-белком эстрогеновый рецептор, который активирует протеинкиназу C» . Журнал неврологии . 23 (29): 9529–9540. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-29-09529.2003 . ISSN 0270-6474 . ПМК 6740471 . ПМИД 14573532 .
- ^ Коулман, Кевин, М. (2001). «Внутриклеточные сигнальные пути: негеномные действия эстрогенов и лиганд-независимая активация рецепторов эстрогена» . Границы бионауки . 6 (1): Д1379-91. doi : 10.2741/Коулман . ПМИД 11578956 .
{{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Фу, Сяо-Дун; Симончини, Томмазо (август 2008 г.). «Внеядерная передача сигналов рецепторов эстрогена» . ИУБМБ Жизнь . 60 (8): 502–510. дои : 10.1002/iub.80 . ISSN 1521-6543 . ПМИД 18618586 . S2CID 5058096 .
- ^ Смит, AW; Бош, Массачусетс; Вагнер, Э.Дж.; Рённеклейв, ОК; Келли, MJ (1 сентября 2013 г.). «Лиганд мембранного рецептора эстрогена STX быстро усиливает ГАМКергическую передачу сигналов в нейронах NPY/AgRP: роль в опосредовании анорексигенных эффектов 17β-эстрадиола» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 305 (5): E632–E640. дои : 10.1152/ajpendo.00281.2013 . ISSN 0193-1849 . ПМК 3761166 . ПМИД 23820624 .
- ^ Келли, Мартин Дж.; Цю, Цзянь; Вагнер, Эдвард Дж.; Рённеклейв, Олин К. (декабрь 2002 г.). «Быстрое воздействие эстрогена на активацию рецепторов, связанных с G-белком, калиевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС)» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 83 (1–5): 187–193. дои : 10.1016/S0960-0760(02)00249-2 . ПМИД 12650715 . S2CID 21184175 .
- ^ Келли, Мартин Дж.; Рённеклейв, Олин К. (сентябрь 2009 г.). «Контроль возбудимости нейронов ЦНС эстрогенами посредством мембранно-инициируемой передачи сигналов» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 308 (1–2): 17–25. дои : 10.1016/j.mce.2009.03.008 . ПМК 2701913 . ПМИД 19549588 .
- ^ Мейтцен, Джон; Бритсон, Кайла А.; Туомела, Криста; Мермельштейн, Пол Г. (февраль 2019 г.). «Экспрессия избранных генов, необходимых для передачи сигналов мембраносвязанных рецепторов эстрогена, различается в зависимости от пола в гиппокампе взрослых крыс» . Стероиды . 142 : 21–27. doi : 10.1016/j.steroids.2017.09.012 . ПМЦ 5874170 . ПМИД 28962849 .
- ^ Мицевич, Павел Е.; Мермельштейн, Пол Г. (август 2008 г.). «Мембранные рецепторы эстрогена, действующие через метаботропные рецепторы глутамата: новый механизм действия эстрогена в мозге» . Молекулярная нейробиология . 38 (1): 66–77. дои : 10.1007/s12035-008-8034-z . ISSN 0893-7648 . ПМК 2663000 . ПМИД 18670908 .
- ^ Булвар, Марисса И.; Вейк, Джейсон П.; Беклунд, Брайан Р.; Куо, Сидни П.; Грот, Рэйчел Д.; Мермельштейн, Пол Г. (18 мая 2005 г.). «Эстрадиол активирует передачу сигналов метаботропных глутаматных рецепторов группы I и II, что приводит к противоположным влияниям на белок, связывающий элементы ответа цАМФ» . Журнал неврологии . 25 (20): 5066–5078. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1427-05.2005 . ISSN 0270-6474 . ПМК 6724851 . ПМИД 15901789 . S2CID 16737794 .
- ^ Хуан, Гуан Чжэ; Вулли, Кэтрин С. (июнь 2012 г.). «Эстрадиол резко подавляет торможение в гиппокампе посредством сексуально-специфического эндоканнабиноида и mGluR-зависимого механизма» . Нейрон . 74 (5): 801–808. дои : 10.1016/j.neuron.2012.03.035 . ПМЦ 3372866 . ПМИД 22681685 .
- ^ Булвар, Марисса И.; Кордасевич, Холли; Мермельштейн, Пол Г. (12 сентября 2007 г.). «Белки кавеолина необходимы для выраженного воздействия мембранных рецепторов эстрогена на нейроны» . Журнал неврологии . 27 (37): 9941–9950. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1647-07.2007 . ISSN 0270-6474 . ПМК 6672640 . ПМИД 17855608 . S2CID 17262672 .
- ^ Деру, Би Джей (1 марта 2006 г.). «Эстрогеновые рецепторы и болезни человека» . Журнал клинических исследований . 116 (3): 561–570. дои : 10.1172/JCI27987 . ISSN 0021-9738 . ПМК 2373424 . ПМИД 16511588 .
- ^ Арналь, Жан-Франсуа; Ребенок, Франсуаза; Метивье, Рафаэль; Флурио, Жиль; Генрион, Дэниел; Адланмерини, морской пехотинец; Фонтейн, Корали; Гурди, Пьер; Шамбон, Пьер; Каценелленбоген, Бенита; Каценелленбоген, Джон (01 июля 2017 г.). «Мембранные и ядерные действия альфа-рецепторов эстрогена: от тканевой специфичности к медицинским последствиям» . Физиологические обзоры . 97 (3): 1045–1087. doi : 10.1152/physrev.00024.2016 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 28539435 . S2CID 42396301 .
- ^ Ариас-Полидо, Хью; Ройс, Мелани; Гонг, Юн; Жосте, Нэнси; Ломо, Лесли; Ли, Санг-Джон; Чахер, Пророк; Вершреген, Клэр; Лара, Джоанна; Просниц, Эрик Р.; Кристофанилли, Массимо (август 2010 г.). «GPR30 и экспрессия рецепторов эстрогена: новый взгляд на гормональную зависимость воспалительного рака молочной железы» . Исследования и лечение рака молочной железы 123 (1): 51–58. дои : 10.1007/ s10549-009-0631-7 ISSN 0167-6806 . ПМК 2904403 . ПМИД 19902352 .
- ^ Натале, Кристофер А; Ли, Цзиньян; Чжан, Цзюньцянь; Дахал, Анкит; Денчев, Цвете; Стангер, Бен З.; Ридки, Тодд В. (16 января 2018 г.). «Активация передачи сигналов рецептора эстрогена, связанного с G-белком, ингибирует меланому и улучшает ответ на блокаду иммунных контрольных точек» . электронная жизнь . 7 . doi : 10.7554/eLife.31770 . ISSN 2050-084X . ПМК 5770157 . ПМИД 29336307 .
- ^ Левин, Эллис Р.; Пьетрас, Ричард Дж. (апрель 2008 г.). «Эстрогеновые рецепторы вне ядра при раке молочной железы» . Исследование и лечение рака молочной железы . 108 (3): 351–361. дои : 10.1007/s10549-007-9618-4 . ISSN 0167-6806 . ПМИД 17592774 . S2CID 11394158 .
- ^ Роке, К.; Мендес-Оливейра, Ж.; Дуарте-Чендо, К.; Бальтазар, Г. (октябрь 2019 г.). «Роль рецептора эстрогена 1, связанного с G-белком, в неврологических расстройствах» . Границы нейроэндокринологии . 55 : 100786. doi : 10.1016/j.yfrne.2019.100786 . ПМИД 31513775 . S2CID 202043731 .
- ^ Серри, Сильвия; Мусь, Людмила; Бландини, Фабио (30 июля 2019 г.). «Болезнь Паркинсона у женщин и мужчин: в чем разница?» . Журнал болезни Паркинсона . 9 (3): 501–515. дои : 10.3233/JPD-191683 . ПМК 6700650 . ПМИД 31282427 .
- ^ Цянь, Чэньюэ; Лю, Цзинджин; Лю, Хуадун (03 октября 2023 г.). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора эстрогена для лечения сердечной недостаточности» . Обзоры сердечной недостаточности . 29 (1): 125–131. дои : 10.1007/s10741-023-10356-9 . ISSN 1573-7322 . ПМЦ 10904494 . ПМИД 37783987 . S2CID 263607262 .
- ^ Мендельсон, Майкл Э.; Карас, Ричард Х. (1 июля 2010 г.). «Быстрый прогресс в передаче сигналов неядерных рецепторов эстрогена» . Журнал клинических исследований . 120 (7): 2277–2279. дои : 10.1172/JCI43756 . ISSN 0021-9738 . ПМЦ 2898619 . ПМИД 20577045 .
- ^ Фатторе, Лиана; Мелис, Мириам; Фадда, Паола; Фратта, Уолтер (август 2014 г.). «Половые различия при аддиктивных расстройствах» . Границы нейроэндокринологии . 35 (3): 272–284. doi : 10.1016/j.yfrne.2014.04.003 . ПМИД 24769267 . S2CID 45385549 .
- ^ Мартинес, Луис А.; Петерсон, Бритни М.; Мейзель, Роберт Л.; Мермельштейн, Пол Г. (сентябрь 2014 г.). «Усиление эстрадиолом локомоторной сенсибилизации, вызванной кокаином, у самок крыс требует активации mGluR5» . Поведенческие исследования мозга . 271 : 39–42. дои : 10.1016/j.bbr.2014.05.052 . ПМК 4636080 . ПМИД 24893316 .
- ^ Тонн Эйзингер, Кэтрин Р.; Ларсон, Эрин Б.; Булвар, Марисса И.; Томас, Марк Дж.; Мермельштейн, Пол Г. (май 2018 г.). «Передача сигналов мембранных рецепторов эстрогена влияет на схему вознаграждения женского мозга, влияя на мотивированное поведение» . Стероиды . 133 : 53–59. doi : 10.1016/j.steroids.2017.11.013 . ПМЦ 5864533 . ПМИД 29195840 .