Прогуанил
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Палудрин, другие |
| Другие имена | хлоргуанид, хлоргуанид [ 1 ] |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 75% |
| Метаболизм | Печенью ( CYP2C19 ) |
| Метаболиты | циклогуанил и 4-хлорфенилбигуанид |
| Период полувыведения | 12–21 час [ 2 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.007.196 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 11 Н 16 Cl N 5 |
| Молярная масса | 253.73 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 129 ° С (264 ° F) |
| (проверять) | |
Прогуанил , также известный как хлоргуанид и хлоргуанид , представляет собой лекарство, используемое для лечения и профилактики малярии . [ 3 ] [ 4 ] Его часто используют вместе с хлорохином или атоваквоном . [ 4 ] [ 3 ] При использовании с хлорохином эта комбинация будет лечить легкую малярию, устойчивую к хлорохину. [ 3 ] Его принимают внутрь. [ 4 ]
Побочные эффекты включают диарею, запор, кожную сыпь, выпадение волос и зуд. [ 3 ] Поскольку малярия имеет тенденцию протекать более тяжело во время беременности , польза от нее обычно перевешивает риск. [ 3 ] При использовании во время беременности его следует принимать с фолатом . [ 3 ] Вероятно, его можно безопасно использовать во время грудного вскармливания . [ 3 ] Прогуанил преобразуется в печени в активный метаболит циклогуанил . [ 4 ]
Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 5 ] В США и Канаде он доступен только в комбинации атоваквон/прогуанил . [ 6 ]
История
[ редактировать ]Когда нападение Японии на Перл-Харбор положило начало Второй мировой войне в Тихом океане , США очень заинтересовались противомалярийными препаратами и профинансировали крупную совместную американо-британскую программу по поиску новых нетоксичных и простых в производстве лекарств такого типа. [ 7 ] К ней присоединилась группа под руководством Фрэнка Роуза из отдела медицинской химии компании Imperial Chemical Industries (позже фармацевтического подразделения, которое в конечном итоге вышло в состав Zeneca ) в Блэкли , которая ранее разработала способ производства мепакрина , противомалярийного препарата, производимого исключительно в Германии. война. [ 7 ]
Роуз и его коллега Фрэнк Курд решили сконцентрироваться на пиримидинах, поскольку их относительно легко синтезировать, хотя Консультативная группа рекомендовала не делать этого, поскольку к тому времени большинство противомалярийных препаратов представляли собой либо хинолины , либо акридины . Проверяя одно за другим перспективные производные 2,4-диаминопиридина с основной боковой цепью и бензоидным фрагментом , они заметили геометрическую закономерность в эффективных аналогах и задались вопросом, смогут ли они воспроизвести их интересную биологическую активность с еще более простыми молекулами, без пиримидинового кольца. и попробовал бигуаниды (тогда называемые дигуанидами), с которыми Роуз был знаком благодаря своим более ранним исследованиям сульфонамидов, и получил большой эффект. [ 8 ] Препарат был представлен компанией ICI в 1945 году.
Медицинское использование
[ редактировать ]Прогуанил используется для профилактики и лечения малярии как у взрослых, так и у детей, особенно в регионах, где к хлорохину устойчивая малярия P. falciparum зарегистрирована . Обычно его принимают в сочетании с атоваквоном , другим противомалярийным препаратом. [ 9 ]
Он также эффективен при лечении большинства других форм P. falciparum с множественной лекарственной устойчивостью ; вероятность успеха превышает 93%. [ 10 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Прогуанил обычно хорошо переносится, и у большинства людей не возникает побочных эффектов. Однако общие побочные эффекты включают боль в животе, тошноту, головную боль и лихорадку. Прием прогуанила во время еды может уменьшить эти побочные эффекты. [ 11 ] Прогуанил не следует принимать людям с тяжелыми нарушениями функции почек, беременным женщинам и женщинам, кормящим грудью, детям весом менее 5 кг. [ 12 ] Также сообщалось о повышении уровня ферментов печени, который может оставаться высоким в течение 4 недель после завершения лечения. [ 13 ]
Механизм
[ редактировать ]При использовании отдельно прогуанил действует как пролекарство . Его активный метаболит циклогуанил является ингибитором дигидрофолатредуктазы ( ДГФР). [ 14 ] Хотя и млекопитающие, и паразиты производят DHFR, ингибирующая активность циклогуанила специфична для паразитического DHFR. Этот фермент является важным компонентом цикла фолиевой кислоты. Ингибирование DHFR не позволяет паразиту перерабатывать дигидрофолат обратно в тетрагидрофолат (ТГФ). ТГФ необходим для синтеза ДНК, синтеза аминокислот и метилирования; таким образом, ингибирование DHFR останавливает эти процессы. [ 15 ]
Прогуанил проявляет синергизм при использовании в сочетании с противомалярийным атоваквоном. Этот механизм действия отличается от того, когда прогуанил использовался в качестве отдельного агента. В этом случае считается, что он не действует как ингибитор DHFR. Было показано, что добавление прогуанила снижает устойчивость к атоваквону и увеличивает способность атоваквона запускать митохондриальный апоптотический каскад. [ 16 ] Это обычно называют «коллапсом мембранного потенциала митохондрий». [ 17 ] Прогуанил снижает эффективную концентрацию атоваквона, необходимую для повышения проницаемости митохондриальной мембраны. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мельхорн Х (2008). «Прогуанил» . Энциклопедия паразитологии: AM . Springer Science & Business Media. п. 388. ИСБН 9783540489948 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.
- ^ «Таблетки Маларона (атоваквон / прогуанил), педиатрические таблетки. Полная информация о назначении» (PDF) . ГлаксоСмитКляйн. Research Triangle Park, NC 27709. Архивировано (PDF) из оригинала 20 сентября 2016 года . Проверено 14 июля 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 г. Всемирная организация здравоохранения. стр. 199, 203. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
- ^ Jump up to: а б с д «Атоваквон и прогуанил гидрохлорид» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Прогуанил» . www.medscape.com . Медскейп. Архивировано из оригинала 9 ноября 2016 года . Проверено 8 ноября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Квирк В.М. (2004). «Война и перемены в фармацевтической промышленности: сравнительное исследование Великобритании и Франции в двадцатом веке» . Предприятия и история . 36 (2): 64. doi : 10.3917/eh.036.0064 .
- ^ Сосущий CW, Лэнгли BW (1990). «Фрэнсис Лесли Роуз: 27 июня 1909 г. — 3 марта 1988 г.» . Биографические мемуары членов Королевского общества. Королевское общество (Великобритания) . 36 : 491–524 (503–505). дои : 10.1098/rsbm.1990.0041 . ПМИД 11616178 . S2CID 40302178 .
- ^ «Малярия» . Медицинская энциклопедия MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 17 ноября 2016 года . Проверено 16 ноября 2016 г.
- ^ Боггильд А.К., Париз М.Э., Льюис Л.С., Кейн К.К. (февраль 2007 г.). «Атоваквон-прогуанил: отчет совещания экспертов CDC по химиопрофилактике малярии (II)» . Американский журнал тропической медицины и гигиены . 76 (2): 208–223. дои : 10.4269/ajtmh.2007.76.208 . ПМИД 17297027 .
- ^ «Побочные эффекты атоваквона и прогуанила (пероральный прием)» . Клиника Мэйо . Архивировано из оригинала 9 ноября 2016 года . Проверено 8 ноября 2016 г.
- ^ «CDC – Малярия – Путешественники – Выбор препарата для профилактики малярии» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) . Архивировано из оригинала 13 ноября 2016 года . Проверено 8 ноября 2016 г.
- ^ Луарисуван С., Вилайратана П., Чалермарут К., Раттанапонг Й., Кэнфилд С.Дж., Хатчинсон Д.Б. (апрель 1999 г.). «Эффективность и безопасность атоваквона/прогуанила по сравнению с мефлохином для лечения острой малярии Plasmodium falciparum в Таиланде». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 60 (4): 526–532. дои : 10.4269/ajtmh.1999.60.526 . ПМИД 10348224 . S2CID 32365159 .
- ^ «Прогуанил | C11H16ClN5» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 14 ноября 2016 года . Проверено 13 ноября 2016 г. .
- ^ Боггильд А.К., Париз М.Э., Льюис Л.С., Кейн К.К. (февраль 2007 г.). «Атоваквон-прогуанил: отчет совещания экспертов CDC по химиопрофилактике малярии (II)» . Американский журнал тропической медицины и гигиены . 76 (2): 208–223. дои : 10.4269/ajtmh.2007.76.208 . ПМИД 17297027 .
- ^ Шривастава И.К., Вайдья А.Б. (июнь 1999 г.). «Механизм синергического противомалярийного действия атоваквона и прогуанила» . Антимикробные средства и химиотерапия . 43 (6): 1334–1339. дои : 10.1128/AAC.43.6.1334 . ПМЦ 89274 . ПМИД 10348748 .
- ^ Шривастава И.К., Роттенберг Х., Вайдья А.Б. (февраль 1997 г.). «Атоваквон, противопаразитарный препарат широкого спектра действия, разрушает потенциал митохондриальной мембраны малярийного паразита» . Журнал биологической химии . 272 (7): 3961–3966. дои : 10.1074/jbc.272.7.3961 . ПМИД 9020100 .
- ^ Тапар М.М., Гупта С., Шпиндлер С., Вернсдорфер В.Х., Бьоркман А. (май 2003 г.). «Фармакодинамическое взаимодействие атоваквона, прогуанила и циклогуанила против Plasmodium falciparum in vitro». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 97 (3): 331–337. дои : 10.1016/S0035-9203(03)90162-3 . ПМИД 15228254 .
