Муцин 4
| MUC4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MUC4 , ASGP, HSA276359, MUC-4, муцин 4, связанный с клеточной поверхностью | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 158372 ; Генные карты : MUC4 ; OMA : MUC4 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Муцин-4 (MUC-4) представляет собой муцин белок , который у человека кодируется MUC4 геном . [ 3 ] Как и другие муцины, MUC-4 представляет собой высокомолекулярный гликопротеин . [ 4 ]
Основными компонентами слизи , вязкого секрета, покрывающего эпителиальные поверхности, например, в трахее, толстой кишке и шейке матки, являются высокогликозилированные белки, называемые муцинами. Эти гликопротеины играют важную роль в защите эпителиальных клеток и участвуют в обновлении и дифференцировке эпителия. Этот ген кодирует интегральный мембранный гликопротеин, обнаруженный на поверхности клетки, хотя могут существовать секретируемые изоформы. Обнаружено не менее двух десятков вариантов транскриптов этого гена, хотя для многих из них полноразмерный транскрипт не определен или они обнаружены только в опухолевых тканях. [ 5 ]
Было обнаружено, что MUC-4 играет различную роль в прогрессировании рака , особенно из-за его сигнальных и антиадгезивных свойств, которые способствуют развитию опухоли и метастазированию. Также обнаружено, что он играет роль в развитии других заболеваний, таких как эндометриоз и воспалительные заболевания кишечника . MUC-4 принадлежит к семейству муцинов человека, которые заякорены в мембране и могут иметь молекулярную массу от 550 до 930 кДа для реального белка и до 4650 кДа при гликозилировании . [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]MUC4 представляет собой O-гликопротеин, который может достигать глубины до 2 микрометров за пределами клетки. [ 6 ] Муцин MUC4 состоит из большой внеклеточной альфа-субъединицы, которая сильно гликозилирована, и бета-субъединицы, которая закрепляется в клеточной мембране и распространяется в цитозоль. [ 7 ] Эта бета-субъединица считается онкогеном , роль которого в развитии рака все чаще признается, особенно из-за ее участия в сигнальных путях, особенно с ErbB2 (Her2). [ 7 ] Эта субъединица служит лигандом для ErbB2 , который, как предполагается, вызывает подавление апоптоза, обнаруженного во многих раковых клетках. [ 8 ]
Большая гликозилированная альфа-субъединица, вероятно, придает клетке антиадгезивные свойства, обеспечивая возможность отсоединения клеток от клеток и клеток от матрикса как в нормальных, так и в раковых клетках. [ 6 ] Тяжелое гликозилирование может также служить резервуаром для факторов роста, которые могут высвобождаться при деградации. [ 9 ]
Две субъединицы MUC4 транскрибируются с одного гена. [ 8 ] состоит из 25 экзонов и имеет структуру экзонов/интронов, идентичную структуре мышиного гена. [ 10 ] С использованием коммерческих вариантов MUC4 было найдено более 24 вариантов сплайсинга. мРНК или тотальные РНК, выделенные из линий раковых клеток. [ 6 ] [ 11 ] Некоторые предсказанные формы растворимы, а другие мембраносвязаны. Однако большинство этих вариантов сращивания, вероятно, являются артефактами. [ 12 ] Многие полиморфизмы наблюдаются в области тандемных повторов альфа-субъединицы, которая имеет различное количество повторов. [ 13 ] [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]Нормальный
[ редактировать ]Известно, что при нормальном функционировании MUC-4 играет антиадгезионную роль в организме, например, смазывая репродуктивную оболочку. [ 15 ] Он также обнаружен в дыхательных путях , особенно в трахее и легких , и пищеварительном тракте , в пищеводе и толстой кишке , а также в зрительной и слуховой системах. [ 6 ] В этих целях MUC-4 служит для защиты и смазки эпителия, что облегчает транспортировку и улавливает инородные частицы. Один из примеров его функции в репродуктивной оболочке связан с имплантацией бластоцисты в результате подавления MUC4. [ 8 ] Обнаружено, что он сверхэкспрессируется во время лютеиновой фазы менструации . [ 16 ] MUC-4 также может играть роль в морфогенном развитии плода. [ 6 ] MUC-4 не обнаруживается в желчном пузыре , поджелудочной железе или печени, за исключением аномальных состояний, таких как рак. Однако MUC-4 обычно можно обнаружить в жидкостях организма, таких как слюна, слезы и молоко. [ 9 ] В растворимой форме MUC-4 смазывает слизистую оболочку эпителия. [ 8 ]
Болезнь
[ редактировать ]Считается, что MUC-4 играет роль в прогрессировании рака, подавляя апоптоз и, следовательно, увеличивая пролиферацию опухолевых клеток. [ 17 ] Считается, что молекулярный механизм осуществляется через комплекс MUC-4 с рецепторами ERBB2 , который изменяет нижестоящую передачу сигналов и снижает регуляцию CDKN1B . [ 17 ] Бета-субъединица MUC-4, по-видимому, служит лигандом, который вызывает фосфорилирование ErbB2 , но не активирует пути MAPK или AKT . [ 18 ] MUC-4 также может влиять на передачу сигналов HER2 и приводить к ее стабилизации. [ 6 ] [ 19 ] Как муцин, MUC-4 также изменяет адгезионные свойства клетки. При сверхэкспрессии дезорганизация муцинов может снизить адгезию к другим клеткам, а также к внеклеточному матриксу , способствуя миграции раковых клеток и метастазированию.
Роль в раке
[ редактировать ]поджелудочная
[ редактировать ]MUC4 часто сверхэкспрессируется в аденокарциноме поджелудочной железы и, как было показано, способствует росту опухоли и метастазированию, хотя механизм, посредством которого он это делает, неизвестен. [ 4 ] Обнаружение MUC4 становится методом диагностики рака поджелудочной железы, особенно потому, что MUC4 не экспрессируется в нормальной поджелудочной железе, а повышенная экспрессия MUC-4 предполагает более сильное прогрессирование заболевания. [ 4 ] Ученые недавно экспериментировали с ингибированием MUC4 при раке поджелудочной железы, используя такие методы доставки лекарств, как микроРНК. [ 20 ] Такие усилия оказались успешными в снижении экспрессии рецептора EGF , его последующей передачи сигналов и, следовательно, злокачественного поведения раковых клеток, такого как миграция, инвазия и отслоение клеток.
желчные кислоты Было обнаружено, что стимулируют канцерогенез в клетках аденокарциномы протоков поджелудочной железы за счет повышенной экспрессии MUC4. [ 21 ]
Пищеводный
[ редактировать ]Экспрессия MUC4 при раке пищевода часто приводит к усилению пролиферации и миграции опухоли. Как и в случае с раком простаты, повышенная экспрессия MUC4 предполагает более широкое развитие рака пищевода. Считается, что желчные кислоты , присутствующие при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, способствуют сверхэкспрессии MUC4. Ингибируя MUC-4, ученые смогли уменьшить пролиферацию, миграцию и размер опухоли раковых клеток, а также снизить экспрессию белка S100A4, представляя MUC-4 в качестве хорошей терапевтической мишени для лечения рака пищевода. [ 22 ]
Грудь
[ редактировать ]В отличие от рака поджелудочной железы и пищевода, экспрессия MUC4 подавляется в первичной опухоли по сравнению с нормальными клетками. [ 23 ] Однако обнаружено, что он сверхэкспрессируется в метастазах в лимфатические узлы. Первоначальное снижение MUC-4, по-видимому, способствует переходу в первичную опухоль, но последующее увеличение его экспрессии способствует метастазированию и, в конечном итоге, увеличению злокачественности. [ 23 ]
Другой
[ редактировать ]Обнаружено, что MUC4 сверхэкспрессируется при папиллярной карциноме щитовидной железы и может служить потенциальным маркером злокачественности и прогноза. [ 24 ] MUC-4 также оказался очень чувствительным и специфичным маркером фибромиксоидной саркомы низкой степени злокачественности . [ 25 ]
Роль в других заболеваниях
[ редактировать ]MUC-4 также имеет отношение к ряду других заболеваний. Было обнаружено, что полиморфизмы гена MUC4 играют роль в прогрессировании эндометриоза и связанного с ним бесплодия. [ 15 ] а также диспластические нарушения шейки матки. [ 26 ] MUC-4 также играет важную роль при воспалительных заболеваниях кишечника, таких как болезнь Крона , и обнаружено его сверхэкспрессия при язвенном колите . [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ENSG00000145113, ENSG00000273822, ENSG00000278303, ENSG00000273984, ENSG00000276613, ENSG00000277585, ENSG00000275164 GRCh38: Версия ансамбля 89: 0000278468, ENSG00000145113, ENSG00000273822, ENSG00000278303, ENSG00000273984, ENSG00000276613, ENSG00000277585, ENSG00000275164 – ансамбль , май 2017 год
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Порше Н., Нгуен В.К., Дюфосс Дж., Оди Дж.П., Гийонне-Дюпера В., Гросс М.С., Денис С., Деганд П., Бернхейм А., Обер Дж.П. (май 1991 г.). «Молекулярное клонирование и хромосомная локализация новой кДНК трахеобронхиального муцина человека, содержащей тандемно повторяющиеся последовательности из 48 пар оснований». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 175 (2): 414–22. дои : 10.1016/0006-291X(91)91580-6 . ПМИД 1673336 .
- ^ Jump up to: а б с Шривастава С.К., Бхардвадж А., Сингх С., Арора С., Ван Б., Гризл В.Е., Сингх А.П. (декабрь 2011 г.). «МикроРНК-150 напрямую нацелена на MUC-4 и подавляет рост и злокачественное поведение клеток рака поджелудочной железы» . Канцерогенез . 32 (12): 1832–9. дои : 10.1093/carcin/bgr223 . ПМК 3220613 . ПМИД 21983127 .
- ^ «Ген Энтреза: муцин 4 MUC-4, связанный с клеточной поверхностью» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «MUC4 (муцин 4, связанный с клеточной поверхностью)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . AtlasGeneticsOncology.org. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Jump up to: а б Альбрехт Х., Каррауэй КЛ (июнь 2011 г.). «MUC1 и MUC4: переключение акцента с большого на малое» . Рак Биозер. Радиофарм . 26 (3): 261–71. дои : 10.1089/cbr.2011.1017 . ПМК 3128783 . ПМИД 21728842 .
- ^ Jump up to: а б с д Каррауэй К.Л., Перес А., Идрис Н. и др. (2003). «Комплекс MUC4/сиаломуцин, внутримембранный лиганд ErbB2, при раке и эпителии: защищать и выживать». Прог. Нуклеиновая кислота Рез. Мол. Биол . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 71 : 149–85. дои : 10.1016/S0079-6603(02)71043-X . ISBN 9780125400718 . ПМИД 12102554 .
- ^ Jump up to: а б Чатурведи П., Сингх А.П., Батра С.К. (апрель 2008 г.). «Структура, эволюция и биология муцина MUC-4» . ФАСЕБ Дж . 22 (4): 966–81. doi : 10.1096/fj.07-9673rev . ПМЦ 2835492 . ПМИД 18024835 .
- ^ Дессейн Дж.Л., Клаверо I, Лейн А. (2002). «Клонирование, хромосомная локализация и характеристика гена мышиного муцина, ортологичного человеческому MUC4» . Евро. Дж. Биохим . 269 (13): 3150–9. дои : 10.1046/j.1432-1033.2002.02988.x . ПМИД 12084055 .
- ^ Эсканд Ф., Леметр Л., Монио Н. и др. (2002). «Геномная организация гена муцина MUC4. К характеристике вариантов сплайсинга» . Евро. Дж. Биохим . 269 (15): 3637–44. дои : 10.1046/j.1432-1033.2002.03032.x . ПМИД 12153560 .
- ^ Дессейн Дж.Л., Тетарт С., Гуйер В. (декабрь 2007 г.). «Архитектура больших мембраносвязанных муцинов». Джин . 410 (2): 215–222. дои : 10.1016/j.gene.2007.12.014 . ПМИД 18242885 .
- ^ Гросс М.С., Гийонне-Дюпера В., Порше Н. и др. (1992). «Ген муцина 4 (MUC4): региональное назначение (3q29) и RFLP-анализ». Энн. Жене . 35 (1): 21–6. ПМИД 1351710 .
- ^ Нолле С., Монио Н., Мори Дж. и др. (1998). «Ген муцина человека MUC4: организация его 5'-области и полиморфизм его центрального массива тандемных повторов» . Биохим. Дж . 332. (Часть 3) (Часть 3): 739–48. дои : 10.1042/bj3320739 . ПМК 1219535 . ПМИД 9620877 .
- ^ Jump up to: а б Чанг CY, Чанг HW, Чен CM, Линь CY, Чен CP, Лай CH, Линь WY, Лю HP, Шеу JJ, Цай FJ (2011). «Полиморфизм гена MUC4 связан с развитием эндометриоза и бесплодием, связанным с эндометриозом» . БМК Мед . 9:19 . дои : 10.1186/1741-7015-9-19 . ПМК 3052195 . ПМИД 21349170 .
- ^ Audie JP, Tetaert D, Pigny P и др. (1995). «Экспрессия гена муцина в эндоцервиксе человека». Хм. Репродукция . 10 (1): 98–102. дои : 10.1093/humrep/10.1.98 . ПМИД 7745080 .
- ^ Jump up to: а б «Ген MUC4» . Генные карты . Институт науки Вейцмана.
- ^ Джепсон С., Комацу М., Хак Б. и др. (2002). «Комплекс MUC4/сиаломуцин, внутримембранный лиганд ErbB2, индуцирует специфическое фосфорилирование ErbB2 и усиливает экспрессию p27(kip), но не активирует пути митоген-активируемой киназы или протеинкиназы B/Akt» . Онкоген . 21 (49): 7524–32. дои : 10.1038/sj.onc.1205970 . ПМИД 12386815 .
- ^ Чатурведи П., Сингх А.П., Чакраборти С., Чаухан С.С., Бафна С., Меза Дж.Л., Сингх П.К., Холлингсворт М.А., Мехта П.П., Батра С.К. (2008). «Муцин MUC-4 взаимодействует и стабилизирует онкопротеин HER2 в клетках рака поджелудочной железы человека» . Рак Рез . 68 (7): 2065–70. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6041 . ПМЦ 2835497 . ПМИД 18381409 .
- ^ Сингх А.П., Монио Н., Чаухан С.К., Меза Дж.Л., Батра С.К. (январь 2004 г.). «Ингибирование экспрессии MUC4 подавляет рост и метастазирование опухолевых клеток поджелудочной железы» . Рак Рез . 64 (2): 622–30. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2636 . ПМИД 14744777 .
- ^ Гал Э, Вереб З, Кемени Л и др. Желчь ускоряет канцерогенные процессы в клетках аденокарциномы протоков поджелудочной железы за счет сверхэкспрессии MUC4. Sci Rep. 2020;10(1):22088. Опубликовано 16 декабря 2020 г. doi:10.1038/s41598-020-79181-6
- ^ Брюйер Э., Йонкхир Н., Френуа Ф., Мариетт С., Ван Сынинген I (сентябрь 2011 г.). «Мембраносвязанный муцин MUC-4 регулирует пролиферацию и миграционные свойства раковых клеток пищевода: значение белка S100A4» . Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 413 (2): 325–9. дои : 10.1016/j.bbrc.2011.08.095 . ПМИД 21889495 . S2CID 25816150 .
- ^ Jump up to: а б Уоркман ХК, Миллер Дж.К., Ингалла Э.К., Каур Р.П., Ямамото Д.И., Беккет Л.А., Янг Л.Дж., Кардифф Р.Д., Боровски А.Д., Каррауэй К.Л., Суини С., Каррауэй К.Л. (2009). «Мембранный муцин MUC-4 повышается в метастазах опухоли молочной железы в лимфатические узлы по сравнению с соответствующими первичными опухолями и придает агрессивные свойства клеткам рака молочной железы» . Рак молочной железы . 11 (5): 70 рандов. дои : 10.1186/bcr2364 . ПМК 2790847 . ПМИД 19761616 .
- ^ Нам К.Х., Но Т.В., Чунг С.Х., Ли Ш.Х., Ли МК, Хонг С.В., Чунг В.И., Ли Э.Дж., Пак К.С. (июль 2011 г.). «Экспрессия мембранных муцинов MUC4 и MUC15, потенциальных маркеров злокачественности и прогноза, при папиллярной карциноме щитовидной железы». Щитовидная железа . 21 (7): 745–50. дои : 10.1089/thy.2010.0339 . ПМИД 21615302 .
- ^ Дойл Л.А., Мёллер Э., Дал Син П., Флетчер К.Д., Мертенс Ф., Хорник Дж.Л. (май 2011 г.). «MUC-4 является высокочувствительным и специфичным маркером фибромиксоидной саркомы низкой степени злокачественности». Являюсь. Дж. Сург. Патол . 35 (5): 733–41. дои : 10.1097/PAS.0b013e318210c268 . ПМИД 21415703 . S2CID 205920712 .
- ^ Лопес-Феррер А., Аламеда Ф., Барранко С. и др. (2001). «Экспрессия MUC-4 увеличивается при диспластических заболеваниях шейки матки». Хм. Патол . 32 (11): 1197–202. дои : 10.1053/hupa.2001.28938 . ПМИД 11727258 .
- ^ Ширази Т., Лонгман Р.Дж., Корфилд А.П., Проберт К.С. (август 2000 г.). «Муцины и воспалительные заболевания кишечника» . Аспирант Мед Дж . 76 (898): 473–8. дои : 10.1136/pmj.76.898.473 . ПМЦ 1741691 . ПМИД 10908374 .