✖


Jump to content

(+)-CPCA

(Перенаправлено с Нокаина )
«Нокаин» перенаправляется сюда. Не путать с Норкокаином .
(+)-CPCA
Клинические данные
код АТС
  • никто
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ХимическийПаук
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 14 Н 18 Cl NO 2 ​
Молярная масса 267.75  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

(+)-CPCA ( нокаин , 3α-карбометокси-4β-(4-хлорфенил) -N- метилпиперидин , также известный как CTDP 31,446 [ 1 ] ) является стимулирующим препаратом, сходным по структуре с петидином (опиоидом, обладающим действием NDRI ) и RTI-31 , но у нокаина отсутствует двухуглеродный мостик тропанового скелета RTI-31. [ 2 ] Это соединение было впервые разработано как заменитель кокаина.

С тех пор фенилпиперидина было обнаружено множество замещенных производных , гибридизирующих основную структуру нокаина со структурой других подобных молекул, таких как метилфенидат , меперидин и модафинил, с созданием большого семейства производных с широким спектром профилей активности и потенциальных применений. Это важная область исследований, в которой ведется большая работа: разработаны десятки новых соединений, хотя ни одно из них еще не поступило на рынок.

Семейство нокаинов включает разнообразный ассортимент миметиков кокаина на основе пиперидина. Исходное соединение нокаин было разработано в попытке создать препарат-заменитель кокаина для лечения зависимости, и было обнаружено, что он заменяет кокаин на животных моделях, имея при этом значительно меньший потенциал злоупотребления.

Фон

[ редактировать ]

Хотя Козиковский сообщил о соединении с хлором в 1998 году, простом фениле Плати сообщил о раньше.

Хотя существуют новые способы получения этих соединений, их основа связана с химией ареколина . Например, пароксетин ( Паксил ) и фемоксетин также относятся к этой области для ЦНС химических веществ . это антидепрессанты на основе серотонина, в случае Паксила N -норметила также некоторые ацетилхолинергические средства . Согласно тексту, [ нужна ссылка ]

На основе учения Козиковского были разработаны дальнейшие производные нокаина для лечения зависимости: [ 3 ] Смит конкретно заявляет, что бутирофеноновый аналог нокаина является активным агентом, а также указывает алкиламиноагенты фталимидного типа. [ нужна ссылка ]

Бутирофенон-Нокаин

Дальнейшая поддержка обеспечивает процесс расширения масштабов, в котором также используется ареколин, который является токсичной и уже активной фармацевтической солью: [ 1 ]

Аналог кетансерина, разработанный Питером Мельцером, использует совершенно другую методологию синтеза: [ 4 ] Та же самая процедура была использована несколькими годами ранее для GSK1360707F и до этого была известна по диарилтропанам RTI. [ 5 ] Таким образом, эти способы теперь хорошо известны в данной области и не обязательно основаны на использовании ареколина в качестве исходного материала.

Например, в синтезе Уорнера-Ламберта Батлера используется исходное вещество 4-фенилникотиновая кислота: патент США 4745123 со ссылкой на: [ 6 ]

Пропаганда 3',4'-дихлора

[ редактировать ]

Способ улучшения указанного Ki с помощью 3',4'-дихлорфенила в настоящее время хорошо известен в данной области техники и тщательно запатентован. [ 7 ]

  1. пиперидин-бразофензин, патент США 6 376 673.
  2. пиперидин-тезофензин [ 8 ] Патент США 20 060 094 759.
  3. Риталин, [ 9 ] [ 10 ]
  4. меперидин [ 11 ] [ 12 ]
  5. сертралин
  6. индатралин
  7. дихлоризопреналин
  8. сибутрамин: [ 13 ] [ 14 ]
  9. мазиндол
  10. дихлорпан
  11. трамадол [ 3 ]
  12. Амитифадин
  13. Диклофензин
  14. JNJ-7925476
  15. венлафаксин

Фармакология

[ редактировать ]

Как и кокаин, (-)-цис-CPCA и (+)-CPCA связываются с переносчиком дофамина и ингибируют захват дофамина , стимулируют двигательную активность у грызунов и полностью заменяют кокаин в тестах на распознавание. Предварительная обработка (-)-цис-CPCA или (+)-CPCA усиливает дискриминационный стимул кокаина у крыс. Однако есть ряд различий; Локомоторно-стимулирующие эффекты производных пиперидина намного меньше, чем те, которые индуцируются кокаином, а предварительное лечение мышей (-)-цис-CPCA или (+)-CPCA не увеличивает судороги, вызванные кокаином, и фактически снижает индуцированную кокаином локомоторную стимуляцию. Изомер (-)-цис-CPCA оказывает усиливающее действие, подобное кокаину, как показано в тестах на самостоятельное введение с фиксированным соотношением на крысах, но (+)-CPCA имеет плоскую кривую зависимости доза-эффект, и аналогичным образом в то время как (-)-цис-изомер -CPCA и кокаин имели почти одинаковые точки разрыва в тесте на самостоятельное введение с «наказуемым ответом» (?), (+)-CPCA имел более низкую точку разрыва, чем любой из других наркотиков.

Активность обратного захвата моноаминов (нМ)
Сложный [ 3 Х] НЕТ [ 3 Н]5-НТ [ 3 Х] ДА
Кокаин 119 177 275
(-)-цис-CPCA 98 390 67
(+)-CPCA 90 5900 276

В целом более низкая эффективность (+)-CPCA в локомоторных тестах и ​​тестах на распознавание метамфетамина может быть результатом дифференциальной селективности двух изомеров для DAT по сравнению с SERT. То есть, если для максимальной эффективности необходима активация рецептора серотонина, разница в сродстве SERT между (-)-цис-CPCA и (+)-CPCA может играть важную роль в объяснении различий в наблюдаемой фармакологии. Сообщается, что селективные катехоламиновые препараты, такие как TMP (метилфенидат), обладают достойным потенциалом злоупотребления, поэтому нелегко понять, почему (+)-CPCA не вызывает сильной склонности к самостоятельному приему.

Возможным объяснением может быть то, что нокаин преимущественно связывается с ↓ DAT, и в этом случае можно было бы ожидать, что он будет вести себя несколько иначе, чем кокаин. [ 15 ] Некоторый вид холинергического эффекта также может быть отталкивающим. Например, известно, что мускариновая активность аналогов бензтропина ограничивает их усиливающий потенциал. [ 16 ] Активность ионных каналов — еще один фактор, который можно использовать для объяснения определенных различий в фармакологии.

Вполне возможно, что активность сигма-рецептора может также объяснять некоторые различия между кокаином и имитаторами пиперидина (R. Matsumoto, et al. 2001, [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] (Пинг и Теруо, ред. 2003 г.). [ 21 ] Сигма-рецепторы неспецифичны для кокаина, других психостимуляторов, таких как метилфенидат, метамфетамин (Э. Нгуен и др., 2005), [ 22 ] и фенциклидин также связаны с этой нейронной мишенью. Расширение понимания этого рецептора недавно привело к появлению сообщений о новом АД, основанном на его фармакологии. [ 23 ]

Таким образом, (+)-CPCA обладает меньшей эффективностью и эффективностью, чем кокаин, в повышении двигательной активности у грызунов. (+)-CPCA удается производить лишь частичные дискриминационные стимулирующие эффекты, подобные метамфетамину, хотя у животных, обученных кокаину, он полностью подобен кокаину. (+)-CPCA обладает более низким подкрепляющим потенциалом, чем кокаин, что оценивалось с помощью тестов на самостоятельное введение с фиксированным и прогрессивным соотношением IV на крысах, при этом его усиливающий эффект был подтвержден на макак-резусах. Кроме того, (+)-CPCA в зависимости от дозы противодействует локомоции, вызванной кокаином, и усиливает дискриминационные стимулирующие эффекты низкой дозы кокаина. (+)-CPCA, в отличие от кокаина, не усиливает судороги, вызванные кокаином. Эти результаты позволяют предположить, что (+)-CPCA полностью имитирует определенные поведенческие действия кокаина, в то время как в других он действует как слабый частичный агонист, включая его способность ослаблять вызванное кокаином увеличение двигательной активности и служить положительным подкрепляющим агентом у грызунов. Таким образом, (+)-CPCA может иметь потенциальную полезность при лечении кокаиновой зависимости, а также предоставить ценную фармакологическую информацию, способствующую нашему пониманию механизма действия кокаина, поскольку он демонстрирует фундаментальные отличия от других родственных молекул DARI.

Химия

[ редактировать ]

Пути синтеза

[ редактировать ]

Путь введения ареколина такой же, как и для RTI-31, начиная с метилэкгонидина . [ 24 ] Труделл закладывает основу правильной процедуры, которая затем была запатентована SKF.

Сообщается о запатентованных методах

  1. Усовершенствованный метод Ward & Crowe SKF: патент США № 6 172 233. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Три теоретических улучшения по сравнению с более ранними историческими попытками работ Плати и Кларка:

  1. Растворитель является аполярным, тогда как для образования реактива Гриньяра растворителем должен быть эфир, который удаляют перед добавлением конъюгата.
  2. Температура образования реактива Гриньяра должна быть равна температуре кипения с обратным холодильником, тогда как температура должна быть понижена для добавления конъюгата.
  3. Каталитическое количество CuCl может стимулировать мягкое присоединение вместо жесткого. [ 28 ]

Эфирные и аминные модификации

[ редактировать ]

Была синтезирована серия новых N- и 3α-модифицированных аналогов нокаина, которые были протестированы на активность SNDRI и поведенческие свойства на мышах. [ 29 ]

Рациональный дизайн лигандов с заранее определенной эффективностью и селективностью в отношении переносчиков моноаминов затруднен из-за отсутствия знаний о трехмерной структуре этих мишеней. В тех случаях, когда трехмерная структура сайта связывания в целевом белке четко не определена, как в случае с белками- переносчиками моноаминов , можно выполнить дизайн на основе лигандов для разработки фармакофора . То есть, изучая конформационные свойства ряда фармакологически сходных соединений, можно формировать гипотезы относительно фармакофора. [ 30 ] Большинство сильнодействующих ингибиторов на основе тропана, в т.ч. coca, как полагают, имеют по меньшей мере 3 основных взаимодействия с сайтом связывания транспортера: одно ионное взаимодействие или взаимодействие с Н-связью у основного азота, одно диполь-дипольное взаимодействие или взаимодействие с Н-связью сложноэфирной группы и взаимодействие арильной группы. с липофильным связывающим карманом. Эта модель была успешно использована для создания нового экономически доступного в производстве ингибитора ДАТ на основе пиперидина. [ 31 ]

Хотя метаболизм (+)-CPCA in vivo, вероятно, также включает N-деметилирование, метаболизм до соответствующей свободной кислоты с образованием соединения, неактивного в отношении всех переносчиков моноаминов, вероятно, будет преобладающим путем in vivo . Было высказано предположение, что метаболизма посредством действия эстеразы можно избежать, заменив сложноэфирную группу биоизостерической группой, которая более устойчива к метаболическому разложению. В предыдущих исследованиях было обнаружено, что оксадиазол, хотя и подобен кокаину по активности, проявляет значительно большую продолжительность действия из-за более медленной скорости метаболизма. В целом, по сравнению с соответствующими N-метиловыми соединениями, норпиперидины проявляли повышенную активность при SERT/NET и лишь умеренные изменения при DAT.

К (нМ)
Р NE И 5HT
СО 2 Я 252 → 7.9 233 → 279 8490 → 434
СН2ОН 198 → 69 497 → 836 1550 → 239
Оксадиазол 256 → 34 187 → 189 5960 → 373

Интересное различие между кокаином, эфиром 1а , алкоголем 2а и норэстером 1b заключается в том, что последние два соединения действуют значительно дольше, чем кокаин, в тестах на двигательную активность на мышах. Хотя пролонгированное действие ожидается от таких соединений, как спирт 2a и оксадиазол 3a, у которых отсутствует эфирная группа 3α и поэтому их труднее метаболизировать, этого не ожидается для ноэфира 1b , поскольку сложноэфирная группа 3α должна так же легко гидролизоваться, как и сложноэфирная группа. группа кокаина и 1а . Другим результатом N-деметилирования является первоначальное депрессивное действие 1b с последующей отсроченной локомоторной стимуляцией, что может быть связано с взаимодействием с ГАМК-рецепторами или mGlu5 . [ 32 ]

Конструкция 3β-замещенного нокаинового лиганда

[ редактировать ]

В более раннем исследовании было обнаружено, что 3α-амидо и объемистые 3α-оксадиазоилнокаиновые лиганды, которые обладают большей стабильностью по сравнению со сложноэфирной функциональной группой и, следовательно, более привлекательны в качестве потенциальных методов лечения, неактивны. Этот результат привел к гипотезе о том, что сайт связывания DAT и NET в непосредственной близости от 3α-положения пиперидинового кольца компактен и не может вмещать объемистые, стерически окклюзированные заместители, такие как 3-замещенный 1,2,4-оксадиазолил. группы. Было высказано предположение, что введение метиленового спейсера приведет к повышению сродства связывания переносчика моноаминов с полученными молекулами. [ 33 ]

Структура 3α-замещенного нокаина
Р [ 3 Х] ДА [ 3 Н]5-НТ [ 3 Х] НЕТ
СО 2 Я 233 8490 252
КОНМе 2 2140 18900 569
СН 2 ОАс 599 901 235
СН 2 ОЧ 2 СН=СН 2 60 231 20
СН 2 СО 2 Эт 79 191 101
КАН 2 КОНМе 2 16 1994 46
Гетероцикл 44 32 52
СН 2 СН 2 СО 2 Ме 68 255 31
транс -CH=CHCO 2 Me 53 501 272
Пр н 20 228 6.5
( СН2 ) 3ОН 16 2810 564

Одной из возможных причин того, что соединения С2–С3 более активны, чем соединения С1, является то, что полярная группа, присутствующая в более гибком 3α-придатке лигандов С2–С3, способна избегать неблагоприятных взаимодействий с сайтом связывания, находящимся в непосредственной близости. к пиперидиновому кольцу. По той же причине придаток в ряду C2–C3 может более точно, но не точно, имитировать способ связывания более активных лигандов на основе SS и, возможно, даже передаваться соединениям на основе тропана.

Чтобы лучше понять разницу между сериями C1 и C2–C3, соединения были минимизированы по энергии и гибко наложены на WIN-35,428 . Полученное наложение показывает, что только лиганды C2–C3 способны принимать конформацию, в которой полярная группа 3α-заместителя занимает положение, проксимальное к положению 2β-полярной группы в WIN35428.

Нокаин: серный придаток

[ редактировать ]

Соединение 16е

Фармакофор

[ редактировать ]

Общепризнанная фармакофорная модель кокаина и фенилтропанов включает два электростатических взаимодействия основного азота и эфирной группы заместителя С-2 и одно гидрофобное взаимодействие арильной группы С-3. [ 34 ] Эта модель была оспорена из-за открытия, что в некоторых соединениях ни основная N, ни сложноэфирная группа не необходимы для высокой аффинности связывания и ингибирования MAR. Вместо этого было предложено существование гидрофобного кармана вблизи углерода C-2. Однако Кэрролл и др. В более позднем исследовании предоставили дополнительные доказательства электростатического взаимодействия в положении C-2β.

Другие модели, предложенные для сайта связывания DAT, включают линейный карман связывания для 3β-замещенных аналогов фенилтропана, [ 35 ] и запрещенная коническая область на расстоянии примерно 5,5–10 Å от 3α-замещенного пиперидинового кольца. [ 36 ] Примечательно, что высокая эффективность DAT димерных эфиров и амидов на основе пиперидина позволяет предположить, что гибкий линкер, объединяющий два пиперидиновых звена, способен регулировать свою ориентацию и избегать неблагоприятных взаимодействий с сайтом связывания. [ 37 ] Все эти доказательства позволяют предположить, что сайт связывания DAT намного сложнее, чем предлагаемые модели фармакофора.

В попытке раскрыть детали сайта связывания DAT был проведен ряд исследований 3D-QSAR. Несколько исследований QSAR/CoMFA, посвященных фенилтропанам, пришли к выводу, что повышенный отрицательный электростатический потенциал в областях вокруг 3β-заместителя тропанового кольца и пара-положения фенильного кольца способствует высокой эффективности ингибирования MAT. Райт и др. изучали роль 3β-заместителя тропанов в связывании с ДАТ и блокировании обратного захвата ДА. Их модель CoMFA показала, что сайт связывания 3β-заместителя имеет бочкообразную форму , а гидрофобные взаимодействия вносят доминирующий вклад в связывание. [ 35 ] что согласуется с исследованиями 3α-замещенных аналогов тропана, опубликованными Newman et al. Ньюман и соавторы также изучили N-замещенные тропаны и пришли к выводу, что стерическое взаимодействие N-заместителя с DAT является основным фактором аффинности связывания.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Mobele BI, Кинахан Т., Улисс Л.Г., Ганье С.В., Айронсайд МД, Нокс Г.С., Мохаммади Ф. (2006). «Разработка процесса пилотного синтеза аналога кокаина на основе пиперидина и мощного ингибитора обратного захвата дофамина и норэпинефрина CTDP 31,446». Исследования и разработки органических процессов . 10 (5): 914–920. дои : 10.1021/op060114g .
  2. ^ Козиковски А.П., Аральди Г.Л., Боя Дж., Мейл В.М., Джонсон К.М., Флиппен-Андерсон Дж.Л. и др. (май 1998 г.). «Химия и фармакология аналогов кокаина на основе пиперидина. Идентификация мощных ингибиторов DAT, не имеющих тропанового скелета». Журнал медицинской химии . 41 (11): 1962–1969. дои : 10.1021/jm980028+ . ПМИД   9599245 .
  3. ^ Jump up to: а б EP 2617704 , Шао, Лиминг; Ван, Фэнцзян и Малкольм, Скотт Кристофер и др., «Фенилзамещенные циклоалкиламины как ингибиторы обратного захвата моноаминов», опубликовано 28 июня 2017 г., передано Sunovion Pharmaceuticals Inc.  
  4. ^ Провенчер Б.А., Эшлиман А.Дж., Джонсон Р.А., Ши X, Крятова О., Нельсон Дж. и др. (октябрь 2018 г.). «Синтез и открытие арилпиперидинилхиназолинов: новые ингибиторы везикулярного переносчика моноаминов». Журнал медицинской химии . 61 (20): 9121–9131. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00542 . ПМИД   30240563 . S2CID   52312790 .
  5. ^ Цзян С., Чанг А.С., Абрахам П., Кухар М.Дж., Кэрролл Ф.И. (декабрь 1998 г.). «Синтез и свойства связывания транспортеров (R)-2β,3β- и (R)-2α,3α-диарилтропанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 8 (24): 3689–92. дои : 10.1016/s0960-894x(98)00673-8 . ПМИД   9934496 .
  6. ^ Хаук А.Е., Гиам К.С. (1980). «Региоселективное нуклеофильное присоединение литийорганических соединений к 3-(4,4-диметилоксазолин-2-ил)пиридину». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 : 2070. doi : 10.1039/p19800002070 .
  7. ^ Шао Л., Ли В., Се Ц., Инь Х. (февраль 2014 г.). «Ингибиторы тройного обратного захвата: обзор патентов (2006–2012 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (2): 131–154. дои : 10.1517/13543776.2014.859676 . ПМИД   24289044 . S2CID   1825304 .
  8. ^ US 7560562 , Ватьен, Франк, «Производные пиперидина и их использование в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров», опубликовано 14 июля 2009 г., передано Neuroesearch AS.  
  9. ^ Дойч Х.М., Ши К., Грушецка-Ковалик Э., Швери М.М. (март 1996 г.). «Синтез и фармакология потенциальных антагонистов кокаина. 2. Исследование взаимосвязи структура-активность аналогов метилфенидата с ароматическими кольцами». Журнал медицинской химии . 39 (6): 1201–1209. дои : 10.1021/jm950697c . ПМИД   8632426 .
  10. ^ Швери М.М., Дойч Х.М., Мэсси А.Т., Хольцман С.Г. (май 2002 г.). «Биохимическая и поведенческая характеристика новых аналогов метилфенидата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 527–535. дои : 10.1124/jpet.301.2.527 . ПМИД   11961053 .
  11. ^ Ломензо С.А., Роден Дж.Б., Изенвассер С., Уэйд Д., Копайтик Т., Кац Дж.Л., Труделл М.Л. (март 2005 г.). «Синтез и биологическая оценка аналогов меперидина на переносчиках моноаминов». Журнал медицинской химии . 48 (5): 1336–1343. дои : 10.1021/jm0401614 . ПМИД   15743177 .
  12. ^ Роден Дж.Б., Буве М., Изенвассер С., Уэйд Д., Ломензо С.А., Труделл М.Л. (октябрь 2005 г.). «Исследование структуры-активности аналогов 3'-4'-дихлормеперидина на переносчиках дофамина и серотонина». Биоорганическая и медицинская химия . 13 (19): 5623–5634. дои : 10.1016/j.bmc.2005.05.025 . ПМИД   15993612 .
  13. ^ Шао Л., Хьюитт М.С., Ван Ф., Малкольм С.С., Ма Дж., Кэмпбелл Дж.Э. и др. (март 2011 г.). «Открытие N-метил-1-(1-фенилциклогексил)метанамина, нового тройного ингибитора обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (5): 1438–1441. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.01.016 . ПМИД   21310609 .
  14. ^ Шао Л., Хьюитт М.С., Ван Ф., Малкольм С.С., Ма Дж., Кэмпбелл Дж.Э. и др. (март 2011 г.). «Открытие N-метил-1-(1-фенилциклогексил) этанамина, нового тройного ингибитора обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (5): 1434–1437. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.01.019 . ПМИД   21310612 .
  15. ^ Jump up to: а б Ломензо С.А., Роден Дж.Б., Изенвассер С., Уэйд Д., Копайтик Т., Кац Дж.Л., Труделл М.Л. (март 2005 г.). «Синтез и биологическая оценка аналогов меперидина на переносчиках моноаминов». Журнал медицинской химии . 48 (5): 1336–1343. дои : 10.1021/jm0401614 . ПМИД   15743177 .
  16. ^ Цзоу М.Ф., Цао Дж., Копайтик Т., Десаи Р.И., Кац Дж.Л., Ньюман А.Х. (октябрь 2006 г.). «Исследование взаимосвязи структура-активность новой серии (S)-2бета-замещенных аналогов 3альфа-[бис(4-фтор- или 4-хлорфенил)метокси]тропана для исследования in vivo». Журнал медицинской химии . 49 (21): 6391–6399. дои : 10.1021/jm060762q . ПМИД   17034144 .
  17. ^ Мацумото Р.Р., Хьюитт К.Л., Пау Б., Боуэн В.Д., Мужья С.М., Цао Дж.Дж., Ньюман А.Х. (декабрь 2001 г.). «Аналоги римказола ослабляют судорожное действие кокаина: корреляция со связыванием с сигма-рецепторами, а не с переносчиками дофамина». Нейрофармакология . 41 (7): 878–886. дои : 10.1016/S0028-3908(01)00116-2 . ПМИД   11684152 . S2CID   44328858 .
  18. ^ Мацумото Р.Р., Маккракен К.А., Фридман М.Дж., Пау Б., Де Коста Б.Р., Боуэн В.Д. (май 2001 г.). «Конформационно ограниченные аналоги BD1008 и антисмысловой олигодезоксинуклеотид, нацеленные на рецепторы сигма1, оказывают антикокаиновое действие на мышей». Европейский журнал фармакологии . 419 (2–3): 163–174. дои : 10.1016/S0014-2999(01)00968-2 . ПМИД   11426838 .
  19. ^ Мацумото Р.Р., Маккракен К.А., Пау Б., Чжан Ю., Боуэн В.Д. (июнь 2002 г.). «Участие сигма-рецепторов в поведенческих эффектах кокаина: данные новых лигандов и антисмысловых олигодезоксинуклеотидов». Нейрофармакология . 42 (8): 1043–1055. дои : 10.1016/S0028-3908(02)00056-4 . ПМИД   12128006 . S2CID   34846910 .
  20. ^ Мацумото Р.Р., Лю Ю., Лернер М., Ховард Э.В., Брэкетт DJ (май 2003 г.). «Сигма-рецепторы: потенциальная цель разработки лекарств для антикокаиновых агентов». Европейский журнал фармакологии . 469 (1–3): 1–12. дои : 10.1016/S0014-2999(03)01723-0 . ПМИД   12782179 .
  21. ^ Су Т.П., Хаяши Т. (октябрь 2003 г.). «Понимание молекулярного механизма рецепторов сигма-1: к гипотезе о том, что рецепторы сигма-1 являются внутриклеточными усилителями передачи сигнала» . Современная медицинская химия . 10 (20): 2073–2080. дои : 10.2174/0929867033456783 . ПМИД   12871086 .
  22. ^ Нгуен Э.К., Маккракен К.А., Лю Й., Пау Б., Мацумото Р.Р. (октябрь 2005 г.). «Участие сигма (сигма)-рецепторов в остром действии метамфетамина: связывание рецепторов и поведенческие исследования». Нейрофармакология . 49 (5): 638–645. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.04.016 . ПМИД   15939443 . S2CID   41068558 .
  23. ^ Ван Дж., Мак А.Л., Куп А., Мацумото Р.Р. (ноябрь 2007 г.). «Новые агонисты сигма (сигма)-рецепторов оказывают у мышей антидепрессивно-подобный эффект» . Европейская нейропсихофармакология . 17 (11): 708–716. дои : 10.1016/j.euroneuro.2007.02.007 . ПМК   4041597 . ПМИД   17376658 .
  24. ^ Сюй Л, Труделл М.Л. (ноябрь 1996 г.). «Стереоселективный синтез производных 2β-карбометокси-3β-фенилтропана. Повышенная стереоселективность наблюдается в реакции сопряженного присоединения производных фенилмагнийбромида с ангидродихлорметаном». Журнал гетероциклической химии . 33 (6): 2037–2039. дои : 10.1002/jhet.5570330676 .
  25. ^ Заявка WO 0232870 , Уорд, Нил, «Способ получения 3-замещенных-4-арилпиперидиновых соединений», опубликованная 25 апреля 2002 г., передана SmithKline Beecham plc.  
  26. ^ заявка WO 0129032 , Кроу, Дэвид; Уорд, Нил и Уэллс, Эндрю Стивен, «Процесс получения пароксетина», опубликовано 26 апреля 2001 г., передано SmithKline Beecham plc.  
  27. ^ WO 0117966 , Кроу, Дэвид; Джонс, Дэвид Алан и Уорд, Нил, «Способ получения 1-метил-3-карбометокси-4-(4'-фторфенил)пиперидина», опубликовано 15 марта 2001 г., передано SmithKline Beecham plc.  
  28. ^ «Катализируемое медью сопряженное присоединение к α,β-ненасыщенным карбонильным соединениям» .
  29. ^ Петухов П.А., Чжан Дж., Козиковски А.П., Ван Ч.З., Е Ю.П., Джонсон К.М., Телла С.Р. (июль 2002 г.). «SAR-исследования аналогов кокаина на основе пиперидина. 4. Эффект N-модификации и замены сложного эфира». Журнал медицинской химии . 45 (15): 3161–3170. дои : 10.1021/jm0200153 . ПМИД   12109901 .
  30. ^ Фроимовиц М., Гу Ю., Дакин Л.А., Нагафуджи П.М., Келли С.Дж., Пэрриш Д. и др. (январь 2007 г.). «Алкильные аналоги метилфенидата с медленным действием и длительным действием с повышенной селективностью в отношении переносчика дофамина». Журнал медицинской химии . 50 (2): 219–232. дои : 10.1021/jm0608614 . ПМИД   17228864 .
  31. ^ Ван С., Сакамури С., Эньеди И.Дж., Козиковски А.П., Дешо О., Бандиопадьяй Б.С. и др. (февраль 2000 г.). «Открытие нового ингибитора переносчика дофамина, 4-гидрокси-1-метил-4-(4-метилфенил)-3-пиперидил-4-метилфенилкетона, в качестве потенциального антагониста кокаина посредством поиска фармакофора в 3D-базе данных. Молекулярное моделирование, структура- отношения активности и поведенческие фармакологические исследования». Журнал медицинской химии . 43 (3): 351–360. дои : 10.1021/jm990516x . ПМИД   10669562 .
  32. ^ Чиамулера С., Эппинг-Джордан М.П., ​​Зокки А., Маркон С., Коттини С., Таккони С. и др. (сентябрь 2001 г.). «Укрепляющий и локомоторно-стимулирующий эффекты кокаина отсутствуют у мышей с нулевой мутацией mGluR5». Природная неврология . 4 (9): 873–874. дои : 10.1038/nn0901-873 . ПМИД   11528416 . S2CID   1314227 .
  33. ^ Петухов П.А., Чжан Дж., Ван Ч.З., Е Ю.П., Джонсон К.М., Козиковски А.П. (июнь 2004 г.). «Синтез, молекулярное моделирование и биологические исследования новых аналогов кокаина на основе пиперидина: доказательства неблагоприятных взаимодействий, проксимальных к 3-альфа-положению пиперидинового кольца». Журнал медицинской химии . 47 (12): 3009–3018. дои : 10.1021/jm0303296 . ПМИД   15163183 .
  34. ^ Jump up to: а б Юань Х, Козиковский А.П., Петухов П.А. (декабрь 2004 г.). «Исследование CoMFA пиперидиновых аналогов кокаина в транспортере дофамина: изучение способа связывания 3-альфа-заместителя пиперидинового кольца с использованием гибкого выравнивания на основе фармакофора». Журнал медицинской химии . 47 (25): 6137–6143. дои : 10.1021/jm049544s . PMID   15566285 .
  35. ^ Jump up to: а б Лиске С.Ф., Ян Б., Эльдефрави М.Э., МакКерелл А.Д., Райт Дж. (март 1998 г.). «(-)-3-бета-замещенные метиловые эфиры экгонина как ингибиторы связывания кокаина и захвата дофамина». Журнал медицинской химии . 41 (6): 864–876. дои : 10.1021/jm970025h . ПМИД   9526561 .
  36. ^ Петухов П.А., Чжан М., Джонсон К.Дж., Телла С.Р., Козиковски А.П. (август 2001 г.). «Сар-исследования аналогов кокаина на основе пиперидина. Часть 3: оксадиазолы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (16): 2079–2083. дои : 10.1016/S0960-894X(01)00379-1 . ПМИД   11514143 .
  37. ^ Тамиз А.П., Бандиопадьяй Б.С., Чжан Дж., Флиппен-Андерсон Дж.Л., Чжан М., Ван Ч.З. и др. (май 2001 г.). «Фармакологический и поведенческий анализ эффектов некоторых ингибиторов обратного захвата моноаминов на основе двухвалентных лигандов». Журнал медицинской химии . 44 (10): 1615–1622. дои : 10.1021/jm000552s . ПМИД   11334571 .
  38. ^ Амат М., Бош Дж., Идальго Дж., Канто М., Перес М., Ллор Н. и др. (май 2000 г.). «Синтез энантиочистых транс-3,4-дизамещенных пиперидинов. Энантиодивергентный синтез (+)- и (-)-пароксетина». Журнал органической химии . 65 (10): 3074–3084. дои : 10.1021/jo991816p . ПМИД   10814199 .
  39. ^ Джонсон Т.А., Джанг Д.О., Слафер Б.В., Кертис М.Д., Бик П. (октябрь 2002 г.). «Образование асимметричных углерод-углеродных связей при сопряженном присоединении литированных N-Boc аллильных и бензиловых аминов к нитроалкенам: энантиоселективный синтез замещенных пиперидинов, пирролидинов и пиримидинонов». Журнал Американского химического общества . 124 (39): 11689–11698. дои : 10.1021/ja0271375 . ПМИД   12296735 .
  40. ^ Тамиз А.П., Чжан Дж., Флиппен-Андерсон Дж.Л., Чжан М., Джонсон К.М., Дешо О. и др. (март 2000 г.). «Дальнейшие исследования SAR аналогов кокаина на основе пиперидина. 2. Мощные ингибиторы обратного захвата дофамина и серотонина». Журнал медицинской химии . 43 (6): 1215–1222. дои : 10.1021/jm9905561 . ПМИД   10737754 .
  41. ^ Чжоу Дж., Хе Р., Джонсон К.М., Йе Ю., Козиковски А.П. (ноябрь 2004 г.). «Гибридные лиганды нокаин/модафинил на основе пиперидина как высокоэффективные ингибиторы переносчика моноаминов: эффективное открытие лекарств путем рациональной гибридизации свинца» . Журнал медицинской химии . 47 (24): 5821–5824. дои : 10.1021/jm040117o . ПМК   1395211 . ПМИД   15537337 .
  42. ^ Хе Р., Куроме Т., Гиберсон К.М., Джонсон К.М., Козиковски А.П. (декабрь 2005 г.). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность ингибиторов переносчика моноаминов на основе пиперидина: влияние стереохимии пиперидинового кольца на эффективность. Идентификация селективных лигандов переносчика норадреналина и ингибиторов переносчика широкого спектра действия». Журнал медицинской химии . 48 (25): 7970–7979. дои : 10.1021/jm050694s . ПМИД   16335921 .
  43. ^ Мусачио Дж.Л., Хонг Дж., Ичисе М., Сенека Н., Браун А.К., Лиоу Дж.С. и др. (июнь 2006 г.). «Разработка новых средств визуализации мозга на основе гибридных ингибиторов переносчика моноаминов нокаин-модафинил». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (12): 3101–3104. дои : 10.1016/j.bmcl.2006.03.066 . ПМИД   16621532 .
  44. ^ Чжоу Дж (декабрь 2004 г.). «Ингибиторы переносчика норэпинефрина и их терапевтический потенциал» . Наркотики будущего . 29 (12): 1235–1244. дои : 10.1358/dof.2004.029.12.855246 . ПМЦ   1518795 . ПМИД   16871320 .
  45. ^ Юань Х., Петухов П.А. (декабрь 2006 г.). «Улучшенный 3D-QSAR CoMFA блокаторов транспортера дофамина с множественными конформациями с использованием генетического алгоритма». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (24): 6267–6272. дои : 10.1016/j.bmcl.2006.09.037 . ПМИД   17027270 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=(%2B)-CPCA&oldid=1235808439"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4f23ae69823690795152db958df7415c__1721544720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/4f/5c/4f23ae69823690795152db958df7415c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
(+)-CPCA - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)