Фенилтропан
Фенилтропаны (ПТ) были первоначально разработаны для снижения зависимости и зависимости кокаина . [ 2 ] [ 3 ] В целом, эти соединения действуют как ингибиторы плазмалеммального моноамина обратного захвата переносчиков . Это исследование охватило за последние пару десятилетий, и в последнее время достигло своего темпа, создав многочисленные фенилтропаны , поскольку исследование аналогов кокаина вызывает интерес к лечению зависимости.
Использование
[ редактировать ]Зависимость
[ редактировать ]Соединения фенилтропана были первоначально обнаружены R. Clarke et al. Во время исследования, чтобы попытаться отделить стимуляторные свойства кокаина от его ответственности за злоупотребления и зависимости. [ 4 ] [ 5 ] Было показано, что первые простые фенилтропаны (Win 35065-2 и Win 34,428) активны в поведенческих анализах только для ββ-изомеров. Активность соответствующих αβ-изомеров была разочаровывающей.
Позже было показано, что Win 35065-2 и Win 34 428 являются в основном дофаминов ингибиторов обратного захвата с некоторыми остаточными действиями на транспортере норэпинефрина (NET) и транспортере серотонина (SERT). Нейротрансмиттер дофамин является ключевым кандидатом на объяснение усиливающих действий лекарств. [ 6 ] [ 7 ] Неясно, в какой степени сеть участвует в усиливающих действиях кокаина ( SNDRI ). [ 8 ] Исследования на животных показывают доказательства того, что ингибирование SERT может снизить потребление кокаина. [ 9 ]
Исследования на животных об обезьянах и крысах попытались оценить склонность к самостоятельному введения аналогов фенилтропана наряду с кокаином. Часто аналоги вводятся до начала сеанса, чтобы увидеть, могут ли они подавить реагирование на рычаг кокаина. Большинство аналогов ведут себя так, как это можно считать типичными для DRI. В частности, они, как правило, стимулируют локомоторную активность и вызывают неселективное снижение потребления кокаина по сравнению с пищей. [ 10 ] В дозе, которая может снизить потребление кокаина, большинство аналогов требуют высокой занятости DAT. [ 11 ] Это будет означать, что агонисты должны будут быть поведенчески активными в дозе, что может привести к снижению жажды кокаина. Большинство аналогов будут легко заменить кокаином, хотя большинство из них не вызывают столько ответов рычага за сеанс из -за фармакокинетических факторов. [ 12 ] Поскольку эти агонисты функционируют как усилители, существует очевидная проблема, связанная с их ответственностью на жестокое обращение.
Тем не менее, медленное начало, длительный агонист кажется разумным подходом. Фенилтропаны широко используются в исследованиях на животных наркомании , поскольку они имеют стимуляторные свойства и усиливающие эффекты кокаина, но с более высокой активностью, менее не специфичным связыванием, которое позволяет избежать кардиотоксичности, связанной с кокаином. [ 13 ]
RTI-336 является интересным примером фенилтропана, который изучается в контексте лечения кокаиновой зависимости. [ 14 ] RTI-336 является DRI и, следовательно, специально нацелена на DAT, который отвечает за привыкающие свойства кокаина. Хотя может быть роль в ингибировании чистого и ацетилхолинергического действия, ясно, что это DA, который является критическим нейротрансмиттером. Дофамин является биологическим предшественником норадреналина. DA изготовлен из тирозина , который представляет собой неосведомленную аминокислоту, учитывая, что она может быть сделана из фенилаланина .
Более значительная затушенная привычка, создавая метамфетамин, является более серотонинергическим, чем меньший усиливающий амфетамин. Большинство современных исследований предполагают, что 5-HT отрицательно коррелирует с потенциалом формирования зависимости психостимулянтов, это не говорит о том, что свойства SRI нельзя считать полезными. Фактически, вышесказанное было доказано Ротманом для выпуска агентов в рамках PAL-287 программы связанных молекул . Что было несколько интересно, так это то, что, хотя причина отсутствия подкрепления RTI-112 в настоящее время хорошо известна, тесно связанный RTI-111 мог вести себя так, что может быть типичным для неселективного SNDRI, таких как кокаин. Роль сети не полностью вредна. В недавней статье Ротмана по подложкам «Транспорт» он устанавливает, что для высвобождения, похожих на амфетамин, стимул для дискриминации более точно продиктована высвобождением NE, чем высвобождение DA. Этот аргумент не смягчает дело против важности DA, но наводит на мысль о том, что катехоламин в целом важно. Точное соотношение составляет 50:50 в случае метилфенидата.
Дезипрамин и атосмоксетин не являются надежными самостоятельными, тогда как большинство селективных DRI. СИОЗС также не вводятся в себя самостоятельно. Следовательно, следует иметь в виду, что эти нейротрансмиттеры вряд ли будут вовлечены в свойства формирования зависимости кокаина и связанных с ними стимуляторов. Тем не менее, они по -прежнему являются поведенческими активными и будут способствовать эффектам, которые такие препараты вызывают у их пользователей.
Распочленность среди транспортеров стоит иметь в виду. Моноаминовые переносчики могут транспортировки нейротрансмиттеров, отличных от их «нативного» нейротрансмиттера. [ 15 ] Например, в префронтальной коре , где DAT ниже по численности, DA транспортируется в основном в сети. Следовательно, селективные NRI, такие как атосмоксетин, способны увеличить концентрацию надклеточного (синаптического) DA в этой области мозга через чистую блокаду. [ 16 ]
Загадка SERT и чистого сродства желательно в контексте, что эти молекулярные цели менее актуальны для целей программы лечения, которая заключается в снижении потребления кокаина. Ясно видно, что RTI-336 имеет меньше метаболически лабильных мест, чем кокаин, и, следовательно, имеет более длительный промежуток.
Обязательные лиганды
[ редактировать ]Эти соединения в основном используются в научных исследованиях, поскольку их высокая аффинность связывания к моноаминовым переносчикам и широкий спектр радиоактивных фенилтропановых соединений, доступных с различной специфичностью связывания.
Другое использование
[ редактировать ]Некоторые производные фенилтропана также были исследованы для медицинского использования при лечении таких состояний, как болезнь Паркинсона [ 17 ] А болезнь Альцгеймера , депрессия и их сильные эффекты подавления аппетита делают их перспективными кандидатами для облегчения потери веса при лечении ожирения .
Структурные отношения отношений
[ редактировать ]Селективность транспорта
[ редактировать ]Соединения известны с выраженной селективностью для каждого мата - дофамин , [ 14 ] норадреналин [ 18 ] и серотонин транспортер . [ 19 ]
На основе фенилтропана " Sndri 's" являются еще одной возможностью. [ 2 ] [ 3 ]
Изомеры изучают
[ редактировать ]Все таблицы и графики, показанные внизу, взяты из статьи, опубликованной Fic, et al. 2004. [ 20 ] Таким образом, можно сделать следующие наблюдения: Troparil, Win35428 и RTI-32 недостаточно. Это наблюдение в основном основано на том факте, что при 100 мг/кг как Troparil, так и Win35428 производят судороги. Изомеры с поворотной лодкой недостаточно во всех случаях. Транс -изомеры ( альфа , бета) слишком слабы и могут быть опасными и вызвать смерть. RTI-55, хотя и очень мощный, по-прежнему вызывает смерть в дозе 100 мг/кг. Рекомендуется рассмотреть RTI-229 . RTI-31 является наиболее мощным изомерами для DAT и был «безопасным» (в относительном масштабе) даже в случае передозировки при 100 мг/кг. RTI-51 также выглядит как «хорошее» соединение, хотя его синтез немного сложнее, чем для RTI-31. RTI-51 менее селективен для DAT, чем RTI-31, и также имеет заметное сродство SERT.
Мат обязательный сродство
[ редактировать ]| Rti | Х | [ 3 H] Cft | [ 3 H] нисоксетин | [ 3 H] пароксетин | Не | С | N/d | S/D. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| — | ЧАС | 23 ± 5 | 920 ± 70 (550 ± 44) | 1960 ± 61 (178 ± 5.5) | 1.7 | 11 | 40 | 85.2 |
| — | Фон | 13.9 ± 2.0 | 835 ± 45 (503 ± 27) | 692 ± 27 (63 ± 2.5) | 1.7 | 11 | 60.1 | 49.8 |
| 31 | Калькуляция | 1.1 ± 0.1 | 37 ± 2.1 (22 ± 1.3) | 44.5 ± 1.3 (4.0 ± 0.12) | 1.7 | 11 | 33.6 | 40.5 |
| 32 | Мне | 1.7 ± 0.3 | 60 ± 0.53 (36 ± 0.32) | 240 ± 27 (23 ± 2.5) | 1.7 | 10 | 35.3 | 141 |
| 51 | Бренд | 1.7 ± 0.2 | 37.4 ± 5.2 (23 ± 3.1) | 10.6 ± 0.24 (0.96 ± 0.02) | 1.6 | 11 | 22 | 6.24 |
| 55 | я | 1.3 ± 0.01 | 36 ± 2.7 (22 ± 1.6) | 4.21 ± 0.30 (0.38 ± 0.03) | 1.6 | 11 | 27.7 | 3.24 |
| 2A | ЧАС | 101 ± 16 | 541 ± 69 (271 ± 34) | 5700 ± 720 (518 ± 66) | 2.0 | 11 | 5.36 | 56.4 |
| 2B | Фон | 21.0 ± 0.5 | 1200 ± 90 (741 ± 55) | 5060 ± 490 (460 ± 44) | 1.6 | 11 | 57.1 | 241 |
| 2C | Калькуляция | 3.1 ± 0.6 | 5.14 ± 1.08 (3.1 ± 0.60) | 53 ± 3 (4.8 ± 0.26) | 1.7 | 11 | 1.66 | 17.1 |
| 2F | Мне | 10.2 ± 0.8 | 270 ± 24 (160 ± 14) | 4250 ± 420 (390 ± 38) | 1.7 | 11 | 26.5 | 417 |
| 549 | Бренд | 1.7 ± 0.4 | 32.4 ± 3.5 (16.2 ± 1.7) | 84 ± 13.5 (20.6 ± 3.3) | 2.0 | 4.1 | 19.1 | 49.4 |
| 352 | я | 2.9 ± 0.2 | 52.4 ± 4.9 (32 ± 2.0) | 64.9 ± 1.97 (5.9 ± 0.18) | 1.6 | 11 | 18.1 | 22.4 |
| 3A | ЧАС | 670 ± 90 | > 10000 | > 10000 | — | |||
| 3B | Фон | 325 ± 8 | 7200 ± 810 (4340 ± 480) | > 10000 | 1.7 | — | ||
| 3C | Калькуляция | 25.0 ± 5 | 444 ± 29 (222 ± 15) | 1450 ± 160 (356 ± 40) | 2.0 | 4.1 | 17.8 | 58.0 |
| 3F | Мне | 207 ± 21 | 2230 ± 380 (1120 ± 190) | > 10000 | 2.0 | — | ||
| 3d | Бренд | 15.7 ± 0.9 | 272 ± 25 (136 ± 15) | 570 ± 80 (140 ± 20) | 2.0 | 4.1 | 17.3 | 36.3 |
| 3E. | я | 22.7 ± 0.9 | 760 ± 49 (458 ± 30) | 66.3 ± 1.8 (6.0 ± 0.16) | 1.7 | 11 | 33.5 | 2.92 |
LMA, DD и GB
[ редактировать ]
Связанные соединения
[ редактировать ]Тесно связанные соединения имеют разнообразный арильный фрагмент, такой как нафтил , или разнообразный фрагмент тропана, как при обмене гетероатомом , троп-2-эн, хинуклидины , веперидины .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ "The methyl has to be at the other O, and trans " does not put the methyl group somewhere else in the molecule: the ester group is oriented more outward leading to a less congestion around the methyl group. Вторым преимуществом этой ориентации является освобождение атома азота с образованием водородной связи или даже приема протона, чтобы сформировать лучший растворимый положительный заряженный ион.
- ^ Jump up to: а беременный Кэрролл, Ф. (2003). «2002 г. Награда Отдела лекарственной химии Адрес: моноаминовые транспортеры и опиоидные рецепторы. Цели для терапии зависимости». Журнал лекарственной химии . 46 (10): 1775–1794. doi : 10.1021/jm030092d . PMID 12723940 .
- ^ Jump up to: а беременный Runyon, sp; Кэрролл, Ф.И. (2006). «Лиганды транспортера дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Текущие темы в лекарственной химии . 6 (17): 1825–1843. doi : 10.2174/156802606778249775 . ISSN 1568-0266 . PMID 17017960 .
- ^ Патент США 3813404 , Clarke R & Daum S., «Тропане-2-карбоксилаты и производные», опубликовано 1974-05-28
- ^ Кларк, RL; Даум, SJ; Гамбино, AJ; Aceto, MD; Перл, Дж.; Левитт, М.; Cumiskey, WR; Богадо, EF (1973). «Соединения, влияющие на центральную нервную систему. 4. 3 Бета-фенилтропановые-2-карбоновые эфиры и аналоги». Журнал лекарственной химии . 16 (11): 1260–1267. doi : 10.1021/jm00269a600 . PMID 4747968 .
- ^ Ritz, MC; Kuhar, MJ (1993). «Психостимуляторные препараты и гипотеза дофамина относительно зависимости: обновление о недавних исследованиях». Симпозиум биохимического общества . 59 : 51–64. PMID 7910741 .
- ^ Чжу, Дж.; Рейт, я (2008). «Роль транспортера дофамина в действии психостимулянтов, никотина и других наркотиков в жестоком обращении» . ЦНС и неврологические расстройства . 7 (5): 393–409. doi : 10.2174/187152708786927877 . PMC 3133725 . PMID 19128199 .
- ^ Кук, C.; Кэрролл, я.; Бердсли П. (2001). «Кокаиноподобный дискриминационный стимул эффект новых аналогов кокаина и 3-фенилтропана у крысы». Психофармакология . 159 (1): 58–63. doi : 10.1007/s002130100891 . PMID 11797070 . S2CID 25696981 .
- ^ Чехол, PW; Гинзбург, Британская Колумбия; Howell, LL (2002). «Серотонинергическое ослабление армирующих и нейрохимических эффектов кокаина у белок -обезьян» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 300 (3): 831–7. doi : 10.1124/jpet.300.3.831 . PMID 11861788 . Архивировано из оригинала (PDF) на 2006-09-21.
- ^ Negus, S.; Mello, N.; Киммел, Х.; Howell, L.; Кэрролл, Ф. (2009). «Влияние ингибиторов поглощения моноаминов RTI-112 и RTI-113 на ответ на кокаин и пищевые продукты в ответ на обезьяны-резус» . Фармакология Биохимия и поведение . 91 (3): 333–338. doi : 10.1016/j.pbb.2008.08.002 . PMC 2645592 . PMID 18755212 .
- ^ Howell, L.; Кэрролл, Ф.; Волау, Дж.; Goodman, M.; Киммел, Х. (2007). «Влияние комбинированных ингибиторов переносчика дофамина и серотонина на самостоятельное управление кокаином у обезьян-резус». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 757–765. doi : 10.1124/jpet.106.108324 . PMID 17105829 . S2CID 9205978 .
- ^ Хауэлл, Л. (2008). «Нейровизуализация нечеловеческих приматов и развитие лекарств от кокаина» . Экспериментальная и клиническая психофармакология . 16 (6): 446–457. doi : 10.1037/a0014196 . PMC 3228245 . PMID 19086766 .
- ^ Филлипс, К.; Лук, А.; SOOR, G.; Авраам, Дж.; Леонг, с.; Butany, J. (2009). «Кардиотоксичность кокаина: обзор вариантов патофизиологии, патологии и лечения». Американский журнал сердечно -сосудистых лекарств . 9 (3): 177–196. doi : 10.1007/bf03256574 . PMID 19463023 . S2CID 70385136 .
- ^ Jump up to: а беременный Кэрролл, Ф.; Говард, Дж.; Howell, L.; Fox, B.; Кухар М. (2006). «Развитие дофаминового транспортера селективного RTI-336 в качестве фармакотерапии для злоупотребления кокаином» . Журнал AAPS . 8 (1): E196 - E203. doi : 10.1208/aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .
- ^ Daws, L. (2009). «Неверные транспортеры нейротрансмиттеров: сосредоточиться на поглощении серотонина и последствиях для эффективности антидепрессантов» . Фармакология и терапия . 121 (1): 89–99. doi : 10.1016/j.pharmthera.2008.10.004 . PMC 2739988 . PMID 19022290 .
- ^ Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Heiligenstein JH, et al. (Ноябрь 2002). «Атосмоксетин увеличивает внеклеточные уровни норэпинефрина и дофамина в префронтальной коре крысы: потенциальный механизм для эффективности при дефиците внимания/гиперактивности» . Нейропсихофармакология . 27 (5): 699–711. doi : 10.1016/s0893-133x (02) 00346-9 . PMID 12431845 .
- ^ Мадрас, БК; Фахей, Массачусетс; Goulet, M.; Лин, Z.; Бендор, Дж.; Goodrich, C.; Мельцер, ПК; Эльмале, доктор; Livni, E.; Бонаб, А.; Fischman, AJ (2006). «Ингибиторы дофамина (DAT) облегчают конкретные дефициты паркинсона в обезьянах: связь с занятостью DAT in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 319 (2): 570–585. doi : 10.1124/jpet.106.105312 . PMID 16885433 . S2CID 7523758 .
- ^ Кэрролл, Ф.; Tyagi, S.; Blough, B.; Kuhar, M.; Наварро, Х. (2005). «Синтез и моноаминовые транспортерные свойства связывания 3alpha- (замещенный фенил) нортропано-2бета-карбоновые метиловые эфиры. Селективные соединения транспортера норэпинефрина». Журнал лекарственной химии . 48 (11): 3852–3857. doi : 10.1021/jm058164j . PMID 15916437 .
- ^ Blough, B.; Авраам, П.; Левин, А.; Kuhar, M.; Boja, J.; Кэрролл, Ф. (1996). «Синтез и транспортер связывающие свойства 3β- (4'-алкил-, 4'-алкенил- и 4'-алкинилфенил) нортропано-2β-карбоновые метиловые эфиры: селективные аналоги серотонина». Журнал лекарственной химии . 39 (20): 4027–4035. doi : 10.1021/jm960409s . PMID 8831768 .
- ^ Кэрролл, FI; Runyon, sp; Авраам, П.; Navarro, H.; Кухар, MJ; Поллард, GT; Говард, Дж. Л. (2004). «Связывание моноаминового транспортера, локомоторная активность и свойства дискриминации лекарственного средства 3- (4-замещенные фенил) изомеров метил-эфира тропано-2-карбоновой кислоты». Журнал лекарственной химии . 47 (25): 6401–6409. doi : 10.1021/jm0401311 . PMID 15566309 .
- ^ Wee, S.; Кэрролл, Ф.; Woolverton, W. (2006). «Пониженная скорость связывания дофамина дофамина in vivo связана с более низкой относительной эффективностью усиления стимуляторов» . Нейропсихофармакология . 31 (2): 351–362. doi : 10.1038/sj.npp.1300795 . PMID 15957006 .
- ^ Киммел, Х. .; O'Connor, J. .; Кэрролл, Ф. .; Хауэлл, Л. (2007). «Быстрое начало и селективность дофамина транспортируется предсказывает стимулятор и усиливающие эффекты аналогов кокаина у обезьян белки» . Фармакология Биохимия и поведение . 86 (1): 45–54. doi : 10.1016/j.pbb.2006.12.006 . PMC 1850383 . PMID 17258302 .